梁玉靈，姚 宇，張 悅，王文軍

西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院，四川瀘州 646000

肺栓塞(pulmonary embolism，PE)是以各種栓子阻塞肺動脈或其分支為其發(fā)病原因的一組疾病或臨床綜合征的總稱，包括肺血栓栓塞癥(pulmonary thromboembolism，PTE)、脂肪栓塞綜合征、羊水栓塞、空氣栓塞等，是一種高死亡率的肺血管疾病。準(zhǔn)確的危險分層及預(yù)后評估對急性肺栓塞的治療選擇至關(guān)重要。目前心肌損傷肌鈣蛋白、心臟脂肪酸性結(jié)合蛋白(H-FABP)、腦鈉肽(BNP)、N-端腦鈉肽前體(NT-proBNP)等檢驗指標(biāo)已應(yīng)用于肺栓塞的危險分層評估中[1]。盡管目前急性肺栓塞(APE)的診斷和治療取得了較大的進(jìn)展，但其死亡率仍高居不下，因此準(zhǔn)確地評估APE病情對其預(yù)后判斷具有重要意義。近年來研究發(fā)現(xiàn)，血清白蛋白(ALB)水平與急性心肌梗死的全因死亡率和心源性死亡率相關(guān)[2]，低蛋白血癥是缺血性腦卒中患者預(yù)后的危險因素[3]。然而目前，國內(nèi)外關(guān)于白蛋白對APE患者的危險分層及3個月預(yù)后評估的文獻(xiàn)較少。本研究旨在探討血清白蛋白對APE患者的危險分層及預(yù)后評估的臨床應(yīng)用價值，為APE患者預(yù)后評價提供一種參考的指標(biāo)。

資料與方法

1 資料來源 收集2013年8月- 2019年8月西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院收治的確診為急性肺栓塞患者的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：1)診斷符合中華醫(yī)學(xué)會呼吸病學(xué)分會《肺血栓栓塞癥的診斷與治療指南》和2014版歐洲心臟病學(xué)會(ESC)《急性肺血栓栓塞診斷治療指南》標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)CT肺動脈造影(CTPA)檢查確診；2)臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：1)未經(jīng)CTPA明確診斷；2)慢性肺栓塞病例；3)2周內(nèi)使用免疫抑制劑或糖皮質(zhì)激素；4)嚴(yán)重肝功能、腎功能障礙、腎病綜合征；5)入院前輸血、輸白蛋白等血液制品；6)資料不全或失訪。

2 觀察指標(biāo)及分組 入院當(dāng)天為隨訪起點，隨訪3個月，主要結(jié)局事件為全因死亡，依據(jù)3個月后患者的預(yù)后結(jié)局分為死亡組(n=48)和存活組(n=181)。納入患者的人口統(tǒng)計學(xué)資料(性別、年齡、基礎(chǔ)疾病等)，入院時測指脈氧飽和度；收集入院24 h內(nèi)的靜脈血樣本，收集肌鈣蛋白、BNP、白蛋白及心臟彩超指標(biāo)。此外，急性肺栓塞患者參照指南進(jìn)行危險分層分為高危和非高危組；進(jìn)行簡化肺功能栓塞嚴(yán)重程度指數(shù)(sPESI)評分，以是否≥1分進(jìn)行分組。

3 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS22.0及Medcalc統(tǒng)計軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析。計數(shù)資料使用例數(shù)或百分比表示，兩組間比較采用χ2檢驗或Fisher's確切概率檢驗；符合正態(tài)分布的計量資料以表示，兩組間比較采用t檢驗；此外，用logistic回歸分析各檢驗指標(biāo)與急性肺栓塞患者疾病轉(zhuǎn)歸的關(guān)系；繪制受試者特征(receiver operating characteristic curve，ROC)曲線，評估其預(yù)測能力。相關(guān)性分析采用Person相關(guān)分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié) 果

1 兩組單因素分析 本研究共納入229例APE患者，3個月全因死亡率為20.96%。其中死亡組48例，男性28例，女性20例，平均年齡(68.90±12.49)歲；存活組181例，男性99例，女性82例，平均年齡(64.10±12.29)歲。APE死亡組年齡顯著大于存活組(t=-2.396，P＜0.05)；兩組在性別、患高血壓病、心臟病、慢性肺病、手術(shù)、腦血管病(cerebral vascular disease，CVD)、臥床制動等基礎(chǔ)疾病方面比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。死亡組與存活組的ALB水平、危險分層、sPESI評分、肌鈣蛋白、BNP、右心功能不全(right ventricular dysfunction，RVD)、動脈血氧飽和度(SaO2)有統(tǒng)計學(xué)差異(P＜0.05)。死亡組中高?；颊哒?7.5%，sPESI≥1者占79.2%。見表1。

表1 兩組一般及臨床資料比較 (n, %)Tab. 1 General and clinical data about patients in the two groups (n, %)

