蔡宇夢(mèng) 韓序 朱娜 樓文暉 紀(jì)元

1復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院病理科，上海 200030；2復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院胰腺外科，上海 200030

【提要】 發(fā)生在成人的胰母細(xì)胞瘤十分罕見。本文報(bào)告1例成人胰母細(xì)胞瘤的臨床病理學(xué)特征，并進(jìn)行文獻(xiàn)復(fù)習(xí)。結(jié)果顯示胰母細(xì)胞瘤無典型的首發(fā)癥狀，影像學(xué)表現(xiàn)多為單發(fā)的類圓形或分葉狀腫塊。病理學(xué)顯著特征為腫瘤可向腺泡細(xì)胞、神經(jīng)內(nèi)分泌等多種方向分化，均可見鱗狀小體結(jié)構(gòu)。胰母細(xì)胞瘤需與胰腺腺泡細(xì)胞癌、胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤、胰腺實(shí)性假乳頭狀腫瘤相鑒別，其長(zhǎng)期預(yù)后及治療策略需進(jìn)一步研究。

胰母細(xì)胞瘤(pancreatoblastoma)是一種罕見的惡性上皮性腫瘤，占胰腺外分泌腫瘤的0.5%[1]。1957年Becker[2]首次將其描述為嬰兒型胰腺癌。1977年Horie等[3]發(fā)現(xiàn)其結(jié)構(gòu)類似于胚胎第8周的胰腺，將其命名為胰母細(xì)胞瘤。該腫瘤好發(fā)于兒童，成人罕見。自Palosaari等[4]于1986年報(bào)道第1例成人胰母細(xì)胞瘤以來，至今英文文獻(xiàn)報(bào)道僅44例，現(xiàn)結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn)回顧性分析成人胰母細(xì)胞瘤的臨床特征。

一、資料與方法

1．病例資料：患者男性，56歲，因體檢發(fā)現(xiàn)胰尾及肝左葉占位就診。腫瘤標(biāo)志物檢測(cè)：AFP 5.2 μg/L(正常值<20 μg/L)、CEA 2.4 μg/L(正常值<5 μg/L)，CA19-9 18.1 U/ml(正常值<37 U/ml)。CT示胰腺體尾部片狀稍低密度灶，3.2 cm×3.0 cm，邊界欠清，增強(qiáng)后輕度不均勻強(qiáng)化，遠(yuǎn)端胰腺尾部結(jié)構(gòu)萎縮；肝左外葉見類圓形低密度灶，5.1 cm×4.6 cm，增強(qiáng)后可見不均勻強(qiáng)化。MRI檢查示胰尾局部結(jié)節(jié)狀異常信號(hào)，3.8 cm×3.1 cm，呈T1WI低、T2WI高信號(hào)影，DWI稍高信號(hào)，增強(qiáng)后不均勻輕度強(qiáng)化，遠(yuǎn)端胰腺尾部結(jié)構(gòu)萎縮；左肝Ⅱ段可見一類圓形異常信號(hào)，直徑約50 mm，呈T1WI低、T2WI高信號(hào)影，DWI稍高信號(hào)，境界清楚，部分突出輪廓外，增強(qiáng)后呈不均勻輕中度強(qiáng)化。診斷：胰尾部腫瘤伴肝左外葉轉(zhuǎn)移灶機(jī)會(huì)大。入院后剖腹探查，術(shù)中見胰尾部腫瘤，約2 cm，質(zhì)地硬，不易推動(dòng)；左肝觸及一結(jié)節(jié)狀腫物，5.0 cm×4.5 cm×4.5 cm，質(zhì)稍硬。行胰體癌擴(kuò)大根治術(shù)并后腹膜淋巴結(jié)清掃加肝段切除術(shù)。大體病理見胰尾部一灰白結(jié)節(jié)，2.7 cm×2.0 cm×1.5 cm，切面灰白，質(zhì)中，界欠清，周圍胰腺組織質(zhì)稍硬；切除的肝臟大小9.0 cm×6.0 cm×5.5 cm，切面緊鄰被膜，距離肝切緣1.1 cm見一結(jié)節(jié)狀腫物，5.0 cm×4.5 cm×4.5 cm，切面灰白色，結(jié)節(jié)狀，質(zhì)稍硬，界清。鏡下見胰腺腫瘤包膜完整，細(xì)胞呈多角形，大小一致，胞質(zhì)稍淡染、核膜清晰，可見小核仁，核分裂象少見(圖1)，腫瘤細(xì)胞排列成“器官樣”結(jié)構(gòu)(圖2)、腺泡樣結(jié)構(gòu)(圖3)，并可見散在巢狀腫瘤細(xì)胞構(gòu)成的鱗狀小體(圖4)。免疫組織化學(xué)染色示胰腺腫瘤神經(jīng)內(nèi)分泌分化區(qū)域Syn+、CD56+，Ki-67陽性指數(shù)約30%，鱗狀小體區(qū)域腫瘤細(xì)胞核β-catenin+(圖5)。肝臟腫瘤與周圍肝組織界限清楚，纖維間隔將腫瘤細(xì)胞分隔成境界清楚的細(xì)胞島(圖6)，腫瘤細(xì)胞大小一致，胞質(zhì)稍淡染，可見鱗狀小體結(jié)構(gòu)。免疫組織化學(xué)染色示肝臟腫瘤部分細(xì)胞Syn+、CgA+、CD56+、CK19+(圖7)，鱗狀小體區(qū)域腫瘤細(xì)胞核β-catenin+、CK7-。病理診斷：(胰腺)胰母細(xì)胞瘤；(肝臟)轉(zhuǎn)移性胰母細(xì)胞瘤。第二代測(cè)序結(jié)果顯示原發(fā)灶與轉(zhuǎn)移灶均有Wnt信號(hào)通路關(guān)鍵因子CTNNB1基因(可編碼β-catenin蛋白)的突變及11q13染色上MEN1基因缺失，并激發(fā)下游YAP1基因突變。術(shù)后未行放、化療。隨訪12個(gè)月，影像學(xué)檢查未見復(fù)發(fā)。

