陳滔 周偉 梁津杰

【摘要】 目的：探討混合性嗜鉻細(xì)胞瘤（composite pheochromocytoma）的臨床病理特點(diǎn)、免疫表型及其鑒別診斷和預(yù)后，提高對(duì)混合性嗜鉻細(xì)胞瘤的診治水平。方法：對(duì)3例混合性嗜鉻細(xì)胞瘤行HE及免疫組織化學(xué)染色，結(jié)合文獻(xiàn)分析其臨床表現(xiàn)、病理學(xué)形態(tài)及免疫表型，觀察分析其治療及預(yù)后。結(jié)果：3例混合性嗜鉻細(xì)胞瘤患者1例為男性，2例為女性，發(fā)病年齡52～55歲。鏡下腫瘤均由兩種成分構(gòu)成，一種為腫瘤細(xì)胞胞漿嗜堿性，核略呈空泡樣，核仁明顯，呈器官樣排列;另一種為束狀排列的施旺細(xì)胞背景下，少量胞漿豐富、嗜酸性的神經(jīng)節(jié)樣細(xì)胞散在分布。免疫組化顯示前一種成分CgA、Syn強(qiáng)陽性，后一種成分NF、S100強(qiáng)陽性。結(jié)論：混合性嗜鉻細(xì)胞瘤臨床罕見，明確診斷必須依靠病理學(xué)檢查，因生物學(xué)行為的不確定性，術(shù)后需堅(jiān)持隨訪。

【關(guān)鍵詞】 混合性嗜鉻細(xì)胞瘤 臨床病理特征 免疫表型 鑒別診斷

doi：10.14033/j.cnki.cfmr.2020.19.036 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼 B 文章編號(hào) 1674-6805（2020）19-00-04

Clinicopathological Analysis of Composite Pheochromocytoma/CHEN Tao， ZHOU Wei， LIANG Jinjie. //Chinese and Foreign Medical Research， 2020， 18（19）： -92

[Abstract] Objective： To study the clinicopathologic features， differential diagnosis， immunophenotype and prognosisof composite pheochromocytoma and promote the diagnosis and treatment. Method： Adopting HE staining and immunohistochemical staining， the clinical festure， histological features and immunohistochemical expression of the tumor were analyzed among the 3 cases. Result： Three cases of composite pheochromocytoma were one male and two females， the age were 52-55. Microscopically， the tumor tissues were composed of two components：one type of tumor cells were arranged in nests with a predominant Zellballen pattern， basophilic cytoplasm， vesicular nucleus and prominent nucleoli. The other pattern consisted of ganglion cells embedded in the Schwann cell. The tumor cells of the former areas were strongly positive for CgA and Syn， and the latter areas were positive for NF and S100. Conclusion： Composite pheochromocytoma is rare. Histological examinationis the only diagnostic method. It was difficult to predict the biologic behavior of composite tumors. Therefore， postoperative follow-up is required.

[Key words] Composite pheochromocytoma Clinicopathologic features Immunophenotype Differential diagnosis

First-authors address： Jiangmen Hospital Affiliated to Sun Yat-Sen University， Jiangmen 529030， China

混合性嗜鉻細(xì)胞瘤（composite pheochromocytoma）又稱復(fù)合性或混合性腎上腺髓質(zhì)腫瘤或副神經(jīng)節(jié)瘤，其典型特征是嗜鉻細(xì)胞瘤或副神經(jīng)節(jié)瘤與節(jié)細(xì)胞神經(jīng)瘤、節(jié)細(xì)胞神經(jīng)母細(xì)胞瘤、神經(jīng)母細(xì)胞瘤、周圍神經(jīng)鞘膜瘤或其他類型的神經(jīng)內(nèi)分泌癌相混合，是一種罕見的腫瘤，占嗜鉻細(xì)胞瘤的比例不到3%[1]。本文收集3例混合性嗜鉻細(xì)胞瘤進(jìn)行觀察分析，結(jié)合文獻(xiàn)復(fù)習(xí)，探討其臨床病理特征、免疫表型特點(diǎn)、鑒別診斷及預(yù)后，以進(jìn)一步提高對(duì)該腫瘤的認(rèn)識(shí)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集廣東省江門市中心醫(yī)院2012年1月-2016年12月經(jīng)手術(shù)切除、病理確診的3例混合性嗜鉻細(xì)胞瘤。

病例1，女，53歲，患者10余天前無明顯誘因出現(xiàn)左上腹不適，伴噯氣、反酸、頭暈、乏力，體重下降約10余斤，遂到當(dāng)?shù)蒯t(yī)院就診，外院腹部B超示左上腹混合性包塊，為求進(jìn)一步治療來筆者所在醫(yī)院，血清學(xué)未見異常，腹部、盆腔CT左側(cè)上腹部可見巨大軟組織腫塊影，大小約

