王 楠，丁田貴，尹立杰

頭頸部惡性腫瘤的治療主要有手術(shù)、放療、化療及靶向治療等方法。因腫瘤位置特殊，病灶與周圍解剖關(guān)系復(fù)雜，術(shù)后解剖結(jié)構(gòu)破壞，會導(dǎo)致功能缺失，所以手術(shù)效果不理想；頭頸部腫瘤鱗癌較多，部分腫瘤對化療不敏感，放射治療成為頭頸部腫瘤的重要治療手段。盡管目前的技術(shù)進步可以更有針對性地向癌細胞提供更高劑量的輻射，但對附近正常組織的間接損傷不可避免地會導(dǎo)致一些常見的副作用[2]。

放射性口腔黏膜炎是指在頭頸部腫瘤放療的過程中，口腔黏膜受到的不同程度組織形態(tài)學(xué)上的放射性損傷[3]。據(jù)報道，所有頭頸部腫瘤放療的患者都會發(fā)生急性口腔黏膜炎，其特征是黏膜上皮的完全破裂和出現(xiàn)潰瘍[4]。放療總劑量越高，口腔黏膜炎也會逐漸加重，出現(xiàn)的疼痛感影響患者進食，引起體重減輕，疼痛也會誘發(fā)患者精神心理障礙，都會影響免疫力[5]，導(dǎo)致放療的中斷從而影響腫瘤治療的療效，因此口腔黏膜炎的防治，成為提高腫瘤療效的關(guān)鍵。雖然已經(jīng)研究了許多姑息措施和治療藥物，但國際上還沒有有效的預(yù)防或治療標(biāo)準(zhǔn)方案完全成功地處理黏膜炎[6]。本文旨在研究伯格曼噴劑對急性放射性口腔黏膜炎的防治效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧2016年 8月至 2018 年 12月大連市中心醫(yī)院放療科收治的頭頸部惡性腫瘤放療患者82例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①病理證實的首次頭頸部根治性放療患者，②放療時均給予順鉑同步化療，③放射野無基礎(chǔ)口腔黏膜及唾液腺疾病，④經(jīng)肺腹部CT及骨ECT未發(fā)現(xiàn)遠處器官轉(zhuǎn)移，⑤無其他系統(tǒng)基礎(chǔ)病，⑥卡氏評分80分以上。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并其他惡性腫瘤的，②術(shù)前或術(shù)后放療的，③放療期間合并感染應(yīng)用抗生素的，④未完成放療的。治療方案：兩組均采用常規(guī)分割逆向調(diào)強放療，靶區(qū)均包括病灶區(qū)及頸部淋巴引流區(qū)，總劑量65～70 Gy/36次；同時均給予同步順鉑化療，按每周30 mg/m2體表面積給藥；僅給予康復(fù)新液(好醫(yī)生攀西藥業(yè)有限公司，四川)及漱口處置的42例為對照組，在康復(fù)新液及漱口同時應(yīng)用了伯格曼噴劑(悅峰達醫(yī)療科技有限公司，江蘇)的40例為試驗組?；颊呋厩闆r：見表1。兩組患者一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

表1 兩組患者的臨床特點

1.2 分組給藥方法

放療第一天開始至放療結(jié)束后1周，兩組患者均行一般口腔護理：放療期間高蛋白、高維生素、高碳水化合物飲食，食物軟爛，忌酸、辣、過熱、冰凍、粗糙、多刺等刺激口腔創(chuàng)面的食物[7]；口服康復(fù)新液每日3次，每次10 mL，含10 min后咽下，服用后禁食水30 min，生理鹽水及碳酸氫鈉漱口液漱口每日5次，兩組患者均要求三餐后刷牙(用軟毛牙刷、含氟牙膏)，每次進食后均需漱口保持口腔清潔，治療期間戒煙戒酒，在此之上，試驗組患者使用的伯格曼噴劑噴于口腔黏膜表面，每次2噴，每日3次。

1.3 觀察指標(biāo)

自患者放療1周后，每天觀察患者的口腔黏膜情況，記錄出現(xiàn)急性放射性口腔黏膜炎的時間、等級及對應(yīng)劑量，放療前和結(jié)束后分別測量并記錄患者體重。放射性口腔黏膜炎程度參考RTOG急性放射性損傷分級標(biāo)準(zhǔn)：1級，充血，輕度疼痛；2級，片狀黏膜炎，或有炎性血清血液分泌物，可有中度疼痛，需鎮(zhèn)痛藥；3級，融合的纖維性黏膜炎，可伴重度疼痛，需麻醉藥；4級，潰瘍，出血，壞死[8]。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

應(yīng)用SPSS軟件23.0統(tǒng)計數(shù)據(jù)，計數(shù)資料采用卡方檢驗，計量資料采用t檢驗，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 口腔黏膜炎出現(xiàn)的劑量

兩組患者在放療后均出現(xiàn)口腔黏膜炎，試驗組較對照組發(fā)生的時間晚，多在放療≥40 Gy后出現(xiàn)(31/40)，而對照組多出現(xiàn)在40 Gy之前(35/42)，有統(tǒng)計學(xué)差異,P<0.001，見表2。

表2 兩組放射性口腔黏膜炎出現(xiàn)的劑量

2.2 口腔黏膜炎的嚴重程度

直至放療結(jié)束，觀察兩組患者口腔黏膜炎嚴重程度，兩組患者均以2級黏膜炎發(fā)生率高，試驗組口腔黏膜炎均為1、2級，無3級病例，對照組口腔黏膜炎3級病例8例，試驗組中重度(2、3級)口腔黏膜炎的發(fā)生率為67.50%明顯低于對照組的92.86%，具有統(tǒng)計學(xué)差異 (P<0.01)，見表3。