圖1 腫瘤纖維間隔間豐富的細(xì)胞島(HE染色 ×40) 圖2 腫瘤細(xì)胞排列成類似神經(jīng)內(nèi)分泌分化的“假菊形團(tuán)樣”形態(tài)( HE染色 ×400) 圖3 腫瘤細(xì)胞排列成腺泡樣形態(tài)(HE染色 ×200) 圖4 腫瘤內(nèi)散在的“鱗狀小體”結(jié)構(gòu)(HE染色 ×400) 圖5 鱗狀小體區(qū)域β-catenin核陽性(EnViSion染色染色 ×400) 圖6 肝臟轉(zhuǎn)移灶細(xì)胞豐富，可見纖維分隔(HE染色 ×200) 圖7 腺泡分化區(qū)域CK19染色陽性(EnViSion染色 ×200)

2．文獻(xiàn)檢索：以“pancreatoblastoma”、“pancreatic tumour”、“pancreatic neoplasm”作為檢索詞在“PubMed”中進(jìn)行檢索，檢索到有關(guān)文獻(xiàn)35篇共44例[4-34]。

二、結(jié)果

1．臨床表現(xiàn)：文獻(xiàn)報(bào)道44例加上本例共45例成人患者，其中男性24例，女性21例，男女比例1.1∶1，年齡18～78歲。主要癥狀：腹痛20例次、體重減輕14例次、黃疸10例次、腹部包塊7例次、腹瀉3例次、無明顯癥狀3例次，1例體檢發(fā)現(xiàn)，7例未具體報(bào)道。發(fā)病部位：胰頭22例、胰尾11例、胰體8例、Vater壺腹1例，3例未報(bào)道。腫物長(zhǎng)徑：2～20 cm。

2．影像學(xué)表現(xiàn)：超聲主要表現(xiàn)為胰腺內(nèi)實(shí)質(zhì)性腫塊，內(nèi)部回聲不均勻，并可見血流信號(hào)；CT主要表現(xiàn)為單發(fā)的類圓形或分葉狀腫塊，邊界清晰，呈實(shí)性或囊實(shí)性；MRI主要表現(xiàn)為T1WI呈低至中等信號(hào)，T2WI呈稍高或高信號(hào)。45例中13例(28.9%)就診時(shí)已發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移灶，其中肝轉(zhuǎn)移10例次，合并肝肺轉(zhuǎn)移者1例次，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移5例次。

