龐芳寧,白 檳,楊 鵬,趙青川△,蔣金泉

1.西安國(guó)際醫(yī)學(xué)中心醫(yī)院消化外科(西安 710100);2.空軍軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院(西安 710032)

胃癌是臨床上最常見(jiàn)的消化道惡性腫瘤之一，其發(fā)病率和病死率均較高[1]。全球癌癥狀況最新數(shù)據(jù)顯示，胃癌病死率居于癌癥死因第三位[2]，且5年生存率低于30%[3]。雖然近年來(lái)發(fā)病率有下降趨勢(shì)，但患者的病死率仍然很高。早期發(fā)現(xiàn)及治療是胃癌治愈的關(guān)鍵因素，可提高患者的生存率[4]。然而早期的胃癌缺乏典型臨床癥狀，大多數(shù)患者發(fā)現(xiàn)時(shí)已是中晚期治療效果差。腫瘤標(biāo)志物檢查作為胃癌的一種篩查方法，能否通過(guò)癌胚抗原(Carcinoembryonic antigen,CEA)、糖類抗原125(Carbohydrate antigen 125,CA125)和糖類抗原199(Carbohydrate antigen 199,CA199)三種腫瘤標(biāo)志物篩查出早期胃癌值得研究,有相關(guān)研究提示,血清中 CA199、CA125、CEA 三種標(biāo)志物水平檢測(cè)在胃癌的患者中明顯升高,這對(duì)診斷及預(yù)后評(píng)價(jià)很有意義[5]。依據(jù)美國(guó)癌癥聯(lián)合會(huì)胃癌TNM分期標(biāo)準(zhǔn)，T指原發(fā)腫瘤,N指區(qū)域淋巴結(jié),M指是否存在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，將胃癌分成0期、Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期、Ⅳ期共5期，本研究主要探討CA199、CA125、CEA 三種標(biāo)志物聯(lián)合檢測(cè)在胃癌診斷中的價(jià)值及其與胃癌患者TNM分期的關(guān)系。

對(duì)象與方法

1 研究對(duì)象 收集2013年4月1日至2018年3月30日5年經(jīng)病理診斷為胃癌的患者資料共3807例。男2934例，女873例，年齡20～90歲，中位年齡58歲。按TNM分期分為四組，Ⅰ期736例(占19.3%)，Ⅱ期426例(占11.2%)，Ⅲ期1005例(占26.4%)，Ⅳ期1640例(占43.1%)。病例納入標(biāo)準(zhǔn)：①由影像、病理及內(nèi)鏡等明確診斷為胃癌；②所有患者術(shù)前均完善CEA、CA199、CA125標(biāo)志物檢查；③所有患者均接受胃癌根治術(shù)；④患者TNM分期明確；⑤患者同意配合研究。排除標(biāo)準(zhǔn)：①資料不完整及分期不明確的患者；②未接受手術(shù)治療的患者；③術(shù)后患者及家屬不配合隨訪及失訪的患者。

2 研究方法

2.1 CEA、CA199、CA125檢測(cè)：患者于胃癌根治術(shù)前清晨空腹采取肘靜脈血約5 ml，分離血清，應(yīng)用電化學(xué)發(fā)光分析儀器檢測(cè)受試者三種血清腫瘤標(biāo)志物的水平。判定標(biāo)準(zhǔn)：血清CEA >5 ng/ml，血清CA199>37 U/ml，血清CA125>35 U/ml為陽(yáng)性。CEA、CA199、CA125三種腫瘤標(biāo)志物中，其中僅有一項(xiàng)腫瘤標(biāo)志物指標(biāo)符合陽(yáng)性判定標(biāo)準(zhǔn)，稱為單項(xiàng)標(biāo)記物陽(yáng)性；三種腫瘤標(biāo)志物中，其中僅有兩項(xiàng)腫瘤標(biāo)志物指標(biāo)符合陽(yáng)性判定標(biāo)準(zhǔn)，稱為兩項(xiàng)標(biāo)記物陽(yáng)性；三種腫瘤標(biāo)志物均符合陽(yáng)性判定標(biāo)準(zhǔn)，稱為三項(xiàng)標(biāo)記物陽(yáng)性；三種腫瘤標(biāo)志物均符合陰性判定標(biāo)準(zhǔn)，稱為三項(xiàng)標(biāo)記物陰性。