2 APE預(yù)后影響因素的logistics分析 以本研究資料為樣本，以預(yù)后為因變量，賦值1=死亡組，0=存活組。將單因素分析中P＜0.10的指標(biāo)進(jìn)行多因素回歸分析，初步選入年齡、危險分層、sPESI評分、肌鈣蛋白升高、BNP升高、右心功能不全、動脈血氧飽和度小于90%、血清白蛋白為自變量。為提高統(tǒng)計效率并使回歸結(jié)果清晰，將部分連續(xù)數(shù)值的自變量，參考兩組臨床檢驗指標(biāo)升高界限分層，轉(zhuǎn)化成兩分類變量，各變量賦值：高危組、sPSEI≥1組、高肌鈣蛋白組、高BNP組、右心功能不全者、SaO2＜90%等因變量賦值為1；非高危組、正常肌鈣蛋白組、正常BNP組、右心功能正常者、 SaO2≥90%等因變量賦值為0。此外，運用容忍度、方差膨脹因子等檢驗自變量之間的多重共線性，結(jié)果顯示上述指標(biāo)之間相互影響小，將上述指標(biāo)進(jìn)行多因素logistic回歸分析。結(jié)果顯示：年齡、危險分層、sPESI評分、肌鈣蛋白升高、BNP升高、右心功能不全、動脈血氧飽和度小于90%、血清白蛋白是急性肺栓塞患者預(yù)后的影響因素。ALB對急性肺栓塞患者起保護(hù)作用(P＜0.05)；年齡、危險分層、sPESI評分、肌鈣蛋白升高、BNP升高、右心功能不全是APE的危險性因素(P＜0.05)，見表 2。

表2 APE患者預(yù)后影響因素的logistics分析Tab. 2 Logistic analysis of prognostic factors for APE

3 血清白蛋白的ROC曲線 由前述logistic回歸知，年齡、危險分層、sPESI評分、肌鈣蛋白升高、BNP升高、右心功能不全、動脈血氧飽和度小于90%、血清白蛋白均對APE患者預(yù)后有顯著的影響作用，進(jìn)一步探討其對APE預(yù)后的預(yù)測診斷價值如下：1)各指標(biāo)的單獨應(yīng)用：以死亡組為陽性樣本(n=48)，存活組為陰性樣本(n=181)，建立ROC曲線診斷分析模型。其中，年齡、白蛋白指標(biāo)為連續(xù)數(shù)值性資料，進(jìn)行適當(dāng)分段后行ROC分析。結(jié)果：該兩指標(biāo)具有一定的診斷價值，ROC-AUC分別為0.628和0.827。分析結(jié)果列于表3，ROC分析曲線見圖1。2)年齡和白蛋白的聯(lián)合應(yīng)用：采用SPSS軟件的聯(lián)合應(yīng)用ROC理論模式，基于本研究樣本資料，對各單獨應(yīng)用指標(biāo)進(jìn)行l(wèi)ogistic綜合回歸，再依據(jù)所得參數(shù)(B值)，歸一化加權(quán)計算并對應(yīng)處理各樣本資料，并據(jù)其進(jìn)行聯(lián)合應(yīng)用的ROC分析。結(jié)果：年齡、血清白蛋白的聯(lián)合應(yīng)用對APE預(yù)后的預(yù)測價值A(chǔ)UC為0.834，靈敏度和特異性分別為0.821和0.790。該聯(lián)合模式，其診斷效能均比單一指標(biāo)均有明顯提高。見表3、圖1。

4 血清白蛋白與危險分層、sPESI評分的相關(guān)性分析 在死亡組的APE患者中，血清白蛋白水平與危險分層及sPESI評分呈負(fù)相關(guān)(r=-0.424和-0.211，P均＜0.05)。

表3 白蛋白以及年齡對于APE患者預(yù)后的預(yù)測價值Tab. 3 Prognostic value of albumin and age for APE

圖1 年齡、白蛋白及兩者聯(lián)合應(yīng)用預(yù)測APE患者預(yù)后的ROC曲線Fig. 1 ROC curves of age, ALB and their combination in predicting prognosis of APE

討 論

急性肺栓塞是僅次于冠心病和腦卒中的全球第三大常見心血管病死因，其發(fā)病率為(39 ～ 115)/100 000[4]。未經(jīng)治療的急性肺栓塞短期死亡率高達(dá)30%，sPESI≥1分的30 d死亡率高達(dá)10.9%[1]。與深靜脈血栓形成(deep venous thrombosis，DVT)一樣，急性肺栓塞實質(zhì)上是靜脈血栓栓塞癥(venous thromboembolism，VTE)在不同部位、不同階段的不同表現(xiàn)。隨著栓子栓塞肺動脈，可引起一系列病理生理變化，如右心室缺血、右心功能障礙、體循環(huán)低血壓、休克、氣體交換障礙、低氧血癥、肺梗死、慢性血栓栓塞性肺動脈高壓等，嚴(yán)重時可造成患者死亡。

