鐘娟 歐巧玲 李慶

【摘?要】?目的：觀察百令膠囊聯(lián)合阿托伐他汀對(duì)糖尿病腎?。―N）合并頸動(dòng)脈粥樣硬化（CAS）患者粥樣斑塊穩(wěn)定性及炎癥因子的影響。方法：選取DN合并CAS患者共112例，按照隨機(jī)數(shù)表法分為對(duì)照組（n=55）與觀察組（n=57），在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上，對(duì)照組加用阿托伐他汀治療，觀察組加用百令膠囊聯(lián)合阿托伐他汀。比較兩組治療前、治療后6個(gè)月頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度（IMT）、冠狀動(dòng)脈鈣化積分（CS）、血脂相關(guān)指標(biāo)、腎功能生化指標(biāo)、炎癥因子水平及不良反應(yīng)發(fā)生率。結(jié)果：治療后，兩組IMT、粥樣硬化斑塊面積及CS較治療前均有所改善（P<0.05）;觀察組IMT、粥樣硬化斑塊面積及CS明顯低于對(duì)照組（P<0.05）。TC、TG、LDL-C、SCr、UAER明顯低于對(duì)照組（P<0.05）;治療后，兩組hs-CRP、IL-6、TNF-α較治療前均明顯降低（P<0.05）;觀察組hs-CRP、IL-6、TNF-α水平明顯低于對(duì)照組（P<0.05）;兩組不良反應(yīng)發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論：百令膠囊聯(lián)合阿托伐他汀對(duì)DN合并CAS患者的粥樣斑塊具有穩(wěn)定作用，能有效改善血脂水平與腎功能，明顯降低炎癥因子水平，且未增加不良反應(yīng)。

【關(guān)鍵詞】?百令膠囊;阿托伐他汀;糖尿病腎病

【中圖分類號(hào)】R543.4?【文獻(xiàn)標(biāo)志碼】 A?【文章編號(hào)】1007-8517（2020）6-0084-04

流行病學(xué)資料顯示，我國(guó)18歲以上糖尿病患病率為9.7%，若以糖化血紅蛋白>6.5%作為診斷標(biāo)準(zhǔn)，糖尿病患病率則為11.6%[1]。2型糖尿病又稱為成人發(fā)病型糖尿病，是體內(nèi)胰島素相對(duì)缺乏引起的代謝紊亂綜合征，糖尿病腎?。―iabetic nephropathy，DN）[2]是2型糖尿病引起的危害性最大的并發(fā)癥，在DN患者中動(dòng)脈粥樣硬化的患病率較高，由于動(dòng)脈粥樣硬化為病變性質(zhì)的心、腦血管疾病已成為DN患者死亡的主要原因，并且動(dòng)脈粥樣斑塊的狀態(tài)與腦梗死的嚴(yán)重程度、預(yù)后效果密切相關(guān)。研究表明[3]，約有60%的心腦血管疾病患者合并有頸動(dòng)脈粥樣硬化（Carotid atherosclerosis，CAS）。阿托伐他汀作為降脂藥對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化有較好的治療效果，而近些年發(fā)現(xiàn)百令膠囊具有較好的腎臟保護(hù)功能，故本研究主要觀察阿托伐他汀聯(lián)合百令膠囊治療DN合并CAS患者的效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1?材料與方法

1.1?一般資料?選取2016年1月至2018年1月我院內(nèi)科門診治療的DN合并CAS患者共112例。所有患者按照隨機(jī)數(shù)表法分為對(duì)照組與觀察組，對(duì)照組55例，男32例，女23例，年齡42～72周歲，平均年齡（58.53±10.22）周歲，DN病程2.0～5.2年，平均病程（3.42±1.02）年，合并高血壓42例。觀察組57例，男33例，女24例，年齡40～74周歲，平均年齡（59.60±10.28）周歲，DN病程1.9～5.1年，平均病程（3.56±1.13）年，合并高血壓38例。兩組性別、年齡、病程等差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

