1 遼寧省檢驗(yàn)檢測認(rèn)證中心認(rèn)證審評院 （遼寧 沈陽 110003）

2 遼寧省檢驗(yàn)檢測認(rèn)證中心醫(yī)療器械檢驗(yàn)檢測院 （遼寧 沈陽 110179）

內(nèi)容提要：《貝葉斯統(tǒng)計醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)應(yīng)用指導(dǎo)原則研究》是在美國食品藥品管理局（FDA）的“貝葉斯統(tǒng)計醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)應(yīng)用指導(dǎo)原則”理念基礎(chǔ)上，結(jié)合我國實(shí)際需要，擴(kuò)展貝葉斯臨床設(shè)計理念在我國醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)中的應(yīng)用思路。

貝葉斯分析在醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)中的應(yīng)用始于20世紀(jì)90年代末。其目的是有效地利用大量已有的醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)先驗(yàn)信息，同時，改善現(xiàn)有的醫(yī)療器械臨床評價方式，使其更適應(yīng)醫(yī)學(xué)技術(shù)的飛速發(fā)展所導(dǎo)致的發(fā)明過程和更新?lián)Q代明顯加快的情況。美國器械與輻射防護(hù)中心（Center for Devices and Radiological Health，CDRH）2010年2月5日發(fā)布了《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)貝葉斯統(tǒng)計應(yīng)用指導(dǎo)原則》，該指導(dǎo)原則不僅對貝葉斯統(tǒng)計基本概念，貝葉斯臨床試驗(yàn)設(shè)計，貝葉斯臨床試驗(yàn)分析，貝葉斯上市后監(jiān)測等問題進(jìn)行了全面論述，而且對貝葉斯統(tǒng)計的應(yīng)用條件和資料編寫等技術(shù)細(xì)節(jié)進(jìn)行了詳盡描述，本文通過對FDA《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)貝葉斯統(tǒng)計應(yīng)用指導(dǎo)原則》進(jìn)行研究和分析，提出貝葉斯臨床試驗(yàn)在我國應(yīng)用的建議。

1.貝葉斯統(tǒng)計的概念

貝葉斯統(tǒng)計是一種從積累的證據(jù)中學(xué)習(xí)的方法。經(jīng)典統(tǒng)計方法（即頻率法）就是通過選取一定的樣本信息來推斷總體數(shù)據(jù)信息，而貝葉斯統(tǒng)計則是通過樣本信息加上先驗(yàn)信息來推斷總體數(shù)據(jù)信息（見圖1）。

圖1.經(jīng)典統(tǒng)計與貝葉斯統(tǒng)計關(guān)系

在醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)中，經(jīng)典統(tǒng)計方法，以往的先驗(yàn)信息僅在試驗(yàn)設(shè)計階段利用，而在數(shù)據(jù)分析階段，以往的先驗(yàn)信息僅被認(rèn)為是正式分析的補(bǔ)充數(shù)據(jù)而不是其中一部分?jǐn)?shù)據(jù)。貝葉斯統(tǒng)計則是使用貝葉斯理論在考慮數(shù)量利益（即滿足盡可能少的試驗(yàn)樣本量）的前提下正式將以往的先驗(yàn)信息與當(dāng)前的信息結(jié)合，將先驗(yàn)信息和當(dāng)前的試驗(yàn)結(jié)果均考慮作為連續(xù)數(shù)據(jù)流的一部分，因此，每當(dāng)有新數(shù)據(jù)產(chǎn)生，推論就會更新。

與經(jīng)典統(tǒng)計相比貝葉斯統(tǒng)計的優(yōu)點(diǎn)主要有兩點(diǎn)：①當(dāng)醫(yī)療器械具有良好的臨床使用相關(guān)的先驗(yàn)信息時，貝葉斯統(tǒng)計方法可以將此先驗(yàn)信息納入臨床試驗(yàn)的統(tǒng)計分析，在某些情況下，可減少臨床試驗(yàn)的樣本量。②通過適當(dāng)?shù)囊?guī)劃，貝葉斯統(tǒng)計可以提供靈活的試驗(yàn)設(shè)計過程中的變化，比如去除不利的治療裝備或修改隨機(jī)計劃，貝葉斯統(tǒng)計在臨床試驗(yàn)過程中可以特別靈活地改變和控制隨機(jī)化。葉斯統(tǒng)計在處理漏失數(shù)據(jù)方面具有更大的靈活性。其缺點(diǎn)主要也有兩點(diǎn)：①在試驗(yàn)設(shè)計的操作上，貝葉斯設(shè)計需要大量的模擬設(shè)計，試驗(yàn)設(shè)計需要的計算工作量比后期的數(shù)據(jù)分析要大得多，這在經(jīng)典統(tǒng)計中是難以想象的。②需要專業(yè)人才設(shè)計和審評，對審評人員的能力挑戰(zhàn)極大。

