馬玉寶，石 強(qiáng)，李婉君，李 楊，敖 然

解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心 神經(jīng)內(nèi)科，北京 100853

危重癥神經(jīng)肌肉病包括危重癥多發(fā)性神經(jīng)病(critical illness polyneuropathy，CIP)、危重癥肌病(critical illness myopathy，CIM)或危重癥多發(fā)性神經(jīng)肌病 (critical illness polyneuromyopathy，CIPNM)，臨床表現(xiàn)為弛緩性四肢癱、呼吸肌癱瘓，應(yīng)用呼吸機(jī)的患者難以脫機(jī)，影響預(yù)后和住院時(shí)間[1-2]。危重癥伴發(fā)神經(jīng)肌肉病發(fā)病率高，重癥監(jiān)護(hù)病房(intensive care unit，ICU)有 30% ～ 70% 患者可并發(fā)CIP或CIM，病因不同發(fā)病率也不相同，約有60%膿毒癥患者發(fā)生CIP，70%應(yīng)用呼吸機(jī)的患者發(fā)生CIP或CIM，所有多臟器功能衰竭病人均合并CIP或CIM。危重癥相關(guān)神經(jīng)肌肉病可能是由于全身炎癥刺激、代謝毒性物質(zhì)的作用或營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)缺乏、缺氧引起神經(jīng)和(或)肌肉病變，或觸發(fā)某種機(jī)制而發(fā)病[3]。CIP最早由Bolton于1984年提出，并于2005年全面闡述其診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]。本文探索CIP的發(fā)病機(jī)制和早期電生理改變，通過(guò)測(cè)定腦脊液的物質(zhì)改變，以期發(fā)現(xiàn)更確切的發(fā)病機(jī)制。

對(duì)象與方法

1 研究對(duì)象 選取解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心2017年9月- 2019年3月重癥病房診斷為CIP的患者作為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：1)臨床表現(xiàn)為廣泛肢體無(wú)力和(或)呼吸機(jī)撤離困難的危重癥患者；2)理論上CIP自發(fā)電位出現(xiàn)在10 ～ 14 d，選擇發(fā)病7 ～ 10 d檢查肌電圖進(jìn)行分析；3)按Bolton 2005年描述的標(biāo)準(zhǔn)，肌電圖要求有兩條或以上神經(jīng)的復(fù)合肌肉動(dòng)作電位(compound muscle action potential，CMAP)，感覺(jué)神經(jīng)動(dòng)作單位(sensory nerve action potential，SNAP)波幅低于正常下限的80%，除外CIM和其他疾病引起的肌無(wú)力疾病[4]；4)每個(gè)危重癥病房保持一名研究聯(lián)絡(luò)員，一經(jīng)發(fā)現(xiàn)可疑CIP，立即選擇有經(jīng)驗(yàn)的神經(jīng)內(nèi)科主治及以上職稱(chēng)醫(yī)師到床旁完善體格檢查，詳細(xì)記錄病史，完善肌電圖和腰穿檢查。本臨床研究經(jīng)我中心倫理委員會(huì)審核通過(guò)。

2 方法 1)對(duì)所選病例的始發(fā)病因、危險(xiǎn)因素，腰穿結(jié)果、肌電圖結(jié)果錄入并分析；2)納入患者行雙側(cè)正中神經(jīng)、尺神經(jīng)、腓神經(jīng)運(yùn)動(dòng)及感覺(jué)傳導(dǎo)測(cè)定，雙側(cè)脛神經(jīng)運(yùn)動(dòng)傳導(dǎo)測(cè)定，雙側(cè)腓腸神經(jīng)感覺(jué)傳導(dǎo)測(cè)定；3)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)記錄傳導(dǎo)速度和CAMP波幅，感覺(jué)神經(jīng)傳導(dǎo)記錄傳導(dǎo)速度和SNAP波幅；4)所有記錄值均與本實(shí)驗(yàn)室同年齡組正常參考值比較；5)超過(guò)2個(gè)肢體共計(jì)3條及以上運(yùn)動(dòng)和(或)感覺(jué)神經(jīng)傳導(dǎo)出現(xiàn)異常判定為多發(fā)性神經(jīng)傳導(dǎo)異常；6)選擇具有代表性的肌肉查針電極肌電圖并記錄。

3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 選擇SPSS22.0統(tǒng)計(jì)軟件，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以例數(shù)(百分比)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

1 納入患者一般資料 共納入29例患者，男16例，女13例，平均年齡(50.4±19.3)歲。原發(fā)病因包括蛛網(wǎng)膜下腔出血、病毒性腦炎、腫瘤晚期。29例均應(yīng)用呼吸機(jī)，低蛋白血癥19例，鎮(zhèn)靜制動(dòng)16例，重度感染15例，多臟器功能衰竭14例，電解質(zhì)紊亂12例。見(jiàn)表1。

