羅繼壯 王奕洋 方文濤

目前，肺癌是全世界發(fā)病率較高的惡性腫瘤之一，嚴(yán)重影響人類健康[1]。非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)是肺癌中最常見的病理學(xué)類型，其治療方式與腫瘤病理分期、組織學(xué)亞型、分子病理分型等密切相關(guān)。對(duì)于可切除的局部進(jìn)展期NSCLC，新輔助治療聯(lián)合手術(shù)治療可使患者獲得更好的遠(yuǎn)期療效[2-6]。以下對(duì)局部進(jìn)展期NSCLC新輔助治療進(jìn)展和后續(xù)手術(shù)的安全性、可行性進(jìn)行綜述，以闡明新輔助治療對(duì)外科手術(shù)策略的影響。

1 新輔助化學(xué)治療(簡(jiǎn)稱化療)和放射治療聯(lián)合化學(xué)治療(簡(jiǎn)稱放化療)

1.1 安全性和手術(shù)方式選擇 化療或放化療是局部進(jìn)展期NSCLC患者的標(biāo)準(zhǔn)誘導(dǎo)治療方式。由于新輔助治療可能引起肺組織發(fā)生炎癥水腫、纖維化、放射性肺炎等病變，增加了手術(shù)難度。因此，對(duì)早期肺癌患者行微創(chuàng)手術(shù)是否安全、可行，是一個(gè)亟待解決的問(wèn)題。Huang等[7]的研究納入了43例新輔助治療后接受電視輔助胸腔鏡手術(shù)(video-assisted thoracic surgery, VATS)的局部進(jìn)展期NSCLC患者，通過(guò)比較圍術(shù)期指標(biāo)，認(rèn)為新輔助治療后的局部進(jìn)展期NSCLC患者行VATS安全、可行。Kamel等[8]的研究納入了285例經(jīng)過(guò)新輔助化療后行肺葉切除術(shù)的NSCLC患者，按VATS與開放性手術(shù)進(jìn)行1∶2的傾向性匹配分析；結(jié)果顯示，行VATS者的手術(shù)時(shí)間、術(shù)中和術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率、30 d病死率與行開放性手術(shù)者相似，術(shù)中失血量少于行開放性手術(shù)者，術(shù)后拔除氣管導(dǎo)管時(shí)間和術(shù)后住院時(shí)間短于行開放性手術(shù)者。Petersen等[9]的研究分析了97例接受新輔助化療或放化療后行VATS或開放性手術(shù)的局部進(jìn)展期NSCLC患者的圍術(shù)期指標(biāo)，結(jié)果顯示，VATS組患者術(shù)后住院時(shí)間和術(shù)后拔除氣管導(dǎo)管時(shí)間顯著短于開放性手術(shù)組，兩組間30 d病死率、術(shù)中失血量和術(shù)后肺炎、呼吸衰竭發(fā)生率的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Ismail等[10]的研究納入了29例行新輔助化療后的NSCLC患者，均行單孔VATS，取得較好的療效。由此可見，對(duì)于接受新輔助化療或者放化療的NSCLC患者，VATS是一種安全、可行的手術(shù)方式，如術(shù)中出現(xiàn)肺門解剖困難、大出血等情況，應(yīng)及時(shí)中轉(zhuǎn)行開放性手術(shù)。

1.2 遠(yuǎn)期預(yù)后 新輔助化療后不同手術(shù)方式對(duì)患者遠(yuǎn)期預(yù)后的影響是手術(shù)決策的重要影響因素。Yang等[11]回顧性分析了1996—2012年在美國(guó)杜克大學(xué)醫(yī)學(xué)中心接受術(shù)前輔助化療和放化療的272例患者的臨床資料，根據(jù)手術(shù)方式將患者分為開放性手術(shù)組和VATS組；結(jié)果顯示，VATS組患者總體生存率有高于開放性手術(shù)組的趨勢(shì)，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Matsuoka等[12]的研究納入了110例接受新輔助化療或放化療后的NSCLC患者，VATS組術(shù)后3和5年的總體生存率有高于開放性手術(shù)組的趨勢(shì)，但兩組間的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；新輔助治療后VATS組病理學(xué)檢查縱隔淋巴結(jié)呈陽(yáng)性的患者總體生存率高于開放性手術(shù)組句類患者。上述結(jié)果表明，對(duì)于接受新輔助化療和放化療的NSCLC患者，VATS可能達(dá)到與開放性手術(shù)同樣的遠(yuǎn)期效果，但仍需大樣本隨機(jī)對(duì)照研究進(jìn)一步證實(shí)。