2.FDA《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)貝葉斯統(tǒng)計應(yīng)用指導(dǎo)原則》的基本內(nèi)容

《指導(dǎo)原則》全文共分為8章38節(jié)，內(nèi)容可歸納為以下5個方面[1]。

2.1 貝葉斯臨床試驗(yàn)概述

在《指導(dǎo)原則》前三章，F(xiàn)DA對醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)有關(guān)的貝葉斯統(tǒng)計基本概念進(jìn)行概述，如先驗(yàn)分布、后驗(yàn)分布、似然函數(shù)、預(yù)測概率、可交換性等。此外，也闡述了醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)中為什么要應(yīng)用貝葉斯統(tǒng)計，貝葉斯統(tǒng)計在當(dāng)前使用的更普遍的原因以及使用貝葉斯統(tǒng)計的潛在效益和挑戰(zhàn)。

2.2 貝葉斯臨床試驗(yàn)設(shè)計

與經(jīng)典統(tǒng)計相比，貝葉斯臨床試驗(yàn)設(shè)計樣本含量的確定和試驗(yàn)設(shè)計的具體操作有明顯差別，貝葉斯統(tǒng)計不是事先制定一個固定的樣本量，而是指定一個停止試驗(yàn)的標(biāo)準(zhǔn)，而經(jīng)典統(tǒng)計通常需要事先確定樣本含量。此外，為了防止貝葉斯臨床試驗(yàn)設(shè)計樣本含量確定時的隨意性，須事先確定最小樣品量和最大樣品量，最小樣本量應(yīng)根據(jù)安全性和有效性等參數(shù)確定，最大樣本量應(yīng)考慮經(jīng)濟(jì)、倫理和規(guī)范等方面要求。在先驗(yàn)信息選取上，應(yīng)采用量化的客觀的先驗(yàn)信息，比如來自器械自身的信息、對照組的信息或兩者兼之，不能采用專家意見等主觀先驗(yàn)。在試驗(yàn)設(shè)計的操作上，貝葉斯設(shè)計往往涉及大量的統(tǒng)計模擬。FDA要求提供有關(guān)試驗(yàn)設(shè)計詳盡的模擬實(shí)驗(yàn)結(jié)果。不同試驗(yàn)環(huán)境和條件的模擬設(shè)計對制定滿足需求的貝葉斯試驗(yàn)方案具有重要價值，但工作量巨大。

2.3 貝葉斯臨床試驗(yàn)分析

同經(jīng)典統(tǒng)計一樣，貝葉斯統(tǒng)計推斷包括假設(shè)檢驗(yàn)和區(qū)間估計。但是，貝葉斯假設(shè)檢驗(yàn)和區(qū)間估計是以后驗(yàn)分布為基礎(chǔ)的，因此在結(jié)果解釋上和經(jīng)典統(tǒng)計的意義不完全相同。

在貝葉斯統(tǒng)計分析中，通常采用期望值概率分析。所謂期望值概率，是指給定結(jié)局在未來是否發(fā)生的概率，用于決定何時停止試驗(yàn)、用于預(yù)測當(dāng)前患者的臨床結(jié)局以及調(diào)整有缺失數(shù)據(jù)的試驗(yàn)結(jié)果和模型檢驗(yàn)等，是一種特殊類型的后驗(yàn)概率。在制定臨床試驗(yàn)方案時，可將期望值概率作為停止試驗(yàn)的標(biāo)準(zhǔn)，當(dāng)期望值概率足夠高時則可以停止試驗(yàn)并宣布成功，概率足夠低時可以認(rèn)定器械不滿足要求而停止試驗(yàn)并減少損失。這一特點(diǎn)顯示了貝葉斯臨床試驗(yàn)的靈活性，具有重要的實(shí)際意義。

