楊輝麗 翟明明 彭靜華 閆俊強(qiáng) 沈瑞樂 張育德

河南科技大學(xué)第一附屬醫(yī)院，河南 洛陽 471000

腦梗死是腦血管病中最常見的一種類型，有很高的發(fā)病率、致殘率和病死率。超早期內(nèi)(<4.5 h)給予rt-PA靜脈溶栓治療是目前急性缺血性卒中(acute ischemic stroke，AIS)最有效的藥物治療方法，被國內(nèi)外腦血管病指南一致推薦[1-2]。心房顫動是最常見的心源性腦栓塞病因，容易導(dǎo)致嚴(yán)重腦卒中，此種類型卒中致殘、出血轉(zhuǎn)化及死亡風(fēng)險均較高[3-4]。大多數(shù)指南[5-7]建議4.5 h內(nèi)靜脈注射0.9 mg/kg的阿替普酶。但日本阿替普酶的批準(zhǔn)劑量為0.6 mg/kg[8]，在其他亞洲國家/地區(qū)[9-10]，低劑量阿替普酶也得到廣泛使用。對于伴有心房顫動的急性缺血性卒中患者，在給予rt-PA進(jìn)行靜脈溶栓治療時，選擇低劑量(0.6 mg/kg)或標(biāo)準(zhǔn)劑量(0.9 mg/kg，總量≤90 mg)，目前國內(nèi)外尚無一致結(jié)論。本試驗探討低劑量rt-PA與標(biāo)準(zhǔn)劑量rt-PA靜脈溶栓治療合并房顫的急性缺血性腦卒中患者的安全性與療效性。

1 資料與方法

1．1一般資料連續(xù)性收集2017-01-2019-11河南科技大學(xué)第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科于發(fā)病4.5 h內(nèi)給予rt-PA靜脈溶栓治療的70例合并房顫的急性缺血性腦卒中患者作為實驗組。選擇同時期未給予rt-PA靜脈溶栓治療的38例合并心房顫動的急性缺血性腦卒中患者作為對照組。將實驗組患者隨機(jī)分為低劑量組(0.6 mg/kg，A組)和標(biāo)準(zhǔn)劑量組(0.9 mg/kg，B組)。溶栓入選標(biāo)準(zhǔn)及排除標(biāo)準(zhǔn)參照中國指南[1]。3組一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表1?；颊呋蚣覍倬炇饡嬷橥鈺?。

表1 3組一般資料比較Table 1 Comparison of the general information of 3 groups

1．2治療方法實驗組采用rt-PA(商品名愛通立，上海勃林格殷格翰藥業(yè)有限公司)靜脈溶栓治療，低劑量組(A組)按0.6 mg/kg給藥，標(biāo)準(zhǔn)劑量組(B組)按0.9 mg/kg (總量≤90 mg)給藥，其中總量的10%在最初1 min內(nèi)予以靜脈注射，余量持續(xù)靜脈泵注1 h以上，一旦出現(xiàn)皮膚黏膜、牙齦或消化道出血，評估后決定是否繼續(xù)給藥，懷疑顱內(nèi)出血時立刻停止應(yīng)用rt-PA并復(fù)查頭顱CT。一般在溶栓后24 h 給予頭顱CT檢查，如果24 h內(nèi)出現(xiàn)病情惡化或新發(fā)癥狀(如頭痛、惡心、嘔吐等)，及時復(fù)查頭顱CT。所有入組患者的治療均符合急性缺血性腦卒中指南治療原則，如果未出現(xiàn)出血情況，在溶栓后24 h給予阿司匹林腸溶片100 mg/d和(或)氯吡格雷75 mg/d，急性期后伴有心房顫動的腦梗死患者經(jīng)家屬及患者同意后，予抗凝治療。在病情許可情況下，積極進(jìn)行康復(fù)鍛煉，康復(fù)鍛煉均在本院康復(fù)師指導(dǎo)下完成。

1．3觀察指標(biāo)記錄實驗組患者溶栓前和溶栓后7 d NIHSS評分，記錄對照組入院時和入院7 d NIHSS評分。記錄各組患者治療后7 d內(nèi)顱內(nèi)出血發(fā)生情況，90 d內(nèi)與缺血性腦卒中相關(guān)的死亡情況，隨訪90 d改良Rankin量表(modified Rankin scale，mRS)評分；統(tǒng)計各組患者7 d顱內(nèi)出血率、90 d病死率及90 d預(yù)后良好率(mRS≤1分)。