2.2 手術(shù)方案：如果腫瘤位于胃體中下部，而且近端胃體可以保留足夠無(wú)瘤的安全距離，給予實(shí)施遠(yuǎn)端胃切除術(shù)；如癌腫位于胃體中下部，但是近端胃體不能夠保留足夠安全距離和(或)癌腫位于胃體的上部，實(shí)施全胃切除術(shù)。依據(jù)最新日本的胃癌指南，對(duì)于臨床上早期胃癌給予實(shí)施D1淋巴清掃術(shù)；對(duì)于臨床處于進(jìn)展期的胃癌實(shí)施D2淋巴清掃術(shù)。術(shù)后依據(jù)病理結(jié)果行TNM分期。

2.3 資料收集：收集患者的性別、年齡、腫瘤大小，統(tǒng)計(jì)每個(gè)患者所處的TNM分期。收集患者術(shù)前CEA、CA199、CA125檢測(cè)數(shù)值。

結(jié) 果

1 四組患者性別比較 Ⅰ期中男性554例(14.6%)，女性182例(4.8%)；Ⅱ期中男性338例(8.9%)，女性88例(2.3%);Ⅲ期中男性799例(20.9%)，女性206例(5.4%);Ⅳ期中男性1243例(32.7%)，女性397例(10.4%)。四組患者中各組間的男女性別比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。四組患者中男性共2934例(77.1%)，女性共873例(22.9%)。各組內(nèi)患者Ⅰ期中男女性別比3.04∶1，Ⅱ期中男女性別比3.84∶1，Ⅲ期中男女性別比3.88∶1，Ⅳ期中男女性別比4.13∶1，總體男女性別比3.36∶1，四組患者中男性比例明顯高于女性。

2 四組患者年齡比較 年齡小于等于60歲患者中，Ⅰ期440例(11.6%)，Ⅱ期中244例(6.4%)，Ⅲ期534例(14.0%)，Ⅳ期923例(24.2%)，四個(gè)分期中共計(jì)2141例(56.2%)。年齡大于60歲患者中，Ⅰ期296例(7.8%)，Ⅱ期182例(4.8%)，Ⅲ期471例(12.4%)，Ⅳ期717例(18.8%)，四個(gè)分期中共計(jì)1666例(43.8%)。使用Kruskal-Wallis 檢驗(yàn)，在四個(gè)分期中年齡小于等于60歲與年齡大于60歲患者比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)。

3 四組患者腫瘤大小比較 以腫瘤小于等于5 cm及大于5 cm分成兩亞組。腫瘤小于等于5 cm患者中，Ⅰ期727例(19.1%)，Ⅱ期390例(10.3%)，Ⅲ期727例(19.1%)，Ⅳ期1010例(26.5%)，共計(jì)2854(75.0%)例。腫瘤大于5 cm患者中，Ⅰ期9例(0.2%)，Ⅱ期36例(0.9%)，Ⅲ期278例(7.3%)，Ⅳ期630例(16.6%)，共計(jì)953(25.0%)例。使用Kruskal-Wallis 檢驗(yàn)，在四個(gè)分期中腫瘤小于等于5 cm與大于5 cm患者比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)。

4 CEA在胃癌四個(gè)分期中比較 CEA正常參考范圍小于等于5 ng/ml。從CEA方面，Ⅰ期中陽(yáng)性患者30例(0.8%)，陰性患者706例(18.5%)，檢測(cè)數(shù)值(2.35±3.75)ng/ml；Ⅱ期中陽(yáng)性患者58例(1.5%)，陰性患者368例(9.7%)，檢測(cè)數(shù)值(12.22±96.40)ng/ml；Ⅲ期中陽(yáng)性患者237例(6.2%)，陰性768例(20.2%)，檢測(cè)數(shù)值(15.38±122.22)ng/ml；Ⅳ期中陽(yáng)性患者431例(11.3%)，陰性1209例(31.8%)，檢測(cè)數(shù)值(15.22±84.29)ng/ml。CEA總陽(yáng)性患者756例(19.9%)，總陰性患者3051例(80.1%)。采用ANOVA分析，CEA測(cè)量值在胃癌四個(gè)分期間比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)。從CEA在不同TNM分期中的表達(dá)情況看(圖1)，在Ⅰ期胃癌患者中CEA測(cè)量值的均數(shù)在正常參考范圍5 ng/ml內(nèi)，其對(duì)Ⅰ期胃癌的篩查陽(yáng)性率低。CEA在胃癌患者處于Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期時(shí)均值明顯大于正常參考范圍，其對(duì)Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期胃癌的篩查意義較大。