2 腦脊液特點(diǎn) 29例中8例原發(fā)病為蛛網(wǎng)膜下腔出血，排除出血對(duì)腦脊液檢查的影響，對(duì)其他21例腦脊液結(jié)果分析，結(jié)果糖、氯化物均正常，異常表現(xiàn)為蛋白增高、白細(xì)胞增高。腦脊液蛋白升高而白細(xì)胞正常為蛋白細(xì)胞分離現(xiàn)象，本研究中共有9例。21例CIP患者中腦脊液蛋白升高較為明顯，發(fā)生率達(dá)81%(17/21)，蛋白細(xì)胞分離發(fā)生率達(dá)42.9%(9/21)。見(jiàn)表2。

表1 29例危重癥多發(fā)性神經(jīng)病患者一般資料Tab. 1 General data of 29 patients with CIP

表2 21例非蛛網(wǎng)膜下腔出血CIP腦脊液特點(diǎn)分析 (n, %)Tab. 2 Characteristics of cerebrospinal fl uid in 21 CIP patients without subarachnoid hemorrhage (n, %)

3 電生理特點(diǎn) CIP患者雙側(cè)肢體神經(jīng)病變基本對(duì)稱(chēng)，我們選擇右側(cè)肢體所測(cè)結(jié)果作統(tǒng)計(jì)和分析。1)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)：右側(cè)上肢正中神經(jīng)和尺神經(jīng)共測(cè)得58條，傳導(dǎo)速度減慢共12條(12/58，20.7%)，波幅降低共30條(30/58，51.7%)；右側(cè)脛神經(jīng)和腓總神經(jīng)共測(cè)得58條，傳導(dǎo)減慢共27條(27/58，46.6%)，波幅降低42條(42/58，72.4%)；上下肢運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)速度、波幅差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。2)感覺(jué)神經(jīng)：右側(cè)上肢正中神經(jīng)和尺神經(jīng)波幅降低40條(40/58，70.0%)，傳導(dǎo)速度減慢19條(19/58，32.8%)，右側(cè)腓腸神經(jīng)傳導(dǎo)速度減慢3條(3/28，10.7%)，波幅減低7條(7/28，25%)，上下肢波幅、傳導(dǎo)速度差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。見(jiàn)表 3。

4 針極肌電圖 本文選取右側(cè)肢體骨骼肌作研究。右側(cè)上肢(第一骨間肌29條、指總伸肌15條)共檢查44條骨骼肌，自發(fā)電位28條，異常比例63.6%(28/44)；右側(cè)下肢(腓腸肌6條、脛前肌29條、股二頭肌12條、股四頭肌26條)共檢查73條骨骼肌，自發(fā)電位49條，異常比例67.1%(49/73)；比較右側(cè)上下肢所測(cè)骨骼肌自發(fā)電位比例，P=0.700，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見(jiàn)表4。

5 CIP早期自發(fā)電活動(dòng) 本研究中有5例CIP患者上肢運(yùn)動(dòng)神經(jīng)CAMP波幅和傳導(dǎo)速度均正常，而所支配的肌肉有90%出現(xiàn)明顯自發(fā)電位，推測(cè)為骨骼肌細(xì)胞自發(fā)放電。見(jiàn)表5。

表4 上、下肢骨骼肌針極肌電圖自發(fā)電位數(shù)量 (n, %)Tab. 4 The number of spontaneous potentials in needle electromyography of skeletal muscles of upper and lower limbs (n, %)

表5 5例上肢運(yùn)動(dòng)神經(jīng)波幅和傳導(dǎo)速度正常患者出現(xiàn)自發(fā)電位分析 (n, %)Tab. 5 Analysis of spontaneous potentials in 5 patients with normal amplitude and conduction velocity of motor nerve in upper limbs (n, %)

討 論

本研究29例患者，平均發(fā)病年齡在50歲左右，男性略多。本研究中所有患者均應(yīng)用呼吸機(jī)，有42.9% ～ 65.5%的患者存在電解質(zhì)紊亂、多臟器功能衰竭、麻醉鎮(zhèn)靜、低蛋白血癥等，以上發(fā)生率與其他文獻(xiàn)報(bào)道基本一致[3,5]。最終導(dǎo)致CIP的因素綜合概括為代謝紊亂、中毒、缺氧等[3,6-8]。本研究有27.6%的重癥CIP原發(fā)病為蛛網(wǎng)膜下腔出血，可能的發(fā)病原因與破壞紅細(xì)胞組織對(duì)神經(jīng)根的刺激作用有關(guān)，但并非所有的蛛網(wǎng)膜下腔出血患者均發(fā)生CIP，因此推測(cè)危重癥后可能有腦脊液改變。本研究對(duì)21例非蛛網(wǎng)膜下腔出血患者腦脊液進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)42.9%(9/21)存在蛋白細(xì)胞分離現(xiàn)象，說(shuō)明危重癥多神經(jīng)病神經(jīng)根存在炎癥刺激作用或免疫介導(dǎo)作用。

