王琳劉菊余力生馬鑫*

1北京大學(xué)人民醫(yī)院耳鼻喉科北京100044

2內(nèi)蒙古鄂爾多斯市中心醫(yī)院耳鼻喉科

耳鳴是耳科常見(jiàn)疾病，也是一些全身性疾病及局部疾病表現(xiàn)出的一種癥狀，其病因眾多，機(jī)制復(fù)雜，是耳科難題之一。目前普遍認(rèn)為盡管耳蝸病變可能是耳鳴最初的啟動(dòng)因素，但其后各級(jí)聽(tīng)覺(jué)中樞以及非聽(tīng)覺(jué)系統(tǒng)對(duì)聽(tīng)力損失的失代償才是耳鳴持續(xù)存在的原因[1]。阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征（obstructive sleep apnea hypopnea syndrome，OSAHS）也是一種臨床常見(jiàn)疾病，可以導(dǎo)致夜間低氧血癥、高碳酸血癥和睡眠障礙，引發(fā)全身多器官系統(tǒng)損害，是潛在的致殘性疾病。已有研究證明，嚴(yán)重OSAHS引起的慢性低氧血癥可以造成聽(tīng)覺(jué)系統(tǒng)功能損害[2]，一項(xiàng)以人群為基礎(chǔ)的病例對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)OSAHS患者耳鳴的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)高于無(wú)癥狀患者1.36倍[3]。本研究旨在調(diào)查OSAHS患者耳鳴的發(fā)生情況，分析其相關(guān)影響因素，以期指導(dǎo)臨床。

1 材料與方法

1.1 研究對(duì)象

本研究對(duì)象為2016—2018年就診于北京大學(xué)人民醫(yī)院睡眠中心診斷為OSAHS的患者79例，所有患者均自愿行聽(tīng)力檢查、耳鳴病史采集、偏頭痛問(wèn)卷，并由一名耳鼻喉科醫(yī)生進(jìn)行專(zhuān)科查體。

排除標(biāo)準(zhǔn)：排除能夠引起耳鳴及聽(tīng)力下降的疾病，包括突發(fā)性耳聾、耳蝸型偏頭痛、中耳炎、耳硬化癥、梅尼埃病、聽(tīng)神經(jīng)瘤、鼻竇炎、糖尿病、高血壓、自身免疫性疾病等。

1.2 研究方法

1.2.1 PSG檢查

采用Philips Alice 5多導(dǎo)睡眠監(jiān)測(cè)儀，所有患者接受8-9h的多導(dǎo)睡眠圖監(jiān)測(cè)（PSG）檢查，記錄腦電圖、眼電圖、口鼻處的氣流、胸式呼吸運(yùn)動(dòng)和腹式呼吸運(yùn)動(dòng)、血氧飽和度、脈搏率、體位、打鼾。根據(jù)腦電圖的不同特征，將睡眠分為非快速動(dòng)眼睡眠期（non-rapid eye movement,NREM）和快速動(dòng)眼睡眠期（rapid eye movement,REM）。本研究的主要觀察指標(biāo)為最低血氧飽和度和REM睡眠時(shí)間。

1.2.2 聽(tīng)力檢查

使用MADSEN測(cè)聽(tīng)儀，分別測(cè)試雙耳氣導(dǎo)250-8000Hz及骨導(dǎo)250-4000Hz聽(tīng)力水平。無(wú)耳鳴及雙側(cè)耳鳴患者選取聽(tīng)力較差側(cè)聽(tīng)力，單側(cè)耳鳴患者選取耳鳴側(cè)聽(tīng)力，使用250-8000Hz頻率的氣導(dǎo)聽(tīng)力閾值計(jì)算PTA，PTA＞26dB的患者被認(rèn)定為聽(tīng)力下降，聽(tīng)力下降按WHO標(biāo)準(zhǔn)分級(jí)：輕度：26-40dB，中度：41-60dB，重度：61-80dB，極重度：＞80dB。

1.2.3 耳鳴病史采集

耳鳴病史采集包括耳鳴的病程、性質(zhì)、音調(diào)、嚴(yán)重程度、睡眠、頭痛、頭暈、胃食管反流等各種可能和耳鳴相關(guān)的因素。

1.2.4 （無(wú)）有先兆偏頭痛問(wèn)卷

（無(wú)）有先兆偏頭痛診斷標(biāo)準(zhǔn)符合ICHD-3的國(guó)際分類(lèi)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 一般情況

對(duì)79例OSAHS患者進(jìn)行了分析，男性患者59例（74.7%），女性患者20例（25.3%）。年齡：28-82歲，平均年齡為52.59±12.92歲。根據(jù)AHI進(jìn)行分組，5＜AHI＜15為輕度OSAHS：15例，15＜AHI＜30為中度OSAHS：19例，AHI＞30為重度OSAHS：45例。各組間BMI、AHI、最低血氧存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.01），各組間年齡、PTA、REM睡眠時(shí)間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）（表1）。