圖1 CEA在不同TNM分期中的表達(dá)情況

5 CA199在胃癌四個(gè)分期中比較 CA199正常參考范圍小于等于37 U/ml。從CA199方面，Ⅰ期陽(yáng)性患者31例(0.8%)，陰性患者705例(18.5%)，檢測(cè)數(shù)值(10.87±8.16)U/ml；Ⅱ期陽(yáng)性患者49例(1.3%)，陰性患者377例(9.9%)，檢測(cè)數(shù)值(60.78±443.40)U/ml；Ⅲ期陽(yáng)性患者184例(4.8%)，陰性患者821例(21.6%)，檢測(cè)數(shù)值(48.59±235.81)U/ml；Ⅳ期陽(yáng)性患者459例(12.1%)，陰性患者1181例(31.0%)，檢測(cè)數(shù)值(140.20±720.91)U/ml。CA199總陽(yáng)性患者723例(19.0%)，總陰性患者3084例(81.0%)。采用ANOVA分析，CA199測(cè)量值在胃癌這四個(gè)分期組間比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)。從CA199在不同TNM分期中的表達(dá)情況看(圖2)，在Ⅰ期胃癌患者中CA199測(cè)量值的均數(shù)在正常參考范圍37 U/ml內(nèi)，其對(duì)Ⅰ期胃癌的篩查陽(yáng)性率低。CA199在Ⅱ、Ⅲ期胃癌患者時(shí)均值略增高，在Ⅳ期胃癌患者時(shí)均值明顯增高，其對(duì)胃癌處于Ⅱ、Ⅲ 、Ⅳ期時(shí)的篩查有意義，對(duì)Ⅳ期胃癌意義更大。

圖2 CA199在不同TNM分期中的表達(dá)情況

6 CA125在胃癌四個(gè)分期中比較 CA125正常參考范圍小于等于35 U/ml。從CA125方面，Ⅰ期陽(yáng)性患者10例(0.3%)，陰性患者726例(19.1%)，檢測(cè)數(shù)值(11.70±10.51)U/ml；Ⅱ期陽(yáng)性患者5例(0.1%)，陰性患者421例(11.0%)，檢測(cè)數(shù)值(11.84±9.65)U/ml；Ⅲ期陽(yáng)性患者26例(0.7%)，陰性患者979例(25.7%)，檢測(cè)數(shù)值(15.44±25.98) U/ml；Ⅳ期陽(yáng)性患者132例(3.5%)，陰性患者1508例(39.6%),檢測(cè)數(shù)值(20.44±85.52)U/ml。CA125總陽(yáng)性患者173例(4.5%)，總陰性患者3634例(95.5%)。采用ANOVA分析，CA125測(cè)量值在胃癌這四個(gè)分期組間比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)。從CA125在不同TNM分期中的表達(dá)情況看(圖3)，CA125在胃癌患者四個(gè)分期中每個(gè)分期中均值均低于正常值，對(duì)胃癌診斷的篩查陽(yáng)性率低，或者建議修正參考范圍。但CA125在胃癌Ⅰ-Ⅳ期中均值逐漸增高，對(duì)TNM分期判定有意義。

圖3 CA125在不同TNM分期中的表達(dá)情況

7 CEA、CA199、CA125聯(lián)合檢測(cè)診斷胃癌的效能 見(jiàn)表1。CEA正常參考范圍小于等于5 ng/ml，大于5 ng/ml時(shí)即為陽(yáng)性。CEA總陽(yáng)性患者756例(19.9%)，總陰性患者3051例(80.1%)。CA199正常參考范圍小于等于37 U/ml，大于37 U/ml時(shí)即為陽(yáng)性。CA199總陽(yáng)性患者數(shù)723例(19.0%)，總陰性患者3084例(81.0%)。CA125正常參考范圍小于等于35 U/ml，大于35U/ml時(shí)即為陽(yáng)性。CA125總陽(yáng)性患者173例(4.5%)，總陰性患者3634例(95.5%)。當(dāng)所收集的胃癌資料中，同一患者同時(shí)滿足CEA大于5 ng/ml，CA199大于37 U/ml，CA125大于35 U/ml時(shí)，即認(rèn)定為CEA、CA199、CA125三種腫瘤標(biāo)志物共同陽(yáng)性。三種腫瘤標(biāo)志物共同陽(yáng)性患者共55例(1.5%)。當(dāng)所收集的胃癌資料中，同一患者同時(shí)滿足CEA小于等于5 ng/ml，CA199小于等于37 U/ml，CA125小于等于35 U/ml時(shí)，即認(rèn)定為CEA、CA199、CA125三種腫瘤標(biāo)志物共同陰性。三者全陰性患者共2502例(65.7%)。三個(gè)腫瘤標(biāo)志物指標(biāo)中有1～2項(xiàng)陽(yáng)性者1250例(32.8%)。在確診胃癌患者中，三種腫瘤標(biāo)志物中至少有一項(xiàng)陽(yáng)性的患者共1305例(34.3%)。CEA、CA199、CA125三種腫瘤標(biāo)志物聯(lián)合檢測(cè)有助于胃癌的診斷及TNM分期的評(píng)估。