表3 兩組2、3級口腔黏膜炎的發(fā)生情況

2.3 體重變化

放療后試驗組患者的體重減輕(1.07±1.44)kg，對照組患者減輕(2.09±1.22)kg，試驗組體重減輕程度明顯低于對照組，具有統(tǒng)計學(xué)差異(P<0.05)。見表4。

表4 兩組患者體重下降情況

3 討 論

口腔黏膜炎的發(fā)病機制和進展是一個復(fù)雜的過程，目前治療上還沒有特效藥物，在普通漱口液的基礎(chǔ)上，預(yù)防和治療的方法主要有：西醫(yī)、中醫(yī)、其他物理及食物療法。西醫(yī)藥物有：重組人表皮生長因子等生物制劑、硫糖鋁混懸液、水飛薊素、褪黑素等；中藥方面主要為各種湯劑；其他方法還有光生物療法、激光、蜂蜜等[9-10]，可以不同程度地延緩和減輕口腔黏膜炎的發(fā)展。現(xiàn)有的研究在分子水平上已部分描述，有研究認為在輻射誘導(dǎo)的口腔黏膜炎的起始階段，活性氧(ROS)的產(chǎn)生和隨后的DNA損傷激活黏膜下層和上皮中的幾種信號通路，進而導(dǎo)致萎縮、屏障功能喪失和潰瘍[11]。利用自由基清除劑或超氧化物歧化酶模擬物，許多研究最近證明，活性氧是導(dǎo)致口腔黏膜炎的重要早期誘因[12]。Yang等的試驗對急性放射性口腔黏膜炎小鼠模型用一種自由基清除劑二甲基亞砜(DMSO)治療，得到的結(jié)論是DMSO可以降低口腔黏膜急性輻射損傷[13]。

伯格曼是一種醫(yī)用射線防護噴劑，是主要成分為超氧化物歧化酶(SOD)的氣霧瓶，適用于預(yù)防和減輕醫(yī)用射線等理化因素產(chǎn)生的自由基對人體皮膚、黏膜組織造成的損傷。SOD是一種自由基清除劑，它的變化與體內(nèi)自由基的變化呈負相關(guān)[14]。電離輻射作用于需氧生物時會產(chǎn)生氧自由基如超過自身清除力，就會發(fā)生損傷，外源性的SOD可提高清除能力，降低組織損傷[15-16]。本研究試驗組患者在應(yīng)用對照組的防護方案基礎(chǔ)上應(yīng)用了伯格曼噴劑，結(jié)果顯示：患者出現(xiàn)口腔黏膜炎的時間較對照組晚，口腔黏膜炎的嚴重程度較對照組輕，進而導(dǎo)致的患者體重減輕好于對照組。

林宇等[17]研究在20 Gy劑量時，全部病例均出現(xiàn)放射性口腔黏膜炎，賴敏棟等[18]研究顯示研究組患者急性口腔黏膜炎出現(xiàn)時間為(23.14±6.21)d。Mazzola等的研究顯示，根據(jù)統(tǒng)計學(xué)分析，容積旋轉(zhuǎn)調(diào)強放療(VMAT)時≥2級的口腔黏膜炎與總的口腔黏膜劑量Dmean≥50 Gy和Dmax ≥65 Gy有相關(guān)性[19]，因此本實驗統(tǒng)計患者出現(xiàn)口腔黏膜炎的時間截點選擇照射劑量為40 Gy前后，結(jié)果與Mazzola的結(jié)果相一致：試驗組較多的病人出現(xiàn)在劑量到達40 Gy之后，而對照組大部分病人卻出現(xiàn)在40 Gy之前。本研究中患者口腔黏膜炎發(fā)生時間較晚，分析主要原因是我院目前頭頸部腫瘤放療均采用逆向調(diào)強技術(shù)，勾畫口腔作為危及器官，設(shè)計計劃時盡量降低口腔劑量。

Lee、 Thames等的兩項研究認為放射性口腔黏膜炎的發(fā)生和嚴重程度取決于黏膜受照射劑量積累的速度[20-21]。蔡博寧等研究中經(jīng)多因素分析，口腔V30(口腔受照射劑量達到30 Gy的體積)是發(fā)生≥2級口腔黏膜炎的獨立影響因子，V30<42.4%患者中只有35.7%的人發(fā)生了≥2級口腔黏膜炎[22],我院頭頸部放療患者調(diào)強計劃中，控制口腔V30<40%。Mazzola等研究結(jié)果示：0級急性黏膜炎(G0)的患者的比例為4%(n=2)；1級急性黏膜炎(G1)的患者比例為26%(n=13)；2級急性黏膜炎(G2)的患者比例為50% (n=25)；3級急性黏膜炎(G3)的患者比例為20%(n=10)；未發(fā)現(xiàn)G4病例[19]。該結(jié)果與本試驗的結(jié)果也基本一致，兩組患者均未出現(xiàn)4級口腔黏膜炎，我們統(tǒng)計兩組的2、3級口腔黏膜炎的差異，試驗組顯著低于對照組。試驗組口腔黏膜炎發(fā)生的晚且等級低，患者進食影響小，焦慮輕，體重減輕就會好于對照組。

但是朱曉霞等[23]的研究提示放化療期間白細胞計數(shù)下降是促進放射性口腔炎發(fā)生發(fā)展的危險因素之一，本研究入組患者均選擇的是給予順鉑同步化療的，未統(tǒng)計患者治療期間的白細胞變化情況，以后的研究中要更充分地考慮到各種因素可能對口腔黏膜的影響,并進行對比分析，得到更有價值的數(shù)據(jù)。