2.2 聽(tīng)力損失

79例OSAHS患者中有46例（58.2%）有不同程度聽(tīng)力下降，其中19例為單側(cè)聽(tīng)力下降，27例為雙側(cè)聽(tīng)力下降。輕度聽(tīng)力下降36例，中度聽(tīng)力下降9例，重度聽(tīng)力下降1例。按照AHI分組，輕度OSAHS組、中度OSAHS組、重度OSAHS組中聽(tīng)力下降的發(fā)生率分別為：46.7%（7/15）、63.2%（12/19）、60.0%（27/45），各組聽(tīng)閾在4000-8000Hz頻率提高明顯，中、重度OSAHS組聽(tīng)力下降的比例較輕度OSAHS組高，但各組間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）（表2）。

2.3 耳鳴的伴發(fā)情況

79例OSAHS患者中有34例（43.0%）伴發(fā)耳鳴，雙側(cè)耳鳴24例（70.6%）、單側(cè)耳鳴10例（29.4%），病程0.3-30年（平均7年）。男性的發(fā)病率為40.7%（24/59），女性的發(fā)病率為50.0%（10/20），女性耳鳴的發(fā)病率較高，但無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。輕度OSAHS組、中度OSAHS組、重度OSAHS組中耳鳴的發(fā)生率分別為66.7%（10/15），42.1%（8/19），35.6%（16/45），組間耳鳴的發(fā)生率無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。耳鳴的類(lèi)型包括持續(xù)性、間斷性、搏動(dòng)性，持續(xù)性耳鳴有16例，間斷性耳鳴有16例，無(wú)搏動(dòng)性耳鳴；耳鳴音調(diào)包括高調(diào)、低調(diào)、多種音調(diào)，分別為23例、8例、1例（表3）；2例未描述。對(duì)有、無(wú)耳鳴與年齡、BMI、最低血氧、REM睡眠時(shí)間、PTA、AHI等因素行非參數(shù)檢驗(yàn)，無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）（表4）。

表1 OSAHS患者的一般情況 ±sTable 1 Demographic information of patients with OSAHS±s

表1 OSAHS患者的一般情況 ±sTable 1 Demographic information of patients with OSAHS±s

P Age(years)BMI(kg/m2)AHI Minimum SpO2（%）REM sleep time PTA(dB HL)Mild OSAHS(n=15)50.47±13.3055.42±10.2252.27±13.760 25.99±3.6326.98±2,5727.99±4.270 10.14±2.9623.78±3.7458.74±17.580 84.56±7.9879.56±14.4771.79±10.760 63.05±5.4060.53±5.8270.23±4.860 25.58±7.9930.74±10.7130.29±12.720 Moderate OSAHS(n=19)Severe OSAHS(n=45).368.003.000.000.387.562

表2 OSAHS患者各組間各頻率閾值 dB HL,±sTable 2 Each frequency threshold between groups of OSAHS patients dB HL,±s

表2 OSAHS患者各組間各頻率閾值 dB HL,±sTable 2 Each frequency threshold between groups of OSAHS patients dB HL,±s

Frequency(Hz)250Hz 500Hz 1000Hz 2000Hz 4000Hz 8000Hz Mild OSAHS(n=15)18.85±3.6320.83±7.5222.78±10.48 19.62±4.3120.83±6.9124.67±11.55 19.62±4.7725.00±8.4025.89±12.67 22.69±8.5730.56±12.2328.33±14.02 31.92±15.7536.33±18.4141.67±22.03 40.77±23.8843.78±22.6945.56±20.71 Moderate OSAHS(n=19)Severe OSAHS(n=45)

表3 OSAHS患者耳鳴情況及發(fā)生率Table 3 The situation and incidence of tinnitus in OSAHS patients

表4 耳鳴相關(guān)因素分析Table 4 Analysis of correlation with tinnitus

2.4 耳鳴與其他相關(guān)因素的分析

頭痛、頭暈、胃食管反流等因素可能對(duì)耳鳴產(chǎn)生影響，對(duì)有、無(wú)耳鳴患者是否伴有頭痛、頭暈、胃食管反流的構(gòu)成比經(jīng)χ2檢驗(yàn)，無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）（表5）。