表1 CEA、CA199、CA125在胃癌患者中的表達(dá)[例(%)]

討 論

胃癌病死率隨年齡的增長(zhǎng)而增加，男性高于女性[6-7]。本研究中，男性患病人數(shù)明顯多于女性，男女性別比3.36∶1。在年齡小于等于60歲與大于60歲患者中，腫瘤小于等于5 cm與腫瘤大于5 cm患者中各TNM分期比較，年齡大于60歲和腫瘤大于5 cm患者TNM分期明顯增高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

CEA由Gold和Freedman于1965年提取出。CEA主要是從人體結(jié)腸腺癌及胎兒結(jié)腸黏膜組織中所分離出的人類胚胎抗原決定簇的酸性糖蛋白[8]。CEA是一種廣譜腫瘤標(biāo)志物，在大腸癌、胃癌等惡性腫瘤中均有升高，但靈敏度不高、特異性不強(qiáng)。本研究中，CEA均值在Ⅰ期胃癌中在正常參考范圍內(nèi)，對(duì)Ⅰ期胃癌的篩查陽(yáng)性率低。CEA在胃癌處于Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期時(shí)均值明顯升高到約正常值2～3倍左右，對(duì)Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期胃癌的篩查意義較大。有些非惡性腫瘤的疾病也可能會(huì)出現(xiàn)CEA增高，如結(jié)腸炎、直腸息肉等。本研究中CEA在Ⅰ期胃癌患者中陽(yáng)性率只有0.8%(陽(yáng)性率指每個(gè)分期中陽(yáng)性人數(shù)與總例數(shù)3807例相比)，Ⅱ期中陽(yáng)性率1.5%，Ⅲ期中陽(yáng)性率6.2%，然而Ⅳ期中陽(yáng)性率11.3%，從Ⅰ期到Ⅳ期，陽(yáng)性率呈逐漸上升趨勢(shì)。在3807例患者中，CEA總陽(yáng)性患者756例，陽(yáng)性率在胃癌患者中達(dá)19.9%。CEA測(cè)量值在胃癌四個(gè)分期中組間比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

CA199是低聚糖腫瘤相關(guān)抗原，為細(xì)胞膜上的糖脂質(zhì)，是存在于血液當(dāng)中的胃腸道相關(guān)腫瘤抗原。CA199據(jù)報(bào)道其在消化道腫瘤的診斷中敏感度最高，而特異度最低[9]。在胃癌患者的臨床研究中，CA199水平具有較高的敏感性和特異性，隨著患者病情加重而逐漸升高[10-11]，是胃癌治療前后的一種重要的隨診指標(biāo)。免疫組化、CA199與CA242在胃癌診斷及分化程度方面有意義[12]。本研究中CA199在I期時(shí)均值低于標(biāo)準(zhǔn)值，對(duì)早期胃癌診斷的陽(yáng)性率低；在Ⅱ、Ⅲ期時(shí)均值略升高；在Ⅳ期時(shí)均值增高明顯，對(duì)診斷胃癌幫助作用大，但此時(shí)患者已處于腫瘤晚期，治療效果差。類似研究報(bào)道，胃癌的遠(yuǎn)期生存率高低其主要取決于胃癌發(fā)現(xiàn)時(shí)所處的階段[13]。這些結(jié)果表明CA199在血清中含量的高低可能提示手術(shù)的難易程度、預(yù)后及有助于監(jiān)測(cè)腫瘤的復(fù)發(fā)等。本研究中CA199在Ⅰ期胃癌患者中陽(yáng)性率只有0.8%，Ⅱ期中陽(yáng)性率1.3%，Ⅲ期中陽(yáng)性率4.8%，然而Ⅳ期中陽(yáng)性率12.1%，從Ⅰ期到Ⅳ期，陽(yáng)性率呈逐漸上升趨勢(shì)。在3807例患者中，CA199總陽(yáng)性患者723例，陽(yáng)性率在胃癌患者中達(dá)19.0%。CA199測(cè)量值在胃癌四個(gè)分期中組間比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