2 新輔助靶向治療

在靶向治療時(shí)代，對(duì)于可手術(shù)切除的驅(qū)動(dòng)基因突變型局部進(jìn)展期NSCLC，應(yīng)重點(diǎn)闡明新輔助靶向治療在圍術(shù)期安全性和遠(yuǎn)期預(yù)后方面所占的優(yōu)勢(shì)。在圍術(shù)期安全性方面，CTONG1103是第1項(xiàng)針對(duì)表皮生長(zhǎng)因子受體(epidermal-growth factor receptor，EGFR)敏感突變陽(yáng)性的ⅢA期N2組(ⅢA-N2)淋巴結(jié)陽(yáng)性NSCLC患者的研究，是以對(duì)比新輔助酪氨酸激酶抑制劑(tyrosine kinase inhibitor，TKI)厄洛替尼與傳統(tǒng)鉑類化療藥療效為目的的Ⅱ期臨床試驗(yàn)[4]，共納入72例ⅢA-N2NSCLC患者，TKI組的給藥方案為厄洛替尼150 mg/d術(shù)前連續(xù)給藥42 d，術(shù)后再予厄洛替尼維持1年；化療組的給藥方案為術(shù)前、術(shù)后給予順鉑聯(lián)合吉西他濱，均給藥2周期。結(jié)果顯示，TKI組未發(fā)生3或4級(jí)治療相關(guān)不良反應(yīng)，化療組不良反應(yīng)發(fā)生率為29.4%；TKI組客觀緩解率[objective response rate (ORR)，54.1%]、R0切除率(73.0%)、淋巴結(jié)降期率(10.8%)、主要病理緩解率[major pathologic response (MPR)，9.7%]均有高于化療組(分別為34.3%、63.0%、2.9%、0)的趨勢(shì)，但差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均>0.05)；TKI組的中位無(wú)進(jìn)展生存期[progression-free survival(PFS)，21.5個(gè)月]顯著長(zhǎng)于化療組(11.4個(gè)月)，且新輔助TKI治療可降低61%的術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。上海交通大學(xué)附屬胸科醫(yī)院完成的一項(xiàng)新輔助TKI對(duì)比新輔助化療治療可手術(shù)切除的ⅢA-N2NSCLC患者療效的試驗(yàn)(ESTERN)結(jié)果顯示，兩組間微創(chuàng)手術(shù)完成率、手術(shù)時(shí)間、術(shù)中失血量、腫瘤切除范圍、R0切除率、術(shù)后引流時(shí)間和圍術(shù)期并發(fā)癥發(fā)生率的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均>0.05)，TKI較傳統(tǒng)化療藥物可更顯著地降低CEA水平；初步結(jié)果表明，與新輔助化療相比，新輔助靶向治療并不會(huì)增加手術(shù)難度。遺憾的是， CTONG1103和ESTERN研究均為Ⅱ期臨床試驗(yàn)，納入的病例數(shù)較少，今后應(yīng)進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量，通過(guò)Ⅲ期隨機(jī)對(duì)照研究獲得高級(jí)別證據(jù)。

3 新輔助免疫治療

隨著免疫檢查點(diǎn)抑制劑對(duì)晚期NSCLC患者的療效逐漸明確，越來(lái)越多的臨床試驗(yàn)探討了新輔助免疫治療在可手術(shù)切除的NSCLC患者中的應(yīng)用價(jià)值。相關(guān)的臨床試驗(yàn)：①程序性死亡受體-1(programmed death，PD-1)抑制劑單藥方案，如納武利尤單抗[5]、國(guó)產(chǎn)信迪利(Sintilimab)單抗[13]；②程序性死亡受體-配體1(programmed cell death-ligand 1，PD-L1)抑制劑單藥方案，如LCMC3研究中使用的阿特珠單抗[14]；③細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白4(cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4,CTL-A4)抑制劑單藥方案，如伊匹木單抗[15]；④免疫聯(lián)合化療方案，如NADIM試驗(yàn)中治療組采用納武利尤單抗聯(lián)合卡鉑或紫杉醇治療[16]；⑤免疫檢查點(diǎn)抑制劑雙藥方案，如NEOSTAR試驗(yàn)中治療組采用納武利尤單抗聯(lián)合伊匹術(shù)單抗治療[17]。以上多為Ⅰ、Ⅱ期臨床試驗(yàn)，納入的病例數(shù)較少，主要評(píng)價(jià)研究方案的安全性、可行性和患者的短期預(yù)后。目前公布的研究數(shù)據(jù)顯示，新輔助免疫單藥或雙藥聯(lián)合治療后嚴(yán)重毒副反應(yīng)發(fā)生率低，手術(shù)安全、可行。