3 討論

耳鳴的病因非常復(fù)雜，產(chǎn)生機(jī)制也大不相同，目前公認(rèn)，聽(tīng)力損失是耳鳴最常見(jiàn)的啟動(dòng)因素。在本研究中，我們發(fā)現(xiàn)OSAHS患者一半以上伴有不同程度的聽(tīng)力下降，主要表現(xiàn)為4000-8000Hz頻率閾值升高的高頻聽(tīng)力下降，其聽(tīng)力下降程度隨著OSAHS的嚴(yán)重程度有逐漸增加的趨勢(shì)，但無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。既往研究也發(fā)現(xiàn)，OSAHS患者的聽(tīng)力損失與其嚴(yán)重程度有關(guān)，并且高頻聽(tīng)力更易受到損傷[4,5]，但聽(tīng)力損失機(jī)制仍存在爭(zhēng)議，目前普遍認(rèn)為慢性間歇性低氧血癥引起的耳蝸缺血和氧化應(yīng)激引起的耳蝸炎癥可能導(dǎo)致聽(tīng)力損失[6,7]。高頻聽(tīng)力更易受損可能與位于耳蝸基底回的毛細(xì)胞更易受到缺氧條件的影響有關(guān)[8]，這是由于耳蝸基底回蝸管狹窄，血供較差。其次，耳蝸基底回抗氧化物分布較少，其抗氧化能力低于耳蝸?lái)敾?，也是造成高頻聽(tīng)力容易受損的原因[9]。此外，打鼾引起的噪音也被認(rèn)為是高頻聽(tīng)力損失的潛在危險(xiǎn)因素[10]。OSAHS患者的聽(tīng)力下降可能是耳鳴出現(xiàn)的啟動(dòng)因素，但并非所有聽(tīng)力下降患者都存在耳鳴，耳鳴是否出現(xiàn)，和耳鳴代償因素有關(guān)[1,11]。正常的聽(tīng)覺(jué)中樞對(duì)聽(tīng)覺(jué)輸入信息存在興奮和抑制兩種作用，當(dāng)耳蝸受損引起外周聽(tīng)覺(jué)系統(tǒng)活動(dòng)減少時(shí)，中樞皮層的抑制功能下調(diào)，進(jìn)而引起初級(jí)聽(tīng)覺(jué)皮層過(guò)度興奮，初級(jí)聽(tīng)皮層頻率空間排列紊亂，受損頻率周?chē)l率神經(jīng)元電活動(dòng)增強(qiáng)，這一過(guò)程為聽(tīng)覺(jué)中樞的重塑過(guò)程[12]，也是耳鳴出現(xiàn)的原因。在本研究中，也有部分聽(tīng)力正常的OSAHS患者發(fā)生耳鳴，可能是由于常規(guī)的聽(tīng)力檢查并不能全面反映OSAHS患者的聽(tīng)力情況。有研究使用言語(yǔ)聲誘發(fā)聽(tīng)性腦干反應(yīng)測(cè)試發(fā)現(xiàn)，在輕、中度OSAHS患者中也存在著并未感知的隱匿型聽(tīng)力下降[13]。這些微小的病變也會(huì)在初級(jí)聽(tīng)覺(jué)皮層產(chǎn)生輕微的耳鳴信號(hào)。

理論上，即使輕度聽(tīng)力損失，也會(huì)啟動(dòng)聽(tīng)力代償，并產(chǎn)生耳鳴信號(hào)，如果各級(jí)聽(tīng)覺(jué)中樞及非聽(tīng)覺(jué)系統(tǒng)的代償功能正常，此種程度的耳鳴信號(hào)可以清除，患者感知不到耳鳴的存在，但如果代償功能下降，耳鳴就會(huì)出現(xiàn)[11]。在本研究中，79例OSAHS患者中有34例（43.0%）出現(xiàn)耳鳴，明顯超過(guò)普通人群10%-15%的耳鳴發(fā)病率[14]，提示耳鳴的代償功能可能受到影響。影響耳鳴中樞代償?shù)囊蛩刂饕兴哒系K、焦慮抑郁等負(fù)面情緒、偏頭痛及長(zhǎng)期使用鎮(zhèn)靜藥物等[12]，其中睡眠障礙影響最大。國(guó)際睡眠醫(yī)學(xué)會(huì)將睡眠分為NREM和REM，正常睡眠結(jié)構(gòu)REM期占全部睡眠時(shí)長(zhǎng)的20%-25%，人類(lèi)在REM期大腦啟動(dòng)排毒系統(tǒng)，腦內(nèi)存在著膠質(zhì)淋巴系統(tǒng)，是中樞的廢物清除系統(tǒng)，清除大腦清醒時(shí)產(chǎn)生的神經(jīng)毒性廢物[15,16]，正常情況下耳鳴作為聽(tīng)覺(jué)皮層產(chǎn)生的異常電信號(hào)，在睡眠狀態(tài)下可以從中樞網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)中消除，不向上傳遞，從而不會(huì)被感知。在睡眠障礙者，膠質(zhì)淋巴系統(tǒng)的清除功能出現(xiàn)故障，代謝廢物在腦內(nèi)積累，影響大腦正常功能，從而引起耳鳴中樞代償障礙[16]。本研究觀察了REM睡眠時(shí)間對(duì)耳鳴發(fā)生的影響，但結(jié)果顯示二者無(wú)確切相關(guān)性，并且觀察到隨著OSAHS嚴(yán)重程度的增加，REM睡眠時(shí)間并無(wú)明顯改變。關(guān)于OSAHS患者耳鳴的發(fā)生可能是更多因素共同作用的結(jié)果。

