楊 秀 魏 明 佟 強(qiáng) 歐 洲

南京醫(yī)科大學(xué)附屬淮安第一醫(yī)院，江蘇 淮安 223300

帕金森病(Parkinson’s disease，PD)是臨床常見(jiàn)的神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，其臨床癥狀包括運(yùn)動(dòng)遲緩、靜止性震顫、肌強(qiáng)直、姿勢(shì)步態(tài)異常等運(yùn)動(dòng)癥狀和嗅覺(jué)減退、認(rèn)知障礙、精神異常、植物神經(jīng)功能受損等非運(yùn)動(dòng)癥狀。流行病學(xué)數(shù)據(jù)顯示，PD在我國(guó)60歲以上人群發(fā)病率已超過(guò)1%，且隨著人口老年化進(jìn)程的加快，其發(fā)病率呈現(xiàn)繼續(xù)上升趨勢(shì)，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，給家庭和社會(huì)帶來(lái)沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。PD最典型的病理學(xué)特征為中腦黑質(zhì)區(qū)多巴胺能神經(jīng)元的進(jìn)行性丟失和殘存神經(jīng)元內(nèi)路易小體的聚集，但是迄今PD具體的發(fā)病機(jī)制仍未完全闡明，可能的致病機(jī)制包括氧化應(yīng)激、線粒體功能缺陷、炎癥反應(yīng)、自噬障礙、泛素-蛋白酶體功能異常等，其中氧化應(yīng)激被認(rèn)為在PD的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中發(fā)揮重要作用[1]。臨床上PD患者常合并高血壓，而高血壓是導(dǎo)致機(jī)體氧化應(yīng)激和衰老的重要原因之一，因此，高血壓與氧化應(yīng)激可能協(xié)同影響PD的病理進(jìn)程。

近年來(lái)，研究表明腎素-血管緊張素系統(tǒng)(renin-angiotensin system，RAS)通過(guò)促進(jìn)氧化應(yīng)激誘導(dǎo)多巴胺能神經(jīng)元凋亡，從而加劇PD的神經(jīng)退行性改變[2]。同時(shí)PD患者外周血中的血管緊張素(angiotensin Ⅱ，Ang Ⅱ)水平低于正常對(duì)照組，且外周血中Ang Ⅱ水平的降低與PD患者抑郁癥狀密切相關(guān)[3]。此外，KEHOE 等[4]發(fā)現(xiàn)Ang Ⅱ具有抗焦慮、抗抑郁和影響認(rèn)知功能的作用。這些研究表明RAS系統(tǒng)中的Ang Ⅱ極有可能參與了PD的致病過(guò)程，并且對(duì)PD諸如焦慮、抑郁、認(rèn)知障礙等非運(yùn)動(dòng)癥狀產(chǎn)生重要影響。鑒于機(jī)體循環(huán)系統(tǒng)中的RAS主要成分與血壓的調(diào)控息息相關(guān)，血壓增高是否會(huì)改變PD患者外周血中的RAS主要成分水平繼而影響患者的認(rèn)知功能和焦慮抑郁狀態(tài)尚不得而知，國(guó)內(nèi)外對(duì)這方面的研究至今鮮有報(bào)道。因此，本研究通過(guò)測(cè)定原發(fā)性PD患者外周血中RAS主要成分的水平，探討高血壓對(duì)PD患者血清中RAS水平的影響，并且進(jìn)一步探究血清中RAS水平的變化與PD患者認(rèn)知功能、抑郁焦慮的相關(guān)性。

1 對(duì)象與方法

1．1對(duì)象選擇2018-01―2019-12就診于南京醫(yī)科大學(xué)附屬淮安第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科的原發(fā)性PD患者50例，其中PD組28例，PD伴高血壓組22例。2組性別、年齡、病程以及Hoehn-Yahr(H-Y)分期等基本資料無(wú)明顯差異(均P>0.05)，具有可比性。見(jiàn)表1。入組標(biāo)準(zhǔn)：年齡50～80歲；符合英國(guó)腦庫(kù)制定的PD臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)；H-Y分期Ⅰ-Ⅳ期。排除標(biāo)準(zhǔn)：排除帕金森綜合征、帕金森疊加綜合征、H-Y分期Ⅴ期、使用ACEI或者ARB類藥物降血壓、繼發(fā)性高血壓、嚴(yán)重心肺肝腎功能不全、依從性差的患者。受試者均已知情并簽訂知情同意書(shū)。

1．2方法

1．2．1 臨床資料收集：入院后，收集所有患者的臨床資料，包括年齡、性別、病程時(shí)間、H-Y分期等，并測(cè)量所有患者非同日3次血壓，然后取均值作為基線血壓水平。

1．2．2 RAS成分測(cè)定：2組在入院次日清晨空腹抽取肘靜脈血5ml，分離血清，采用ELISA法檢測(cè)2組血清中Ang Ⅰ、Ang Ⅱ、Ang-(1-7)、ACE、ACE2的水平，操作流程嚴(yán)格按照試劑盒說(shuō)明書(shū)進(jìn)行。

1．2．3 認(rèn)知功能和抑郁焦慮評(píng)定：采用簡(jiǎn)易精神狀態(tài)量表(MMSE)和蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表(MoCA)評(píng)估2組的認(rèn)知功能，分?jǐn)?shù)越低，認(rèn)知損害越嚴(yán)重；漢密爾頓抑郁量表(HAMD)和漢密爾頓焦慮量表(HAMA)評(píng)估2組的抑郁和焦慮程度，分?jǐn)?shù)越高，抑郁和焦慮越嚴(yán)重。