2 結(jié)果

低劑量組和標(biāo)準(zhǔn)劑量組溶栓后7 d較溶栓前NIHSS評分改善率均較對照組增高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表2。低劑量組與標(biāo)準(zhǔn)劑量組溶栓后7 d顱內(nèi)出血發(fā)生率分別為18.6%和25.9%，病死率分別為11.6%和18.5%，低劑量組出血率及病死率均低于標(biāo)準(zhǔn)劑量組，但差異不顯著(P>0.05)。各組90 d預(yù)后良好率(mRS≤1分 )比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

表2 3組患者治療后7 d較治療前NIHSS評分改善率的比較 [n(%)]Table 2 Comparison of the improvement rate of NIHSSscores before and after treatment in 3 groupsof patients [n(%)]

表3 3組療效比較 [n(%)]Table 3 Comparison of the efficacy of 3 groups ofpatients [n(%)]

3 討論

急性缺血性腦卒中是急性腦卒中最常見的類型，占腦卒中的 69.6%～70.8%[11]。目前國際上廣泛使用的TOAST分型中的心源性栓塞型是除了大動脈粥樣硬化型以外最為常見且嚴(yán)重的一種腦栓塞類型。既往研究[2，12-13]顯示各卒中亞型給予rt-PA靜脈溶栓后均可獲益，可改善神經(jīng)功能缺損癥狀，合并房顫的急性缺血性腦卒中患者，經(jīng)詳細(xì)評估風(fēng)險與獲益后，在做好醫(yī)患溝通的情況下，推薦靜脈溶栓治療。但有研究[3，14-16]提示心房顫動與急性缺血性腦卒中患者溶栓后顱內(nèi)出血轉(zhuǎn)化風(fēng)險增加相關(guān)。

房顫患者是顱內(nèi)出血轉(zhuǎn)化的獨(dú)立危險因素，故對于房顫患者給予溶栓治療時需要謹(jǐn)慎選擇劑量[17]。大多數(shù)研究[13，18-22]認(rèn)為低劑量(0.6 mg/kg)與標(biāo)準(zhǔn)劑量(0.9 mg/kg)rt-PA相比可明顯降低顱內(nèi)出血的風(fēng)險。ENCHANTED等[6]認(rèn)為低劑量組與標(biāo)準(zhǔn)劑量組90 d 病死率無顯著差異，但顱內(nèi)出血率和7 d內(nèi)致死性事件發(fā)生率低劑量組顯著低于標(biāo)準(zhǔn)劑量組。說明出低劑量rt-PA在安全性方面更優(yōu)，可用于出血風(fēng)險高的人群(如合并房顫的急性缺血性腦卒中患者)[21，23]。本文結(jié)果顯示低劑量組的顱內(nèi)出血率和90 d病死率均低于標(biāo)準(zhǔn)劑量組，與既往研究結(jié)果相符。

在療效方面，不同的研究結(jié)果不一致。目前，國際上大多數(shù)臨床靜脈溶栓研究[6，7，24]均推薦標(biāo)準(zhǔn)劑量rt-PA為急性缺血性腦卒中患者靜脈溶栓的首選劑量，因低劑量rt-PA雖在安全性方面更優(yōu)，但有效性方面仍不如標(biāo)準(zhǔn)劑量。但該部分研究對象以歐美人種為主，目前對于我國以亞洲人種為主的急性缺血性腦卒中患者，rt-PA靜脈溶栓國際標(biāo)準(zhǔn)劑量是否完全適用，尚需臨床試驗驗證。以亞洲人群為主的日本溶栓研究[19，25]提示，0.6 mg/kg rt-PA對急性缺血性腦卒中患者可能安全有效，但未設(shè)對照組。既往也有研究[26]得出低劑量在降低顱內(nèi)出血率和病死率的同時并不降低療效。

本研究顯示，對于合并心房顫動的急性缺血性腦卒中患者，低劑量與標(biāo)準(zhǔn)劑量rt-PA 90 d預(yù)后良好率無顯著差異；但低劑量組的出血率及病死率均低于標(biāo)準(zhǔn)劑量組，差異不顯著可能與病例數(shù)較少有關(guān)。對于合并心房顫動的急性缺血性腦卒中患者，低劑量在整體功能恢復(fù)方面并不遜色，但在降低顱內(nèi)出血率和病死率方面具有更大作用。