李營 張樹超 張少強 程聰 王海燕

2019年12月以來，新型冠狀病毒（2019-nCoV）于湖北武漢爆發(fā)，繼而迅速蔓延，全國各地及境外相繼出現(xiàn)感染病例，該病作為乙類傳染病已納入《中華人民共和國傳染病防治法》，按甲類傳染病管理，是對公共衛(wèi)生的極大挑戰(zhàn)[1]。目前針對新型冠狀病毒肺炎（coronavirus disease 2019, COVID-19）主要以對癥治療為主，無特異性的治療方法，抗病毒及抗生素治療療效不顯著[2]。一直以來輸血都是臨床治療中必不可少的手段，且康復(fù)者血漿治療已被納入《新型冠狀病毒感染的肺炎防控方案》第六版[3]。本院作為山東省新型冠狀病毒定點治療單位，自疫情發(fā)生以來，已收治新型冠狀病毒感染患者數(shù)十例，期間有一例患者接受了康復(fù)者恢復(fù)期血漿治療。現(xiàn)將該例康復(fù)者血漿治療新型冠狀病毒肺炎病例予以效果評估。

病例資料

1 臨床資料 患者，男，79歲，生于山東省青島市市北區(qū)，久居本地，于2020年2月21日癲癇后出現(xiàn)發(fā)熱，體溫最高38.5℃，無咳嗽、咳痰，無寒戰(zhàn)，無頭痛頭暈，無胸悶憋氣，無腹痛腹瀉?；颊邽樾滦凸跔畈《痉窝状_診病例的密切接觸者（其妻于2020年2月14日確診），2020年2月23日行呼吸道新型冠狀病毒核酸檢測為陽性，確診為“新型冠狀病毒肺炎”，入院治療?；颊邽楦啐g男性，既往癲癇病史，有明確流行病學(xué)史，新型冠狀病毒核酸檢測為陽性，新型冠狀病毒肺炎診斷明確?；颊哽o息狀態(tài)血氧飽和度89%，且影像學(xué)進展迅速＞50%，符合重型診斷標(biāo)準(zhǔn)。

2 治療情況 2月23日至27日住院期間，給予氧療，干擾素霧化吸入，阿比多爾抗病毒，克拉霉素抗感染，中藥治療，患者臨床癥狀無明顯緩解，靜息狀態(tài)指氧飽和度89%，2月27日肺CT顯示雙肺病灶較前明顯進展，雙肺葉受累，新發(fā)右側(cè)胸腔積液。后續(xù)治療情況：持續(xù)常壓高流量吸氧，鼓勵縮唇呼吸，咳痰。繼續(xù)阿比多爾抗病毒治療，丙戊酸鈉及左乙拉西坦控制癲癇。金標(biāo)法篩選兩份患者同型康復(fù)者恢復(fù)期血漿（圖1），選取1號2019-nCoV IgG抗體陽性康復(fù)者血漿200 mL，于確診第7天（3月1日）輸注治療。輸注康復(fù)者血漿前48 h至輸注后72 h患者用藥基本無變化，主要是阿比多爾抗病毒，輔以中藥治療，丙戊酸鈉及左乙拉西坦控制癲癇，護胃、補鈣、降糖對癥治療，甲強龍40 mg/d 2月28日至3月3日應(yīng)用5天，后改為口服美卓樂20 mg/d，應(yīng)用3天，3月5日停用。

3 療效評估

3.1 臨床癥狀評估：從體溫、呼吸頻率、氧飽和度、氧合指數(shù)四個臨床癥狀方面評估康復(fù)者血漿輸注治療效果。血漿輸注后72 h內(nèi)，患者體溫正常，未發(fā)熱，呼吸平穩(wěn)，相比于血漿輸注前，氧飽和度及氧合指數(shù)提升明顯，趨于正常（見圖2～5）。

3.2 實驗室指標(biāo)評估：患者輸注200 mL康復(fù)者血漿后72 h內(nèi)，淋巴細胞計數(shù)升高，炎癥指標(biāo)明顯好轉(zhuǎn)，C反應(yīng)蛋白、血沉下降，降鈣素原恢復(fù)正常，鐵蛋白、IL-6水平下降，肝酶正常（見圖6～8）。

3.3 患者輸注康復(fù)者恢復(fù)期血漿前后肺部影像學(xué)改變：胸部DR正位片：2月29日輸注康復(fù)者血漿前24 h雙肺紋理增多、模糊，雙肺肺野見多發(fā)斑片狀高密度影，邊界不清，以右肺中上野明顯（圖9）；3月4日輸注康復(fù)者血漿后72 h胸片肺部影像學(xué)無明顯改善，且較前所示略密實（圖10）；3月9日輸注康復(fù)者血漿后8 d胸片顯示雙肺炎癥較前吸收好轉(zhuǎn)(圖11）。

3.4 患者咽拭子新型冠狀病毒（SARS-CoV-2）核酸檢測結(jié)果：血漿輸注后48 h、72 h患者咽拭子SARSCoV-2核酸檢測結(jié)果陽性，未轉(zhuǎn)陰，但基因ORFlab、N的靶標(biāo)CT值較前增大。血漿輸注9 d后患者咽拭子SARS-CoV-2核酸檢測結(jié)果轉(zhuǎn)陰。見表1。