1.2?納入、排除標(biāo)準(zhǔn)?納入標(biāo)準(zhǔn)：①所有患者滿足WHO關(guān)于糖尿病的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]，同時(shí)符合糖尿病腎病診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]：尿白蛋白排泄率（Urinary albumin excretion rate，UAER）20～200μg/min;②滿足糖尿病腎病診斷標(biāo)準(zhǔn)的同時(shí)，患者接受頸動(dòng)脈彩超檢查診斷為頸動(dòng)脈粥樣硬化。排除標(biāo)準(zhǔn)：①治療依從性差，隨訪時(shí)間短于3個(gè)月;②嚴(yán)重營(yíng)養(yǎng)不良、合并惡性腫瘤、重要臟器如心、肝、腦等功能不全的患者;③合并急慢性腎小球腎炎、腎盂腎炎、尿路感染等炎癥;④合并周圍結(jié)締組織病與自身免疫性疾病的患者;⑤對(duì)治療藥物有禁忌癥的患者;⑥不愿簽署研究知情同意書的患者。

1.3?治療方法?兩組均接受常規(guī)治療，具體包括：皮下注射胰島素（諾和靈30R，國(guó)藥準(zhǔn)字J20100040，3mL∶300國(guó)際單位（筆芯），諾和諾德（中國(guó)）制藥有限公司，1次/d）或口服降糖藥（格華止，0.5g，中美上海施貴寶制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20023370），口服拜阿司匹林（拜耳醫(yī)藥保健有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字J20080078，50mg×75s）進(jìn)行抗血小板治療，靜脈滴注前列地爾注射液（西安力邦制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20103100，2mL：10μg×5支/盒），對(duì)合并有高血壓的患者口服依那普利（揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)江蘇制藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H32026568，5mg×16s）降血壓。對(duì)照組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上給予阿托伐他汀鈣片（輝瑞制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20051408，20mg×7s），20mg/次，口服，1次/d，治療周期為16周。觀察組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上給予阿托伐他汀片聯(lián)合百令膠囊（杭州中美華東制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字Z10910036，0.5g×42s），1g/次，口服，3次/d。阿托伐他汀鈣片20mg/次，口服，1次/d，治療周期為16周。

1.4?觀察指標(biāo)

1.4.1?兩組治療前、治療后3個(gè)月頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度（Carotid intima-media thickness，IMT）、粥樣硬化斑塊面積、冠狀動(dòng)脈鈣化積分（coronary artery calcium score ，CS）?頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度（IMT）、粥樣斑塊面積采用彩色多普勒超聲診斷儀（ACUSON 128XP/10，探測(cè)頻率為8～12hz）診斷，IMT在1.0～1.2mm之間為內(nèi)膜增厚，1.2～1.4mm之間為斑塊形成。冠狀動(dòng)脈鈣化積分（CS）采用64排螺旋CT掃描儀，掃描方式為自主動(dòng)脈根部至心尖，依據(jù)心電圖R波觸發(fā)單層序列掃描，鈣化積分（CS）=鈣化面積×CT峰值系數(shù)。

1.4.2?血脂相關(guān)指標(biāo)與腎功能生化指標(biāo)?包括TC（total cholesterol）、TG（triglyceride）、LDL-C（LDL cholesterol）、HDL-C（HDL cholesterol）。取清晨空腹靜脈血5mL，使用全自動(dòng)血生化分析儀檢測(cè)。BUN（Blood urea nitrogen）、SCr（serum creatinine concentration）采用試劑盒（南京建成生物科技有限公司），使用免疫比濁法測(cè)量。尿白蛋白排泄率（UAER）取清晨中段尿，使用免疫比濁法測(cè)量尿中白蛋白含量根據(jù)尿白蛋白的濃度、尿量及留取尿樣的時(shí)間（分鐘）計(jì)算。

1.4.3?炎癥因子水平及不良反應(yīng)發(fā)生率?炎癥因子包括hs-CRP（Hypersensitive C-reactive protein）、IL-6（Interleukin-6）、TNF-α（Tumor cytokines-α），使用全自動(dòng)生化分析儀進(jìn)行酶聯(lián)免疫法測(cè)定。不良反應(yīng)包括肌痛、轉(zhuǎn)氨酶升高、頭疼、惡心嘔吐、咽部不適。

1.5?統(tǒng)計(jì)學(xué)方法?使用過(guò)SPSS23.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料采用均數(shù)加減標(biāo)準(zhǔn)差表示，符合正態(tài)分布的獨(dú)立t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料采用采用χ2檢驗(yàn)，P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2?結(jié)果

2.1?兩組IMT、粥樣硬化斑塊面積及CS比較?治療前，兩組IMT、粥樣硬化斑塊面積、CS差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。治療后，兩組IMT、粥樣硬化斑塊面積及CS較治療前均有所改善（P<0.05），觀察組IMT、粥樣硬化斑塊面積及CS明顯低于對(duì)照組（P<0.05）。見表1。