危重癥多神經(jīng)變病因復(fù)雜，有多種機(jī)制參與神經(jīng)損傷，早期不同時(shí)間點(diǎn)神經(jīng)病變程度不同，各時(shí)間點(diǎn)神經(jīng)電生理表現(xiàn)不同。我們對(duì)早期肌電圖改變進(jìn)行研究，選擇了發(fā)病后7 ～ 10 d的肌電圖結(jié)果進(jìn)行分析。上、下肢運(yùn)動(dòng)神經(jīng)波幅降低分別為51.7%、72.4%(P=0.022)，上、下傳導(dǎo)速度減慢分別為20.7%、46.6%(P=0.003)，下肢運(yùn)動(dòng)神經(jīng)受損明顯，與既往研究發(fā)現(xiàn)CIP遠(yuǎn)端神經(jīng)受損明顯一致[6-7]。運(yùn)動(dòng)神經(jīng)波幅降低較傳導(dǎo)速度降低比例高，說(shuō)明CIP以波幅降低即軸索病變?yōu)橹?，這與既往研究一致[4,6-7,9]。本研究發(fā)現(xiàn)感覺(jué)神經(jīng)也有波幅降低和傳導(dǎo)速度減慢，波幅降低更明顯，說(shuō)明CIP患者感覺(jué)神經(jīng)也受損，以軸索受損為主，上下肢比較，提示上肢受損更明顯[9]。但由于下肢僅測(cè)腓腸神經(jīng)，不具有代表性。電生理發(fā)現(xiàn)早期以軸索病變?yōu)橹?，這可能與危重癥復(fù)雜的病生理改變后主要引起代謝紊亂或免疫介導(dǎo)的炎性反應(yīng)對(duì)軸索的作用有關(guān)[6,8,10-11]。

表3 右側(cè)肢體運(yùn)動(dòng)、感覺(jué)神經(jīng)傳導(dǎo)速度減慢、波幅降低情況比較Tab. 3 Motor and sensory nerve conduction velocity and amplitude of right limbs

危重癥多發(fā)性神經(jīng)病患者臨床主要表現(xiàn)四肢無(wú)力，腱反射減低或消失，早期沒(méi)有明顯肌肉萎縮，針極肌電圖可見(jiàn)自發(fā)電位發(fā)放。本研究上、下肢肌電圖自發(fā)電位異常率分別為63.6%、67.1%，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。自發(fā)電位是神經(jīng)軸索病變后肌肉失神經(jīng)后的表現(xiàn)。以上研究發(fā)現(xiàn)上、下肢神經(jīng)波幅降低有明顯差異，而針極肌電圖測(cè)得上、下肢自發(fā)電位發(fā)放沒(méi)有差異，由此推斷自發(fā)電位發(fā)放不全是神經(jīng)軸索病變的結(jié)果。研究中發(fā)現(xiàn)有5例上肢運(yùn)動(dòng)神經(jīng)波幅、傳導(dǎo)速度均正常，但其肌電圖有90%出現(xiàn)自發(fā)電位，自發(fā)電位應(yīng)源于骨骼肌細(xì)胞。Friedrich等[7]在危重癥神經(jīng)肌肉病研究重發(fā)現(xiàn)在危重癥早期的不同時(shí)間點(diǎn)神經(jīng)和肌肉的病生理都有不同的表現(xiàn)，雖然臨床分為CIP、CIM、CIPNM，但超早期存在肌細(xì)胞膜電位改變明顯，其與離子通道、線粒體功能有關(guān)[12]。發(fā)病早期，在代謝紊亂作用下，骨骼肌細(xì)胞首先出現(xiàn)膜電位改變，隨著病程進(jìn)展可能發(fā)展為CIP、CIM或兼有之。CIP中早期自發(fā)電位與骨骼肌細(xì)胞膜電位改變有關(guān)，推斷自發(fā)電位是CIP早期的電生理特征性改變。

綜上，危重肌無(wú)力與全身反應(yīng)性代謝、中毒有關(guān)，腦脊液分析發(fā)現(xiàn)存在蛋白細(xì)胞分離現(xiàn)象，提示可能存在免疫介導(dǎo)作用。運(yùn)動(dòng)和感覺(jué)神經(jīng)均受損，以軸索病變?yōu)橹?，運(yùn)動(dòng)神經(jīng)下肢更明顯，部分早期自發(fā)電位與骨骼肌細(xì)胞膜電位改變有關(guān)。