表1 康復(fù)者血漿輸注前后SARS-CoV-2核酸檢測結(jié)果

討 論

新型冠狀病毒性肺炎對我國人民的健康造成了巨大的威脅[4,5]。SARS-CoV-2主要通過呼吸道和密切接觸傳播，存在經(jīng)氣溶膠傳播的可能，尚無經(jīng)血液傳播的證據(jù)。SARS-CoV-2是以前從未在人體中發(fā)現(xiàn)的冠狀病毒新毒株， COVID-19患者常出現(xiàn)肌肉酸痛、乏力、發(fā)熱、咳嗽、氣促以及呼吸困難等, 嚴(yán)重者甚至可導(dǎo)致死亡[6]。自2019年12月至結(jié)稿, 全國已有八萬例新型冠狀病毒肺炎確診病例，死亡病例三千多例，在全國范圍內(nèi)造成嚴(yán)重的影響，探討有效治療方案成為抗疫工作的重中之重。

康復(fù)者血漿用于治療感染性疾病不乏成功案例。2009年H1N1感染暴發(fā)時，在中國香港的一項研究中，抗體滴度≥1∶160的康復(fù)期血漿治療H1N1嚴(yán)重感染患者可顯著降低呼吸道病毒載量，降低死亡率[7]。埃博拉爆發(fā)期間，兩名感染的美國醫(yī)護人員治療方案中使用了康復(fù)者血漿[8]。KO等的研究表明，用抗體滴度≥1∶80的康復(fù)期血漿治療MERS-CoV感染是有效的[9]。Mair-Jenkins J等對32例SARS冠狀病毒感染病例進行回顧性薈萃分析，結(jié)論為出現(xiàn)癥狀后早期使用恢復(fù)期血漿治療能降低死亡率[10]。

理論上，新型冠狀病毒肺炎康復(fù)者恢復(fù)期血漿中有特異性抗體，可以達到有效治療新冠病毒感染的作用，用以救治重癥、危重癥患者，降低病死率。在沒有特效抗病毒藥物的情況下，康復(fù)期血漿治療是一項非常好的辦法，治療前提是患者體內(nèi)仍存在大量的病毒，適用于病情進展較快、重型或危重型患者，對發(fā)生多器官衰竭或有輸血嚴(yán)重不良反應(yīng)患者可加重其肺損傷，不宜輸注?；颊邞?yīng)在發(fā)病早期，機體尚未產(chǎn)生IgG抗體時輸注康復(fù)者血漿，其作用機制為機體被動輸入高水平高親和IgG抗體中和病毒，減少殺傷T細胞對免疫系統(tǒng)的反復(fù)刺激，提高體液免疫應(yīng)答效應(yīng)，防止發(fā)生細胞因子風(fēng)暴，縮短病程。

該患者無嚴(yán)重基礎(chǔ)疾病，SARS-CoV-2核酸檢測強陽性，靜息狀態(tài)下血氧飽和度89%，且影像學(xué)進展迅速＞50%，符合COVID-19康復(fù)者血漿輸注適應(yīng)證。輸注200 mL IgG抗體陽性康復(fù)者血漿72 h后，臨床癥狀改善明顯，氧飽和度、氧合指數(shù)均明顯提升，各項炎癥反應(yīng)實驗室指標(biāo)趨于好轉(zhuǎn)，淋巴細胞計數(shù)升高。雖然輸注康復(fù)者血漿后72 h肺部影像學(xué)無改善，病毒核酸檢測仍然為陽性，未轉(zhuǎn)陰，但基因ORFlab、N的靶標(biāo)CT值較輸注前增大，病毒濃度下降?；颊哂谳斪⒖祻?fù)者血漿后9 d病毒核酸檢測轉(zhuǎn)陰，雙肺炎癥吸收好轉(zhuǎn)，康復(fù)出院。通過分析各項評估指標(biāo)，本例新型冠狀病毒肺炎患者輸注康復(fù)者血漿治療后生命體征得以改善，更好的療效依賴于把握康復(fù)者血漿的抗體效價以及輸注時機等。

機體受病毒抗原刺激后產(chǎn)生初次免疫應(yīng)答，潛伏期10 d左右，隨后產(chǎn)生低親和力的IgM及IgG抗體，再次免疫應(yīng)答時迅速產(chǎn)生高親和力的IgG抗體。理論上患者發(fā)病初期尚未產(chǎn)生IgG抗體，核酸檢測強陽性，病毒載量大是輸注康復(fù)者血漿的最佳時機。輸注含有高親和力、高效價IgG抗體的康復(fù)者血漿是確保療效的必要條件。抗原抗體反應(yīng)時間為24 h左右，輸注恢復(fù)期血漿后24～48 h應(yīng)是最佳的評估療效時機。該病例在發(fā)病10 d以內(nèi)輸注IgM抗體陰性、IgG抗體效價1:160的康復(fù)者血漿，輸注時患者SARS-CoV-2核酸檢測強陽性，輸注后無不良反應(yīng)，取得了較好的治療效果?？祻?fù)者血漿IgG抗體效價達到多少能保證最佳治療效果尚需要更多臨床數(shù)據(jù)的支持，捐獻者的性別、年齡等對療效的影響也有待研究?？傊?，把握好輸注時機，確保康復(fù)者血漿含有高質(zhì)量、高效價的IgG抗體，是達到最佳治療效果的關(guān)鍵。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突