16.8 cm×13.1 cm×15.1 cm，邊界尚清晰，內(nèi)部密度不均勻，并見多個(gè)分隔，增強(qiáng)掃描呈明顯不均勻強(qiáng)化;腫塊與周圍結(jié)構(gòu)分界欠清晰;提示左上腹巨大占位病變，考慮腹膜后來源惡性腫瘤可能。

病例2，男，55歲，患者體檢時(shí)發(fā)現(xiàn)血壓升高，最高170/120 mm Hg，無頭暈、頭痛，間斷服藥治療，外院做腹部彩超示右腎上腺腫瘤，血壓控制欠理想，為求進(jìn)一步治療來本院，血清學(xué)檢查：血管緊張素76.96 pg/ml，臥位血醛固酮19.44 ng/dl。雙腎、腎上腺CT提示右側(cè)腎上腺占位。

病例3，女，52歲，患者2年前體檢發(fā)現(xiàn)血壓升高，最高180/110 mm Hg，間伴頭暈、頭痛，不規(guī)則藥物治療，血壓控制欠理想，1月前外院做腹部CT示右腎上腺腫瘤，為求進(jìn)一步治療來筆者所在醫(yī)院，血清學(xué)檢查：A-1[血漿腎素（臥位）]8.13 ng/ml/h，A-2[血管緊張素-Ⅱ（臥位）]270.23 pg/ml，B-ALD[血醛固酮（臥位）]20.19 ng/dl，Cor 4PM[（皮質(zhì)醇）]695.61 nmol/L;雙腎CT示右側(cè)腎上腺腫塊，考慮嗜鉻細(xì)胞瘤。

1.2 方法

所有手術(shù)切除標(biāo)本均經(jīng)10%中性福爾馬林固定，常規(guī)取材、制片、HE染色，光鏡觀察。免疫組化染色應(yīng)用LDP法（EnVision兩步法），抗體包括S100、HHF35、Ki67、NF、GFAP、CgA、Syn、Melan-A、EMA，均購自北京中衫金橋公司，均設(shè)陰、陽性對(duì)照。

1.3 結(jié)果判讀

EMA陽性為細(xì)胞漿/膜著色，HHF35、NF、GFAP、CgA、Syn、Melan-A陽性為細(xì)胞質(zhì)著色，S100陽性為細(xì)胞核/細(xì)胞質(zhì)著色，Ki67陽性為細(xì)胞核著色。

2 結(jié)果

病理診斷為混合性嗜鉻細(xì)胞瘤（嗜鉻細(xì)胞瘤+節(jié)細(xì)胞神經(jīng)瘤）。

2.1 眼觀

病例1，腫瘤組織一塊大小15 cm×14.5 cm×11.5 cm，切面多房，壁厚0.2～2.5 cm，內(nèi)充血性液體及淡黃壞死樣物，增厚區(qū)13 cm×12 cm×2.5 cm，灰黃暗紅色，部分呈魚肉樣。病例2，組織一塊大小8 cm×4.5 cm×4 cm，切面見一個(gè)結(jié)節(jié)大小4.2 cm×3 cm×3 cm，灰白灰紅，周邊見少量腎上腺組織。病例3，組織一塊大小6 cm×6 cm×4 cm，切面見一個(gè)大小6 cm×

4 cm×4 cm的腫物，界清，灰白灰紅，部分黏液變，周圍見橙黃色的腎上腺組織。

2.2 鏡檢

3例腫瘤組織均由兩種成分構(gòu)成（圖1），一種成分腫瘤細(xì)胞胞漿豐富、嗜堿性，核略呈空泡樣，核仁明顯，可見奇異核，排列呈巢狀或腺泡狀（圖2），其間血管豐富;另一種成分腫瘤細(xì)胞呈梭形，部分核呈魚鉤樣，排列呈束狀，其間可見少量胞漿豐富、嗜酸性的神經(jīng)節(jié)樣細(xì)胞散在分布（圖3），其中2例腫瘤組織旁可見殘留的腎上腺組織。

2.3 免疫表型

3例腫瘤嗜鉻細(xì)胞瘤區(qū)域均見CgA、Syn強(qiáng)陽性（圖4），S100支持細(xì)胞陽性（圖5A），HHF35、NF、GFAP、Melan-A、EMA均陰性;節(jié)細(xì)胞神經(jīng)瘤區(qū)域見NF、S100（圖5B）均強(qiáng)陽性，HHF35、Melan-A、EMA均陰性，其中神經(jīng)節(jié)細(xì)胞CgA、Syn、GFAP均弱陽性或陰性;兩區(qū)域的腫瘤組織Ki67增殖指數(shù)低（其中2例Ki67為1%，另1例Ki67為3%）。