3.1 安全性和可行性 Checkmate159是第1個(gè)將免疫檢查點(diǎn)抑制劑用于NSCLC新輔助治療的臨床研究[5]，該研究納入21例Ⅰ至ⅢA期可手術(shù)切除的NSCLC患者，采用納武利尤單抗3 mg/kg 間隔2周給藥，共2周期，首次給藥后4周為計(jì)劃手術(shù)日，主要研究終點(diǎn)為手術(shù)的安全性和可行性。安全性的評(píng)價(jià)指標(biāo)為最后1次給藥后90 d內(nèi)3或4級(jí)治療相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生率，如>25%的患者發(fā)生3或4級(jí)毒性反應(yīng)的可能性>70%則認(rèn)為該方案不安全；可行性的評(píng)價(jià)指標(biāo)為最終手術(shù)日期距計(jì)劃手術(shù)日期是否間隔<37 d，如>25%的患者手術(shù)推遲的可能性>90%則認(rèn)為該方案不可行。結(jié)果顯示，治療相關(guān)的不良反應(yīng)發(fā)生率為23%，僅1例患者發(fā)生3級(jí)以上不良反應(yīng)，無(wú)1例患者手術(shù)推遲。其他單藥治療方案的臨床試驗(yàn)中，阿特珠單抗、信迪利單抗治療后3級(jí)以上治療相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生率分別為6%、10%[13-14]；免疫聯(lián)合化療方案的NADIM試驗(yàn)中，3級(jí)以上免疫治療相關(guān)不良反應(yīng)(irAE)發(fā)生率為11%[16]。常見的免疫不良反應(yīng)有皮疹、輸液反應(yīng)、肝功能異常、免疫相關(guān)肺炎等?？傮w而言，新輔助免疫治療引起的嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率低，因嚴(yán)重的毒性反應(yīng)造成的終止治療或手術(shù)延期少見，表明新輔助免疫治療安全、可行。

3.2 新輔助免疫治療的療效評(píng)價(jià) 傳統(tǒng)的誘導(dǎo)治療的療效評(píng)價(jià)采用實(shí)體瘤的療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，即RECIST(response evaluation criteria in solid tumors)標(biāo)準(zhǔn)，利用CT等影像學(xué)檢查對(duì)比治療前后可測(cè)量病灶的大小，具有操作快速、方便可行、重復(fù)性好的優(yōu)點(diǎn)。然而，采用RECIST標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估的療效結(jié)果難以反映腫瘤病理學(xué)改變，病理學(xué)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)包括MPR、完全病理緩解率(complete pathologic response,CPR)和病理降期率[18]。MPR的定義為在腫瘤組織切片中活性腫瘤細(xì)胞占比<10%，CPR的定義為腫瘤組織切片中未見活性腫瘤細(xì)胞。在新輔助免疫治療療效評(píng)價(jià)方面，上述兩種評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)的差異較明顯。NEOSTAR試驗(yàn)是一項(xiàng)對(duì)比納武利尤單抗單藥與納武利尤單抗聯(lián)合伊匹木單抗治療可切除NSCLC患者療效的Ⅱ期臨床試驗(yàn)，結(jié)果顯示，總體MPR為25%[單藥組(17%)顯著低于雙藥組(33%)],總體CPR為18%[單藥組(9%)顯著低于雙藥組(29%)]。新輔助免疫聯(lián)合化療方案可獲得較高的MPR和CPR，表明腫瘤細(xì)胞對(duì)免疫聯(lián)合鉑類雙藥化療敏感[17]。MPR和CPR有望作為判斷新輔助治療患者遠(yuǎn)期預(yù)后的有效指標(biāo)，但仍缺乏標(biāo)準(zhǔn)化和前瞻性的數(shù)據(jù)，需進(jìn)一步觀察腫瘤病理學(xué)改變與患者預(yù)后的關(guān)系。此外，PET-CT檢查病灶標(biāo)準(zhǔn)攝取值的變化、液體活組織檢查檢測(cè)的循環(huán)腫瘤DNA、病理學(xué)檢查的淋巴結(jié)降期等，也可作為新輔助治療后療效評(píng)價(jià)指標(biāo)，需進(jìn)一步研究其在判斷預(yù)后方面的價(jià)值。