2.2?兩組血脂、腎功能指標(biāo)比較?治療前，兩組TC、TG、LDL-C、HDL-C、BUN、SCr、UAER差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。治療后，觀察組TC、TG、LDL-C、SCr、UAER明顯低于對(duì)照組（P<0.05），其他指標(biāo)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見表2。

2.3?兩組炎癥因子水平比較?治療前，兩組hs-CRP、IL-6、TNF-α差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。治療后，兩組hs-CRP、IL-6、TNF-α較治療前均明顯降低（P<0.05），觀察組明顯低于對(duì)照組（P<0.05）。見表3。

2.4?兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較?治療過(guò)程中兩組均未發(fā)現(xiàn)肌痛、轉(zhuǎn)氨酶升高的患者。對(duì)照組出現(xiàn)頭痛2例，惡心嘔吐2例，發(fā)熱1例，不良反應(yīng)發(fā)生率為9.1%。觀察組出現(xiàn)頭痛3例，惡心嘔吐1例，咽部不適1例，不良反應(yīng)發(fā)生率為8.8%，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。

3?討論

DM患者長(zhǎng)期處于高血糖，使腎小球內(nèi)維持高灌注、高濾過(guò)狀態(tài)，導(dǎo)致基底膜增厚、腎小球硬化等多種變化引起腎血流異常，引起DN[6]。研究表明[7]，DM患者發(fā)生心腦血管意外事件的危險(xiǎn)性較正常人高2～6倍，而由于心腦血管不良事件為占DM死亡原因的一半以上。頸動(dòng)脈作為動(dòng)脈粥樣硬化易累及部位，其臨床表現(xiàn)較為隱匿，早期癥狀、體征不明顯，但在頸動(dòng)脈超聲下可見“雙線樣”回聲[8]，是血管內(nèi)膜與中膜、外膜交界面之間的距離，即頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度（CIMT）。研究表明[9]，CIMT與冠心病的發(fā)展有著相關(guān)聯(lián)系，CIMT每增加0.1mm，發(fā)生心肌梗死的危險(xiǎn)性增加1.15倍。因此，盡早對(duì)DM患者頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊進(jìn)行穩(wěn)定，對(duì)頸動(dòng)脈粥樣斑塊厚度進(jìn)行干預(yù)，對(duì)預(yù)防DM患者發(fā)生心腦血管不良事件有重要意義。

阿托伐他汀通過(guò)選擇性抑制HMG-CoA還原酶起到降脂作用，此外還具有穩(wěn)定的抗炎、抗氧化、抗血小板聚集、抑制血管平滑肌遷移的作用[10]。百令膠囊作為冬蟲夏草經(jīng)過(guò)低溫發(fā)酵精制而成的蟲草菌糖，主要成分包括D-甘露醇、腺苷、蛋白質(zhì)、載體生物堿、蟲草素及19氨基酸[11]?！侗静菥V目》中記載冬蟲夏草：“以酒浸數(shù)枚咥之治腰間痛楚，有益腎之功”。中醫(yī)認(rèn)為冬蟲夏草性溫，入肺、腎二經(jīng)，具有養(yǎng)心益腎、滋肝補(bǔ)肝、秘精益氣的功效。在腎小球硬化大鼠模型中[12]，百令膠囊能有效降低腎小球組織內(nèi)TGF-β1的表達(dá)，而近些年TGF-β1和CTGF都被認(rèn)為是糖尿病腎病病理發(fā)展的關(guān)鍵因素，TGF-β1通過(guò)自分泌、旁分泌誘導(dǎo)細(xì)胞肥大與刺激系膜基質(zhì)來(lái)參與糖尿病腎病的發(fā)展[13-15]。百令膠囊通過(guò)降低TGF-β1的表達(dá)從而減輕腎小球組織的損傷，顯著改善腎小球?yàn)V過(guò)功能。此外，百令膠囊也具有較強(qiáng)的抗炎功能，治療后觀察組血清hs-CRP、IL-6、TNF-α均明顯低于對(duì)照組，百令膠囊具體抗炎作用可能與其抑制炎癥因子IL-6、IL-1β、IL-10，增加細(xì)胞間粘附因子（ICAM-1）的表達(dá)，從而抑制淋巴細(xì)胞增殖。在慢性腎衰大鼠模型中，百令膠囊可顯著減低慢性腎衰大鼠Upr、尿酮體、尿白細(xì)胞水平等，顯著延緩大鼠體重降低[15]。觀察組治療后TC、TG、LDL-C明顯低于對(duì)照組，說(shuō)明百令膠囊具有降脂的功能。觀察組炎癥因子水平低于對(duì)照組，說(shuō)明百令膠囊能抑制炎癥反應(yīng)，而炎癥反應(yīng)可損傷腎小管上皮細(xì)胞，抑制炎癥反應(yīng)能有效保護(hù)腎小管。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率無(wú)明顯差異，說(shuō)明百令膠囊聯(lián)合阿托伐他汀并未增加不良事件。