2.4 隨訪

本文3例混合性嗜鉻細(xì)胞瘤手術(shù)完整切除后隨訪均未見復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移（病例1及病例2隨訪至今，病例3隨訪3年后失訪）。

3 討論

3.1 臨床特點(diǎn)

混合性嗜鉻細(xì)胞瘤由嗜鉻細(xì)胞瘤和其他神經(jīng)源性的腫瘤成分組成，是一種罕見腫瘤，患者年齡5～82歲（中位年齡51.5歲），大部分（>92%）位于腎上腺，稍偏向右側(cè)腎上腺[2]，少數(shù)發(fā)生在腎上腺外，包括腹膜后、膀胱、馬尾、胰腺。本文3例混合性嗜鉻細(xì)胞瘤均由嗜鉻細(xì)胞瘤和節(jié)細(xì)胞神經(jīng)瘤組成，2例發(fā)生在腎上腺，且均為右側(cè)腎上腺，1例發(fā)生在腹膜后，發(fā)病年齡均與前述文獻(xiàn)報(bào)道相符。

嗜鉻細(xì)胞瘤和節(jié)細(xì)胞神經(jīng)瘤組成的混合性腫瘤可以顯示出與腫瘤任一成分相關(guān)的激素分泌過度的癥狀[3]。與普通嗜鉻細(xì)胞瘤類似，臨床上大部分混合性嗜鉻細(xì)胞瘤都是功能性的，常伴有頭痛、心悸和大汗的癥狀，因兒茶酚胺或促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素（CRH）或其代謝產(chǎn)物等水平升高，62%的患者出現(xiàn)持續(xù)性或陣發(fā)性高血壓[4]。少數(shù)患者可出現(xiàn)水樣腹瀉、低鉀血癥及胃酸缺乏綜合征，這與血管活性腸肽（VIP）分泌增加相關(guān)[5]。本文3例患者中其中2例出現(xiàn)高血壓癥狀，另1例無高血壓，并且血清學(xué)未見異常。對(duì)于這種現(xiàn)象有一種假設(shè)是臨床癥狀可能與腫瘤中兩種成分的比例相關(guān)，鄰近節(jié)細(xì)胞神經(jīng)瘤成分中的神經(jīng)節(jié)細(xì)胞對(duì)嗜鉻細(xì)胞瘤細(xì)胞可能有自動(dòng)調(diào)節(jié)作用[3，5]。

3.2 發(fā)病機(jī)制

胚胎學(xué)上，嗜鉻細(xì)胞瘤的嗜鉻細(xì)胞和節(jié)細(xì)胞神經(jīng)瘤的神經(jīng)節(jié)細(xì)胞均來源于神經(jīng)嵴細(xì)胞，這些神經(jīng)嵴細(xì)胞從腹側(cè)遷移到皮質(zhì)原基，然后分化產(chǎn)生交感神經(jīng)節(jié)和腎上腺髓質(zhì)的細(xì)胞成分。任何遷移障礙或神經(jīng)嵴細(xì)胞發(fā)育不良均可能導(dǎo)致混合瘤的發(fā)生[6-7]。另外在20世紀(jì)末嗜鉻細(xì)胞瘤被稱為“10%腫瘤”，最初認(rèn)為只有10%的病例是由遺傳突變引起的，但之后學(xué)者們?cè)跀?shù)個(gè)其他易感基因中發(fā)現(xiàn)了突變，使與遺傳相關(guān)病例的比例上升到大約40%，這些突變會(huì)影響16個(gè)基因，包括RET原癌基因、von Hippel-Lindau疾病抑癌基因（VHL）、1型神經(jīng)纖維瘤病抑癌基因（NF1）、編碼琥珀酸脫氫酶亞基聚合體的基因（SDHA，SDHB，SDHC，SDHD，SDHAF2）、TMEM127、MYC相關(guān)因子X（MAX）、MEN1、KIF1β、EGLN1、EGLN2、FH和MDH2[8-10]。那么這些基因是否與混合性嗜鉻細(xì)胞瘤相關(guān)呢，學(xué)者發(fā)現(xiàn)混合性嗜鉻細(xì)胞瘤也與MEN2、VHL和NF1相關(guān)[11-12]。

3.3 組織學(xué)特點(diǎn)與免疫表型

混合性嗜鉻細(xì)胞瘤每種成分的組織學(xué)形態(tài)及免疫表型均與它們正常對(duì)應(yīng)部分或同一類型的純腫瘤相似，因此腫瘤中復(fù)合性成分的不同，組織學(xué)形態(tài)和免疫表型也不盡相同。本文3例混合性嗜鉻細(xì)胞瘤具有嗜鉻細(xì)胞瘤的形態(tài)區(qū)域及節(jié)細(xì)胞神經(jīng)瘤的形態(tài)區(qū)域，嗜鉻細(xì)胞瘤區(qū)域Syn、CgA強(qiáng)陽性，神經(jīng)節(jié)細(xì)胞弱陽性，NF示神經(jīng)節(jié)細(xì)胞及施旺細(xì)胞陽性，S100示施旺細(xì)胞和支持細(xì)胞陽性。