3．病理組織學(xué)改變：肉眼觀察腫物均為結(jié)節(jié)狀，最大徑2～20 cm。鏡下見腫瘤細(xì)胞呈多角形，大小一致，胞質(zhì)稍淡染、核膜清晰，核仁明顯，被纖維間隔分成邊界清楚的上皮細(xì)胞島，呈腺泡樣、菊形團(tuán)樣、導(dǎo)管樣結(jié)構(gòu)?？梢娞卣餍缘镊[狀小體結(jié)構(gòu)，由大的上皮樣細(xì)胞島和梭形細(xì)胞構(gòu)成的漩渦狀細(xì)胞巢構(gòu)成，伴有明顯的角化，細(xì)胞核大，核仁不明顯。

4． 治療及隨訪：33例行腫瘤根治性切除，其中12例術(shù)后行化療；1例行不完全切除，術(shù)后行化療；2例姑息性放療+化療；2例姑息性化療；7例未知。隨訪時(shí)間1～108個(gè)月，17例死亡，生存時(shí)間4～51個(gè)月；14例無病生存，已生存時(shí)間5～108個(gè)月；4例遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，其中肝轉(zhuǎn)移3例[4,20]，肺轉(zhuǎn)移1例[17]；10例無隨訪記錄。1、3、5年生存率分別為47%(21/45)、24%(11/45)、4%(2/45)。

討論胰母細(xì)胞瘤為少見的惡性上皮性腫瘤，為最常見的胰腺兒童腫瘤，偶見于成人，發(fā)病無性別差異。其發(fā)病癥狀多不典型，常以腹痛為首發(fā)癥狀。30%～50%的兒童病例可見血清腫瘤標(biāo)志物(如CEA、AFP)水平升高，而成人胰母細(xì)胞瘤的腫瘤標(biāo)志物水平通常在正常范圍內(nèi)[33]。

成人與兒童胰母細(xì)胞瘤的影像學(xué)表現(xiàn)無明顯區(qū)別，主要表現(xiàn)為單發(fā)的類圓形或分葉狀腫塊，邊界清晰，呈實(shí)性或囊實(shí)性；MRI的T1WI呈低至中等信號(hào)，T2WI呈稍高或高信號(hào)。胰母細(xì)胞瘤在影像學(xué)上需與以下疾病進(jìn)行鑒別：(1)胰腺腺泡細(xì)胞癌： 多見于中老年，腫瘤一般較大，邊界清楚，均勻增強(qiáng)，T1WI呈低信號(hào)，T2WI呈混雜高信號(hào)。?？梢娦郎u狀、裂隙狀的特征性壞死，鈣化罕見。(2)胰腺實(shí)性假乳頭狀腫瘤：多見于青年女性，腫瘤呈囊實(shí)性為主的類圓形低密度腫塊，增強(qiáng)CT顯示實(shí)性區(qū)多漸進(jìn)性強(qiáng)化，邊界清楚。當(dāng)發(fā)生出血性囊變時(shí)難與胰母細(xì)胞瘤鑒別，鈣化主要分布在病灶周圍。胰腺實(shí)性假乳頭狀腫瘤通常為良性，偶見惡性，少發(fā)生轉(zhuǎn)移。