綜上所述，百令膠囊聯(lián)合阿托伐他汀對(duì)DN合并CAS的粥樣斑塊具有穩(wěn)定作用，且能有效改善血脂水平，提高腎功能，降低炎癥因子水平，未增加不良反應(yīng)發(fā)生率，值得臨床推廣運(yùn)用。

參考文獻(xiàn)

[1]李敏州，高彥彬，馬鳴飛，等.糖尿病腎病發(fā)病機(jī)制研究進(jìn)展[J].中國(guó)實(shí)驗(yàn)方劑學(xué)雜志，2012，18（22）：344-349.

[2]徐杰瑩.糖尿病腎?、?Ⅳ期患者頸部動(dòng)脈粥樣硬化斑塊穩(wěn)定性與中醫(yī)證型的相關(guān)性分析[D].成都：成都中醫(yī)藥大學(xué)，2016.

[3]沈蕾，裴育，巴建明.2014ADA糖尿病指南要點(diǎn)解析[J].中國(guó)藥物應(yīng)用與監(jiān)測(cè)，2015（1）：1-4.

[4]于睿超，湯曦，付平，等.糖尿病腎病臨床規(guī)范化治療—指南解析[J].西部醫(yī)學(xué)，2015，27（2）：161-163.

[5]王永勝，楊麗霞，程濤，等.糖尿病腎病的炎癥致病機(jī)制與中藥防治[J].中國(guó)實(shí)驗(yàn)方劑學(xué)雜志，2018，24（2）：200-207.

[6]常沁濤.糖尿病腎病患者心血管疾病患病率及其危險(xiǎn)因素分析[J].中國(guó)藥物與臨床，2017，17（11）：1606-1608.

[7]周麟，李毅.糖尿病腎病患者并發(fā)心血管病的影響因素分析[J].醫(yī)學(xué)臨床研究，2018，35（8）：1593-1595.

[8]劉曼儀.合并心血管疾病的終末期腎病透析患者的死亡率及死亡危險(xiǎn)因素分析[D].廣州：南方醫(yī)科大學(xué)，2017.

[9]許香梅，王曉燕，劉曙光，等.厄貝沙坦聯(lián)合阿托伐他汀治療早期糖尿病腎病合并心血管疾病效果觀察[J].山東醫(yī)藥，2017，57（46）：47-50.

[10]邱昌建，向翠芝，楊蓮花.百令膠囊對(duì)糖尿病腎臟疾病患者氧化應(yīng)激水平的影響[J].中國(guó)中醫(yī)急癥，2012，21（2）：308-309.

[11]田祥銀.百令膠囊聯(lián)合纈沙坦治療早期糖尿病腎病患者的效果觀察[J].實(shí)用中西醫(yī)結(jié)合臨床，2019（7）：18-19.

[12]唐榕，陳路佳，黃玲，等.百令膠囊聯(lián)合常規(guī)治療早期糖尿病腎病的系統(tǒng)評(píng)價(jià)[J].中國(guó)藥業(yè)，2013，22（14）：19-23.

[13]陸曉東.百令膠囊治療慢性腎衰的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究[J].實(shí)用中醫(yī)內(nèi)科雜志，2004，18（6）：507-508.

[14]陳彤，班遵浦，羅國(guó)鴻，等.百令膠囊對(duì)慢性腎衰竭非透析患者的生活質(zhì)量改善作用及機(jī)制研究[J].實(shí)用中西醫(yī)結(jié)合臨床，2016，16（7）：28-30.

[15]常沁濤.百令膠囊對(duì)糖尿病腎病大鼠腎組織足細(xì)胞Nephrin表達(dá)的研究[D].太原：山西醫(yī)科大學(xué)，2010.

（收稿日期：2019-12-26?編輯：程鵬飛）