CA125是Bast等于1981年由上皮性卵巢癌抗原檢測(cè)出，它可以被單克隆抗體OC125能結(jié)合的一種糖蛋白，它并不存在于正常卵巢組織，在上皮性卵巢腫瘤的患者中最常見(jiàn)。CA125檢測(cè)目前廣泛應(yīng)用于臨床中，并在腫瘤的篩查、診斷中有參考價(jià)值。Wada 等[14]將CA125≥35 U/ml設(shè)為CA125陽(yáng)性，結(jié)果顯示當(dāng)血清水平≥35 U/ml的患者85.45%發(fā)生腹膜轉(zhuǎn)移。其中CA125等最初應(yīng)用于卵巢癌的診斷及預(yù)后，后期研究發(fā)現(xiàn)其對(duì)胃癌、肝細(xì)胞癌等多種惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、病理類型以及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移均具有明顯的聯(lián)系[15]。相關(guān)研究提示，CA125對(duì)胃癌靈敏度較高，可達(dá)35%以上[16-17]。有報(bào)道，血清CA125水平在TNM分期為Ⅲ-Ⅳ期、發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的胃癌患者中表達(dá)水平較高[18]。本研究CA125在胃癌四個(gè)分期中每個(gè)分期均值均低于正常值，但CA125檢測(cè)的平均值在胃癌Ⅰ-Ⅳ期中均值逐漸增高，可能對(duì)TNM分期判定有意義。本研究中CA125在Ⅰ期胃癌患者中陽(yáng)性率只有0.3%，Ⅱ期中陽(yáng)性率0.1%，Ⅲ期中陽(yáng)性率0.7%，然而Ⅳ期中陽(yáng)性率3.5%。在3807例患者中，CA125總陽(yáng)性患者173例，陽(yáng)性率在胃癌患者中達(dá)4.5%。雖然CA125對(duì)胃癌診斷的篩查陽(yáng)性率低，但其在胃癌分期中變化有其規(guī)律，建議胃癌檢測(cè)中適當(dāng)修正CA125參考值范圍。

CEA、CA199、CA125三種腫瘤標(biāo)志物各自在TNM分期之間比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。相關(guān)研究提示胃癌導(dǎo)致了 CEA、CA125、CA199的異常升高;隨病理分期升高，這些腫瘤標(biāo)志物水平亦逐漸升高[19]。與本次研究情況大致相同。一般情況，腫瘤越大，則腫瘤TNM分期越晚。美國(guó)癌癥聯(lián)合會(huì)胃癌TNM分期是目前臨床中最重要的評(píng)估胃癌預(yù)后的方法，但該評(píng)估方法存在一定的局限性，即使處于同一TNM分期胃癌患者，預(yù)后仍然存在較大的差別[20-21]。術(shù)前 CEA、CA125和CA199水平對(duì)評(píng)估胃癌術(shù)后患者預(yù)后具有一定的參考價(jià)值[22]。但本研究CEA、CA199、CA125三種腫瘤標(biāo)志物對(duì)TNM分期處于Ⅰ期的胃癌患者篩查陽(yáng)性率低，對(duì)TNM處于Ⅱ、Ⅲ 、Ⅳ期的胃癌患者有意義。

本組資料表明在確診胃癌患者中CEA總陽(yáng)性率19.9%，總陰性率80.1%。CA199總陽(yáng)性率19.0%，總陰性率81.0%。CEA與CA199在胃癌診斷中作用大致相同。CA125總陽(yáng)率4.5%，總陰性率95.5%。CEA、CA125、CA199三種腫瘤標(biāo)志物共同陽(yáng)性患者共55例(占1.5%)。這三種腫瘤標(biāo)志物共同陰性患者共2502例(占65.7%)。這三個(gè)腫瘤標(biāo)志物指標(biāo)中有1～2項(xiàng)陽(yáng)性者1250例(占32.8%)。這三種腫瘤標(biāo)志物中至少有一項(xiàng)陽(yáng)性的患者共1305例(占34.3%)。建議CEA、CA199、CA125三種腫瘤標(biāo)志物中有一項(xiàng)陽(yáng)性即可視為陽(yáng)性，對(duì)胃癌檢測(cè)率可以提高，三者聯(lián)合檢測(cè)有助于胃癌的診斷及TNM分期的評(píng)估。本研究提示早期胃癌依靠腫瘤標(biāo)志物診斷率低，高危人群應(yīng)定期胃鏡等檢查明確診斷，尋找對(duì)早期胃癌敏感的腫瘤標(biāo)志物是一研究方向。傳統(tǒng)的中醫(yī)藥價(jià)廉、有效、低毒，抗腫瘤有優(yōu)勢(shì)[23]，可中西醫(yī)結(jié)合治療胃癌。開(kāi)發(fā)胃癌的篩查新技術(shù)、優(yōu)化篩查流程、擴(kuò)大篩查人群，更好地實(shí)現(xiàn)胃癌早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療對(duì)胃癌的防控工作意義重大[24]。