3.4 鑒別診斷

此腫瘤無論在臨床表現(xiàn)還是影像學(xué)檢查均與嗜鉻細(xì)胞瘤相似，因此明確診斷必須依靠病理學(xué)檢查，診斷時(shí)需與以下腫瘤鑒別：（1）經(jīng)典嗜鉻細(xì)胞瘤。腫瘤中見大的、多邊形細(xì)胞排列呈特征性巢狀，巢外圍可見細(xì)長(zhǎng)的支持細(xì)胞，細(xì)胞胞漿顆粒樣，嗜堿性或雙嗜性，核仁明顯;而混合性嗜鉻細(xì)胞瘤會(huì)出現(xiàn)另一種腫瘤類型的組織結(jié)構(gòu)和細(xì)胞。（2）腎上腺皮質(zhì)腺瘤。腫瘤細(xì)胞大小較一致，胞漿豐富，透亮或嗜酸性，排列呈巢狀或腺泡狀，免疫組化CgA陰性，MelanA、α-inhibin陽性。（3）伴神經(jīng)母細(xì)胞瘤或惡性外周神經(jīng)鞘膜瘤的混合性嗜鉻細(xì)胞瘤。神經(jīng)母細(xì)胞瘤細(xì)胞成分較小，圓形，核分裂易見;惡性外周神經(jīng)鞘膜瘤腫瘤細(xì)胞呈梭形，異型性明顯，核分裂多見。（4）惡性黑色素瘤。當(dāng)混合性嗜鉻細(xì)胞瘤細(xì)胞胞漿中出現(xiàn)黑色素顆粒時(shí)，需與此病鑒別，惡性黑色素瘤腫瘤細(xì)胞多邊形或梭形，胞漿豐富，核仁明顯，核分裂可見，免疫組化S100、MelanA、HMB45陽性。

3.5 治療及預(yù)后

目前，混合性嗜鉻細(xì)胞瘤的治療方法首選手術(shù)完整切除。由于此腫瘤的罕見性，目前文獻(xiàn)多集中為個(gè)案報(bào)道或小樣本的病理分析，因此其生物學(xué)行為難以預(yù)測(cè)。眾所周知，N-myc擴(kuò)增的存在是神經(jīng)母細(xì)胞瘤的不良預(yù)后特征。Comstock等[13]報(bào)告了4例混合性嗜鉻細(xì)胞瘤，它們具有良好的組織學(xué)預(yù)后特征，隨訪1.5～8年，無復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移證據(jù)，對(duì)所有病例做聚合酶鏈反應(yīng)分析發(fā)現(xiàn)均缺乏N-myc擴(kuò)增，這些發(fā)現(xiàn)表明N-myc擴(kuò)增可能與混合性嗜鉻細(xì)胞瘤預(yù)后相關(guān)，N-myc擴(kuò)增的存在可能意味著預(yù)后更差。有文獻(xiàn)[5，14]報(bào)道混合性嗜鉻細(xì)胞瘤的轉(zhuǎn)移病變幾乎總是來自神經(jīng)成分，罕見發(fā)現(xiàn)為嗜鉻細(xì)胞瘤轉(zhuǎn)移為單個(gè)實(shí)體或與惡性神經(jīng)元成分一起轉(zhuǎn)移，具有神經(jīng)母細(xì)胞瘤成分或惡性外周神經(jīng)鞘成分或神經(jīng)內(nèi)分泌癌成分的混合性腫瘤均有轉(zhuǎn)移病例的報(bào)道。具有節(jié)細(xì)胞神經(jīng)瘤成分的混合性腫瘤大多數(shù)為良性，僅尸檢時(shí)報(bào)道了一例混合性嗜鉻細(xì)胞瘤-節(jié)細(xì)胞神經(jīng)瘤伴有肝轉(zhuǎn)移灶。本文3例混合性嗜鉻細(xì)胞瘤手術(shù)完整切除后隨訪均未見復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移（病例1及病例2隨訪至今，病例3隨訪3年后失訪）。

總之，混合性嗜鉻細(xì)胞瘤臨床和影像學(xué)表現(xiàn)、治療方法均與嗜鉻細(xì)胞瘤相似，因生物學(xué)行為的不確定性，當(dāng)組織學(xué)中出現(xiàn)壞死、增殖活性增高、血管或包膜侵犯建議術(shù)后密切隨診。

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（收稿日期：2020-03-06） （本文編輯：郎序瑩）