明確診斷依賴于切除標(biāo)本的病理學(xué)檢查。胰母細(xì)胞瘤大部分為境界清楚的孤立結(jié)節(jié)，長(zhǎng)徑2～20 cm，切面呈灰黃、灰褐色，質(zhì)軟，囊性者少見，且通常伴有Beckwith-Wiedemann綜合征[14,25]。 鏡下見腫瘤由上皮和間葉兩種成分構(gòu)成，上皮成分細(xì)胞豐富，可被纖維間隔分隔成境界清楚的細(xì)胞島。由于腫瘤具有向多種方向分化的特點(diǎn)，需與以下疾病鑒別：(1)胰腺腺泡細(xì)胞癌：腫瘤細(xì)胞豐富，被纖細(xì)的纖維間隔帶分隔成結(jié)節(jié)狀，可見壞死，可排列成腺泡和實(shí)性兩種結(jié)構(gòu)。免疫組織化學(xué)染色顯示胰蛋白酶、糜蛋白酶、脂肪酶等陽性。而胰母細(xì)胞瘤分葉狀結(jié)構(gòu)更明顯，纖維間質(zhì)中細(xì)胞更豐富，且具有特征性的鱗狀小體。(2)胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤：一般為單個(gè)結(jié)節(jié)，邊界不清，有“器官樣”特征，但無胰母細(xì)胞瘤特有的鱗狀小體，免疫組織化學(xué)染色顯示神經(jīng)內(nèi)分泌瘤Syn、CgA、CD56彌漫強(qiáng)陽性，而胰母細(xì)胞瘤僅部分腫瘤細(xì)胞呈陽性。(3)胰腺實(shí)性假乳頭狀腫瘤：腫瘤通常巨大、圓形、切面實(shí)性，出血、壞死囊性變常見，質(zhì)地通常較軟。鏡下腫瘤由形態(tài)一致的黏附性差的腫瘤細(xì)胞構(gòu)成，腫瘤細(xì)胞圍繞纖細(xì)的血管軸心呈放射狀排列成類似“室管膜樣”的菊形團(tuán)，無真正的腺管形成，免疫組織化學(xué)染色vimtenin、CD10、β-catenin等均陽性。

胰母細(xì)胞瘤具有侵襲性及惡性的生物學(xué)行為，可伴有局部浸潤(rùn)、復(fù)發(fā)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。腫瘤可侵犯鄰近的組織結(jié)構(gòu)如脾臟、結(jié)腸、十二指腸、門靜脈、胰腺周圍軟組織及膽總管。肝臟是最常見的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移部位。手術(shù)切除是目前最有效的治療手段，根治性切除與患者長(zhǎng)期生存有關(guān)。腫瘤未切除患者的中位生存時(shí)間僅5個(gè)月，而腫瘤切除患者的中位生存時(shí)間為15個(gè)月，術(shù)后輔以放化療可將中位生存時(shí)間增加至20.5個(gè)月[1]。Ohike等[26]報(bào)道的1例患者手術(shù)切除后隨訪108個(gè)月無腫瘤復(fù)發(fā)。Salman等[1]報(bào)道的1例伴肝轉(zhuǎn)移的胰母細(xì)胞瘤患者，術(shù)后輔以化療，隨訪41個(gè)月無腫瘤復(fù)發(fā)。與兒童相比，成人胰母細(xì)胞瘤患者的預(yù)后較差，3年生存率<40%[11,18,23]。腫瘤無法切除、轉(zhuǎn)移和術(shù)后復(fù)發(fā)為預(yù)后不良因素。由于目前病例數(shù)有限，其長(zhǎng)期預(yù)后及最佳治療策略仍有待研究。

迄今為止，胰母細(xì)胞瘤的病因和分子發(fā)病機(jī)制尚不清楚。有報(bào)道稱胰母細(xì)胞瘤與家族性腺瘤性息肉病綜合征[14]和Beckwith-Weidemann綜合征[25]有關(guān)，因胰母細(xì)胞瘤中會(huì)出現(xiàn)Beckwith-Weidemann綜合征常見的遺傳學(xué)改變，包括11p染色體等位基因雜合性缺失以及APC/β-catenin通路的體細(xì)胞突變。與胰腺導(dǎo)管腺癌不同，未發(fā)現(xiàn)胰母細(xì)胞瘤存在p53和K-ras基因突變[14,25]。本例腫瘤突變事件發(fā)生的時(shí)間順序依次為上游MEN1基因缺失、上游CTNNB1基因突變、下游YAP1基因突變，這一結(jié)果目前尚未見文獻(xiàn)報(bào)道。是否下游YAP1基因的突變促使了腫瘤轉(zhuǎn)移尚不清楚。MEN1基因突變?cè)谝饶讣?xì)胞瘤中的意義有待進(jìn)一步探索。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突