2 結(jié)果

2．12組血清RAS水平比較PD伴高血壓組血清中Ang Ⅱ水平高于PD組(P<0.05)，Ang(1-7)水平低于PD組(P<0.05)，2組血清中Ang Ⅰ、ACE、ACE2水平無(wú)顯著差異(均P>0.05)。見(jiàn)表2。

2．2血清RAS成分與認(rèn)知功能、抑郁焦慮的相關(guān)性PD伴高血壓組Ang Ⅱ水平與MMSE、MoCA評(píng)分負(fù)相關(guān)(P<0.05)，血清Ang Ⅱ以及Ang(1-7)水平與HAMD、HAMA評(píng)分負(fù)相關(guān)(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表1 2組基本資料比較Table 1 Comparison of basic data of patients in 2 groups

表2 2組血清中RAS水平比較 (pg/mL)

表3 PD伴高血壓組血清RAS水平與認(rèn)知功能、抑郁焦慮的相關(guān)性 (r值)Table 3 Correlation between serum RAS level and cognitivefunction，depression and anxiety in PD patientswith hypertension (r value)

3 討論

RAS在機(jī)體循環(huán)系統(tǒng)中主要發(fā)揮調(diào)節(jié)血壓、維持水鹽平衡以及內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定的作用，其主要成分包括Ang Ⅰ、Ang Ⅱ、Ang-(1-7)、ACE、ACE2等。近年來(lái)研究表明，除此經(jīng)典的RAS外，在包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)在內(nèi)的多個(gè)器官和組織中均發(fā)現(xiàn)存在相對(duì)獨(dú)立的RAS，并且腦內(nèi)局部RAS的主要成分也與循環(huán)系統(tǒng)中的RAS相似[5-6]。我們課題組近期的體外研究顯示，作為RAS中最重要的效應(yīng)肽，Ang Ⅱ通過(guò)與其一型受體(AT1R)結(jié)合誘導(dǎo)多巴胺能神經(jīng)元凋亡，參與PD的病理進(jìn)程[7-8]。同時(shí)AT1R拮抗劑可以調(diào)控PD大鼠模型紋狀體多巴胺的釋放[9]。這些研究表明，腦內(nèi)相對(duì)獨(dú)立存在的RAS與PD的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。但目前有關(guān)RAS系統(tǒng)和多巴胺能系統(tǒng)交互作用的臨床研究十分有限。

ROCHA等[10]首次報(bào)道了PD患者外周血中的Ang Ⅰ、Ang Ⅱ和Ang-(1-7)水平低于健康對(duì)照組，且Ang Ⅰ、Ang Ⅱ和Ang-(1-7)水平的降低加劇了PD患者抑郁癥狀。國(guó)內(nèi)馬保俊等[11]研究也顯示，PD患者血清中Ang Ⅰ、Ang Ⅱ和Ang-(1-7)水平與抑郁和焦慮程度負(fù)相關(guān)。但在臨床上PD患者往往合并存在高血壓，作為老年人最常見(jiàn)的基礎(chǔ)疾病，長(zhǎng)期高血壓一方面可引起腦血管病變?cè)斐赡X低灌注[12]，繼而進(jìn)一步導(dǎo)致紋狀體多巴胺水平下降[13-14]，另一方面也可加劇機(jī)體氧化應(yīng)激，增加罹患PD的風(fēng)險(xiǎn)[15]。因此，探究高血壓對(duì)PD患者血清RAS系統(tǒng)的影響具有重要的臨床意義。本研究依據(jù)原發(fā)性PD患者是否合并高血壓，將50例PD患者分為2組，采用ELISA法分別測(cè)定2組血清中Ang Ⅰ、Ang Ⅱ、Ang-(1-7)、ACE、ACE2 水平，使用MMSE和MoCA量表評(píng)估患者的認(rèn)知功能，HAMD和HAMA評(píng)估患者的抑郁和焦慮程度，并分析患者血清中RAS組分與認(rèn)知功能、抑郁和焦慮程度的相關(guān)性。結(jié)果發(fā)現(xiàn)與PD組相比，PD伴高血壓組Ang Ⅱ水平顯著增高，Ang(1-7)水平明顯下降，而Ang Ⅰ、ACE、ACE2水平無(wú)顯著差異。進(jìn)一步地，Pearson相關(guān)性分析顯示PD伴高血壓組Ang Ⅱ水平與MMSE、MoCA評(píng)分負(fù)相關(guān)，血清Ang Ⅱ以及Ang(1-7)水平與HAMD、HAMA評(píng)分負(fù)相關(guān)。據(jù)此結(jié)果，并結(jié)合已報(bào)道的文獻(xiàn)，我們推測(cè)作為RAS系統(tǒng)中最重要的兩個(gè)效應(yīng)肽，Ang Ⅱ和Ang-(1-7)有希望成為PD治療的潛在靶點(diǎn)。

本研究表明高血壓可能會(huì)加重PD患者的認(rèn)知功能損傷，減輕患者抑郁焦慮程度。但本研究因樣本量較少，研究結(jié)果仍有待于以后多中心、大樣本研究以進(jìn)一步明確，下一步將在擴(kuò)大樣本量的情況下研究高血壓調(diào)控PD患者血清中RAS的具體機(jī)制。