3.3 圍術(shù)期風(fēng)險(xiǎn) 新輔助免疫治療后的圍術(shù)期管理是外科醫(yī)師關(guān)注的問(wèn)題。首先，術(shù)前需要把握合適的手術(shù)時(shí)間窗，新輔助免疫治療后患者可因嚴(yán)重的不良反應(yīng)，或因治療無(wú)效導(dǎo)致疾病進(jìn)展而失去手術(shù)指征。目前，大多數(shù)研究采用免疫治療2周期，于治療后2～6周內(nèi)實(shí)施手術(shù)[5,13-17]。其次，新輔助免疫治療后手術(shù)難度可能會(huì)增加，因腫瘤細(xì)胞壞死、淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)、纖維組織修復(fù)等導(dǎo)致肺門難以解剖。這種組織學(xué)改變?cè)诜伍T、縱隔淋巴結(jié)陽(yáng)性患者中尤為明顯，是導(dǎo)致手術(shù)難度增加的主要原因之一。在CheckMate159研究中，20例患者接受手術(shù)，其中肺葉切除15例、全肺切除2例、雙肺葉切除1例、肺袖形切除1例和楔形切除1例；在13例行胸腔鏡或機(jī)器人輔助微創(chuàng)手術(shù)的患者中，7例(54%)因葉裂或肺門和縱隔淋巴結(jié)與周圍組織粘連嚴(yán)重難以解剖，以及全胸腔粘連而中轉(zhuǎn)行開放性手術(shù)。所有患者中位手術(shù)時(shí)間為228 min，中位術(shù)中失血量為100 mL，術(shù)后中位住院天數(shù)為4 d，無(wú)手術(shù)相關(guān)死亡事件發(fā)生[5]。NEOSTAR研究[17]報(bào)道的R0切除率、術(shù)中失血量、術(shù)后平均住院時(shí)間與CheckMate159研究結(jié)果相似，但中位手術(shù)時(shí)間(147 min)顯著短于CheckMate159研究[5]。第三，需密切關(guān)注新輔助免疫治療后患者圍術(shù)期病死率和并發(fā)癥發(fā)生率。目前的研究結(jié)果顯示，患者圍術(shù)期主要并發(fā)癥發(fā)生率與新輔助化療后相仿。在CheckMate159研究中，患者圍術(shù)期并發(fā)癥發(fā)生率為50%，包括房性心律失常(30%)、肺炎(5%)、肺栓塞(5%)、心肌梗死(5%)、肺漏氣(5%)等[5]；在NEOSTAR研究[17]中，免疫單藥組和雙藥組共37例患者接受手術(shù)，術(shù)后發(fā)生持續(xù)肺漏氣8例(21.6%)、心房顫動(dòng)4例(10.8%)、肺炎2例(5.4%)、膿胸1例(2.7%)、因支氣管胸膜瘺和糖皮質(zhì)激素治療肺炎的并發(fā)癥死亡1例(2.7%)，其他并發(fā)癥3例[18]。

3.4 遠(yuǎn)期預(yù)后 提高局部進(jìn)展期NSCLC患者的手術(shù)完整切除率和改善遠(yuǎn)期預(yù)后是新輔助治療的目標(biāo)，但多數(shù)新輔助免疫治療的生存數(shù)據(jù)尚未完善，已經(jīng)公布的生存結(jié)果顯示新輔助免疫治療的遠(yuǎn)期療效較好。在CheckMate159研究中，患者隨訪第18個(gè)月時(shí)PFS為73%，隨訪至34.6個(gè)月時(shí)尚未達(dá)到中位PFS[5]。NADIM研究結(jié)果顯示，患者M(jìn)PR和CPR高，隨訪至第18個(gè)月時(shí)的PFS和總生存率(overall-survival，OS)分別為81%和91%[16]。MPR的提高能否使患者PFS或OS獲益仍待最終生存數(shù)據(jù)證實(shí)。

綜上所述，隨著NSCLC治療手段的更新，靶向、免疫等新輔助治療聯(lián)合手術(shù)治療應(yīng)用于局部進(jìn)展期NSCLC越來(lái)越受關(guān)注。靶向、免疫治療在使更多患者獲益的同時(shí)，也可能因肺組織水腫、纖維化等發(fā)生而增加手術(shù)難度，因此需要外科醫(yī)師術(shù)前全面評(píng)估患者的手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)，制訂合適的手術(shù)策略。局部進(jìn)展期NSCLC患者經(jīng)新輔助治療后行胸外科手術(shù)是安全、可行的。VATS有望達(dá)到與傳統(tǒng)開放性手術(shù)相同的圍術(shù)期效果和遠(yuǎn)期預(yù)后。對(duì)于靶向、免疫等新輔助治療后療效評(píng)估方式，最佳手術(shù)時(shí)間、手術(shù)方式選擇，以及圍術(shù)期管理仍需進(jìn)一步探索。