2.4 貝葉斯上市后監(jiān)測

貝葉斯統(tǒng)計有利于醫(yī)療器械的上市后監(jiān)測數(shù)據(jù)分析?！敖裉斓暮篁?yàn)是明天的先驗(yàn)”，可以將上市前研究數(shù)據(jù)的后驗(yàn)分布作為上市后監(jiān)測的先驗(yàn)分布，并通過不斷收集上市后監(jiān)測數(shù)據(jù)，再不斷更新先驗(yàn)分布來提高貝葉斯統(tǒng)計推斷的質(zhì)量，可有效利用上市后監(jiān)測數(shù)據(jù)。

2.5 臨床試驗(yàn)資料的技術(shù)細(xì)節(jié)

《指導(dǎo)原則》還描述了貝葉斯統(tǒng)計臨床試驗(yàn)資料準(zhǔn)備及提交審評的技術(shù)細(xì)節(jié)，有利于申報者在醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)中正確應(yīng)用貝葉斯統(tǒng)計方法以及向FDA上報規(guī)范的臨床試驗(yàn)技術(shù)資料，比如研究方案應(yīng)包含模擬實(shí)驗(yàn)方法、模型選擇方法、可交換性檢查以及計算方法等。

3.《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)貝葉斯統(tǒng)計應(yīng)用指導(dǎo)原則》在我國應(yīng)用的啟示

3.1 規(guī)劃我國《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)貝葉斯統(tǒng)計應(yīng)用指導(dǎo)原則》擬定和實(shí)施步驟

FDA《指導(dǎo)原則》從方向醞釀、框架擬定、草案形成和最終發(fā)布過程大概有十年的時間。早在1998年，F(xiàn)DA舉辦了一次貝葉斯統(tǒng)計研討會，向申報者發(fā)出了明確信號：CDRH愿意接受基于貝葉斯方法的申請項目。到2004年已有基于貝葉斯方法的成功案例和獲批產(chǎn)品，在此背景下，F(xiàn)DA與約翰霍普金斯大學(xué)生物統(tǒng)計學(xué)系、美國國立衛(wèi)生研究院舉辦了一次專題研討會，這次研討會各方所達(dá)成的共識形成了《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)貝葉斯統(tǒng)計應(yīng)用指導(dǎo)原則（草案）》，F(xiàn)DA于2006年5月發(fā)布了該草案，在草案公布后，F(xiàn)DA接到了很多有意義的反饋意見，這些意見經(jīng)專家討論后于2010年2月形成了最終的指導(dǎo)文件[2]。

醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)貝葉斯統(tǒng)計應(yīng)用，需要一定的社會科技發(fā)展基礎(chǔ)和監(jiān)管機(jī)構(gòu)的人才儲備基礎(chǔ)，因此我國制訂《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)貝葉斯統(tǒng)計應(yīng)用指導(dǎo)原則》應(yīng)分階段逐步完成：①進(jìn)行基礎(chǔ)研究，了解貝葉斯統(tǒng)計方法和國外的應(yīng)用案例；②依據(jù)審評能力建設(shè)情況，選擇性試運(yùn)行；③依據(jù)試運(yùn)行情況，制訂《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)貝葉斯統(tǒng)計應(yīng)用指導(dǎo)原則（試行）》；④推廣運(yùn)行階段；⑤依據(jù)推廣運(yùn)行情況，制訂最終《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)貝葉斯統(tǒng)計應(yīng)用指導(dǎo)原則》。

3.2 醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)貝葉斯統(tǒng)計應(yīng)用需要關(guān)注的問題

3.2.1 要有良好的預(yù)設(shè)計。在貝葉斯試驗(yàn)中，預(yù)設(shè)計十分關(guān)鍵，必須在實(shí)驗(yàn)設(shè)計階段就考慮到以下因素：先驗(yàn)信息、本次試驗(yàn)所能獲得的數(shù)據(jù)及將二者有機(jī)結(jié)合所需的數(shù)學(xué)模型。對于先驗(yàn)信息的不同選擇或者對于模型的不同選擇將會產(chǎn)生不同的結(jié)論。在臨床試驗(yàn)的后期改變先驗(yàn)信息或者計算模型將可能危及試驗(yàn)結(jié)果的科學(xué)有效性。因此，貝葉斯臨床試驗(yàn)的設(shè)計需要提交先驗(yàn)信息和計算模型相關(guān)的規(guī)范和協(xié)議。由于達(dá)成協(xié)議往往是一個反復(fù)的過程，在使用貝葉斯統(tǒng)計時應(yīng)提前召開正式的協(xié)議會來確證預(yù)設(shè)計方法是否科學(xué)合理，并建議與審評機(jī)構(gòu)溝通協(xié)調(diào)以便就貝葉斯臨床設(shè)計的基本要求達(dá)成一致。