近年來越來越多的證據(jù)表明炎癥反應(yīng)可能與VTE互為因果[5-6]。炎癥反應(yīng)在血栓形成過程中發(fā)揮重要作用。缺氧和炎癥反應(yīng)介導(dǎo)血管內(nèi)皮損傷，通過組織因子(TF)途徑啟動凝血機(jī)制，從而形成血栓[7]。Date等[8]研究發(fā)現(xiàn)胰腺癌病人在急性炎癥背景下經(jīng)激活內(nèi)皮細(xì)胞和單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)，通過TF途徑發(fā)生靜脈血栓。血液循環(huán)中白細(xì)胞、血小板、組織因子微粒體、NETS和凝血因子Ⅺ和凝血因子Ⅻ在血管壁損傷或血液成分發(fā)生紊亂時促進(jìn)靜脈血栓形成[9]。炎性細(xì)胞因子、補體、趨化因子也促進(jìn)血栓形成過程。在全身炎癥反應(yīng)期間，CRP、IL-6、IL-8和TNF-α升高與VTE風(fēng)險增加有關(guān)[10]。而在炎癥反應(yīng)中，血清白蛋白水平與TNF-α、IL-6、IL-10、CRP等炎癥因子水平呈負(fù)相關(guān)[11]。白蛋白通過與脂多糖和其他細(xì)菌產(chǎn)物、活性氧、NO和NOS及前列腺素結(jié)合，調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)[12]。

高凝狀態(tài)也是血栓形成的關(guān)鍵要素之一。由于低蛋白血癥引起血容量不足、血液濃縮并使肝合成脂蛋白增加，導(dǎo)致繼發(fā)性高脂血癥，血液高凝狀態(tài)形成，同時低蛋白血癥促進(jìn)肝合成凝血因子，通過一系列反應(yīng)引起血管內(nèi)皮損傷而激活內(nèi)、外源性凝血系統(tǒng)，導(dǎo)致血栓形成[13-14]。血清白蛋白是一種重要的細(xì)胞外抗氧化劑，其在正常范圍內(nèi)有抑制血小板活化和聚集作用。研究發(fā)現(xiàn)低蛋白血癥是心肌梗死和心力衰竭的長期危險因素，白蛋白水平＜3.50 g/dl是急性冠狀動脈綜合征患者新發(fā)心衰和住院死亡率的獨立預(yù)測因子[15]。75例急性腦卒中的前瞻性研究發(fā)現(xiàn)30 d預(yù)后良好者平均血清白蛋白(3.03 g/dl)顯著高于預(yù)后不良者(2.08 g/dl)[16]。肺栓塞也是血管梗塞、局部缺血性疾病的一種。與上述研究結(jié)果類似，本研究結(jié)果顯示，入院時血清白蛋白水平與APE患者的預(yù)后相關(guān)，經(jīng)分析結(jié)果提示低白蛋白水平是APE患者預(yù)后的危險因素，進(jìn)一步研究顯示血清白蛋白水平診斷APE的ROC曲線下面積為0.827，在白蛋白＜37.5 g/L時，診斷敏感度為0.813，特異性為0.680。說明白蛋白對APE死亡風(fēng)險具有較好預(yù)測價值，可作為APE死亡風(fēng)險的預(yù)測指標(biāo)。隨著白蛋白值的降低，APE患者3個月死亡風(fēng)險可能增加。這可能與低白蛋白水平促進(jìn)全身炎癥反應(yīng)，同時促進(jìn)全身高凝狀態(tài)形成、加重血栓形成風(fēng)險有關(guān)。

危險分層及sPESI評分是目前評價APE患者病情嚴(yán)重程度應(yīng)用最廣泛的評分系統(tǒng)，可客觀反映APE病情，對患者的死亡風(fēng)險具有一定的預(yù)測作用[17]。本研究結(jié)果顯示，死亡組與存活組的危險分層和sPESI評分存在差異，高齡、危險分層、sPESI評分、右心功能不全、肌鈣蛋白升高、BNP升高、氧飽和度降低均是APE患者預(yù)后的危險因素。且白蛋白水平與危險分層、sPESI評分呈負(fù)相關(guān)(r分別為-0.424和-0.211，P＜0.05)。進(jìn)一步說明低白蛋白水平與APE的病情嚴(yán)重程度及死亡率相關(guān)。

本研究中3個月死亡率為20.96%，考慮與患者高齡、sPESI評分較高、高危患者較多有關(guān)。且本研究隨訪時間較長為3個月，而急性肺栓塞的死亡風(fēng)險多發(fā)生在首次診斷后的前6個月。本地區(qū)多數(shù)病人未接受規(guī)律治療甚至未治療，從而使本研究的死亡率高于既往研究水平，但與一項來自英國的大樣本回顧性研究水平類似[18]。

綜上所述，入院時白蛋白水平與APE的病情嚴(yán)重程度及預(yù)后相關(guān)，其中低白蛋白水平提示APE預(yù)后不良。白蛋白預(yù)測APE患者預(yù)后的準(zhǔn)確性較高。但本研究尚存在一些不足，如樣本量較少，未分層研究不同白蛋白水平患者的預(yù)后等。因此有必要在后續(xù)的研究中進(jìn)行多中心大樣本研究。