影響耳鳴中樞代償?shù)囊蛩剡€包括偏頭痛病史，偏頭痛作為一種高敏狀態(tài)的腦病，可能會(huì)加強(qiáng)高級(jí)皮層對(duì)初級(jí)聽(tīng)覺(jué)皮層的調(diào)整，進(jìn)一步促進(jìn)初級(jí)聽(tīng)覺(jué)皮層對(duì)聽(tīng)力損失的代償。同時(shí)，過(guò)敏的大腦會(huì)影響情緒系統(tǒng)，進(jìn)而影響中樞對(duì)耳鳴的代償能力，這些都對(duì)耳鳴的發(fā)生產(chǎn)生影響[17]。此外，有證據(jù)表明偏頭痛和耳鳴具有相似的病理生理機(jī)制。解剖學(xué)已經(jīng)證實(shí)三叉神經(jīng)系統(tǒng)和聽(tīng)覺(jué)系統(tǒng)在蝸核處有交叉[12]，該通路參與了非聽(tīng)覺(jué)外周系統(tǒng)對(duì)聽(tīng)力損失的代償。偏頭痛甚至不同類(lèi)型的頭痛，都可以提高三叉神經(jīng)系統(tǒng)的活性[18]，通過(guò)交叉模式，使得聽(tīng)覺(jué)中樞對(duì)聲音信號(hào)過(guò)度敏感，更容易誘發(fā)耳鳴。OSAHS患者在睡眠期間打鼾引起的震動(dòng)效應(yīng)、間歇性缺氧、覺(jué)醒或睡眠中斷，又可以加劇偏頭痛的發(fā)作[19]，因此，我們?cè)谘芯恐蟹治隽薕SAHS患者耳鳴與偏頭痛的相關(guān)性，但無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，不過(guò)我們觀察到耳鳴組偏頭痛的所占比（17.6%）高于無(wú)耳鳴組（4.4%）。雖然已知偏頭痛對(duì)耳鳴有影響，但可能與研究中數(shù)據(jù)量及研究對(duì)象區(qū)域局限有關(guān)，可以在以后的研究中加大數(shù)據(jù)量進(jìn)一步探討。也有可能是目前對(duì)偏頭痛的認(rèn)知仍存在一些爭(zhēng)議，目前的偏頭痛是以頭痛作為主要診斷標(biāo)準(zhǔn)，但作為一種腦病，可能不伴有明顯的頭痛癥狀，但是有視動(dòng)敏感、畏光畏聲、反復(fù)頭暈、暈動(dòng)癥、偏頭痛或者暈動(dòng)癥家族史等相關(guān)癥狀，這也是我們今后研究需要更加關(guān)注的方向。

表5 耳鳴與頭痛、頭暈、反流情況比較 例（%）Table 5 Comparison of tinnitus with headache,dizziness and reflux case（%）

在本研究中，我們還調(diào)查了OSAHS患者并發(fā)頭暈、胃食管反流的情況，其中發(fā)生耳鳴的患者中伴有頭暈、胃食管反流病史的比例均超過(guò)50%。大多數(shù)頭暈患者可能會(huì)產(chǎn)生焦慮、抑郁、恐懼等負(fù)面情緒，這些都可能過(guò)度激活大腦的情緒系統(tǒng)，影響耳鳴的清除。咽鼓管系統(tǒng)是耳鳴的釋放系統(tǒng)，胃食管反流及OSAHS本身都對(duì)咽鼓管系統(tǒng)有一定的影響，可以引起耳鳴的感知。雖然統(tǒng)計(jì)學(xué)分析顯示二者與耳鳴的發(fā)生無(wú)明顯相關(guān)性，但這些影響因素應(yīng)當(dāng)引起我們的關(guān)注。

綜上，本研究發(fā)現(xiàn)OSAHS患者高頻聽(tīng)力可能更易受損，OSAHS患者耳鳴的發(fā)生與其嚴(yán)重程度無(wú)明顯相關(guān)性。年齡、BMI、最低血氧、REM睡眠時(shí)間、PTA、頭痛、頭暈、胃食管反流等因素與耳鳴的發(fā)生無(wú)明顯相關(guān)性。OSAHS患者耳鳴的發(fā)生機(jī)制還需進(jìn)一步探討。