建議從臨床和統(tǒng)計兩方面考慮先驗(yàn)信息的選擇是否科學(xué)合理；建議通過進(jìn)行靈敏性分析來驗(yàn)證所選擇的數(shù)學(xué)模型在選擇不同先驗(yàn)分布時的穩(wěn)定性。

3.2.2 建立科學(xué)合理的數(shù)學(xué)模型。使用貝葉斯統(tǒng)計進(jìn)行臨床試驗(yàn)涉及廣泛的數(shù)學(xué)建模工作，包括選擇能夠反映先驗(yàn)信息的概率分布、多個先驗(yàn)信息源之間的關(guān)系、協(xié)變量對于患者治療結(jié)果及漏失數(shù)據(jù)的影響及模型選擇的靈敏度分析。

關(guān)于數(shù)學(xué)模型的選擇，建議與審評機(jī)構(gòu)以及統(tǒng)計學(xué)和臨床試驗(yàn)專家進(jìn)行密切合作從而達(dá)成一致。

3.2.3 選擇正確的統(tǒng)計分析方法和軟件。貝葉斯分析常常計算強(qiáng)度很大。但是，最近計算算法和運(yùn)算速度的突破，使人們能夠?qū)崿F(xiàn)對非常復(fù)雜和現(xiàn)實(shí)的貝葉斯模型進(jìn)行計算?；镜挠嬎愎ぞ呤且环N叫Markov Chain Monte Carlo（MCMC）采樣的方法，該方法可模擬隨機(jī)量分布，可用于：分析臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)、檢查模型假設(shè)、設(shè)計階段評價先驗(yàn)概率、模擬評估各種結(jié)果的概率及估計樣本量。

目前常用的貝葉斯分析的軟件有WinBUGS，可專用于進(jìn)行貝葉斯計算。BUGS是“應(yīng)用吉布斯模型進(jìn)行貝葉斯推理”的首字母縮略語，是MCMC采樣的一種常見類型。WinBUGS催生了另外兩個軟件包，BRUGS和OpenBUGS。將來有望出現(xiàn)其他的貝葉斯軟件包。建議在選擇特定的軟件產(chǎn)品之前，應(yīng)就提交材料時所采用的計算方法來咨詢審評機(jī)構(gòu)的老師。

3.2.4 先驗(yàn)信息的選擇。在先驗(yàn)信息選取上，應(yīng)采用量化的客觀性先驗(yàn)，如來自器械自身的信息、對照組的信息或兩者兼之。不應(yīng)采用專家意見等主觀先驗(yàn)。

3.2.5 建議提交的審評文件要求。除了正規(guī)臨床試驗(yàn)方案和臨床試驗(yàn)報告之外，應(yīng)提交有關(guān)貝葉斯試驗(yàn)設(shè)計特有的試驗(yàn)計劃書。試驗(yàn)計劃書應(yīng)包含先驗(yàn)信息、試驗(yàn)終結(jié)的標(biāo)準(zhǔn)、擬定樣本量大小的理由、試驗(yàn)概率、有效樣本量、模型選擇等。

貝葉斯模型的靈活性以及貝葉斯分析計算技術(shù)的復(fù)雜性大大增加了錯誤和誤解發(fā)生的可能性。對于任何提交的文件，審評機(jī)構(gòu)應(yīng)進(jìn)行詳細(xì)的統(tǒng)計審查，包括使用相同的或者替代的軟件進(jìn)行結(jié)果驗(yàn)證。因此建議企業(yè)以電子文檔的形式提交數(shù)據(jù)和使用統(tǒng)計分析程序獲得的指令集。

3.2.6 貝葉斯分析和頻率論分析可能得出不同的結(jié)論。貝葉斯分析和頻率論分析對具有相同臨床數(shù)據(jù)會得出不同的結(jié)論，而且每種結(jié)論都科學(xué)有效。但是如果臨床試驗(yàn)已經(jīng)啟動，就不建議從頻率論分析改變?yōu)樨惾~斯分析（反之亦然），這種事后分析不科學(xué)合理，往往會削弱提交材料的可信度。