戴 冰，占 美，劉懌晗，徐

（1. 四川大學(xué)華西醫(yī)院臨床藥學(xué)部，四川 成都 610041； 2. 四川大學(xué)華西藥學(xué)院，四川 成都 610041）

肺癌是全球發(fā)病率和死亡率最高、對人類健康和生命威脅最大的惡性腫瘤［1］。非小細胞肺癌（NSCLC）約占80%，約75%的患者發(fā)現(xiàn)時已處于中晚期，5年生存率很低［2］。如今，精準靶向治療為患者帶來了更長的生存期與較高的生活質(zhì)量。吉非替尼是第1 個用于治療NSCLC 的分子靶向藥物，通過選擇性地抑制表皮生長因子受體（EGFR）酪氨酸激酶的信號傳導(dǎo)通路而發(fā)揮作用［3］。YANG 等［4］的 研 究 顯 示，易 瑞 沙 泛 亞 研 究（IPASS）方案對于EGFR 突變患者無進展生存期（PFS）明 顯 優(yōu) 于 化 學(xué) 治 療（ 簡 稱 化 療） 組（HR= 0.74，P＜0.000 1），客觀反應(yīng)率顯著高于化療組（43.0%比32.2%，P=0.000 1）。新型抗癌藥物的價格增長速度快于其帶來的生存益處，給維持可持續(xù)醫(yī)療體系發(fā)展帶來了巨大挑戰(zhàn)，如何合理配置醫(yī)療資源，需綜合考量新的治療方式和經(jīng)濟影響后作出決策。鑒于藥物經(jīng)濟學(xué)評價方法在實踐和決策中所起的重要作用，其科學(xué)性和規(guī)范性是影響評價結(jié)果及其應(yīng)用的關(guān)鍵。本研究中審查和評估了晚期NSCLC 靶向藥物吉非替尼治療的經(jīng)濟學(xué)證據(jù)，并通過評估工具對研究質(zhì)量進行評分，以進一步規(guī)范相關(guān)經(jīng)濟評價。現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

納入標準：患有組織學(xué)或細胞學(xué)證實的NSCLC；對照措施，不局限于特定的比較藥物；經(jīng)濟學(xué)評價指標，含費用相關(guān)或成本-效用、成本-效果、成本-效益等數(shù)據(jù)；研究類型，關(guān)于吉非替尼的藥物經(jīng)濟學(xué)研究，語種限定為中英文。

排除標準：僅有摘要；重復(fù)發(fā)表文獻；無明確的經(jīng)濟學(xué)指標；綜述。

1.2 文獻檢索策略

計算機檢索PubMed，Embase，Cochrane Library、中國知網(wǎng)、維普、萬方、中國生物醫(yī)學(xué)文獻數(shù)據(jù)庫及衛(wèi)生經(jīng)濟學(xué)數(shù)據(jù)庫（NHS，EED，HEED），檢索時間為自建庫至2019年11 月10 日。英文檢索詞包括gefitinib OR iressa AND economic evaluation OR economic analysis OR cost minimization OR cost effective OR cost benefit OR cost utility OR cost。中文檢索詞包括“吉非替尼”“易瑞沙”“成本”“經(jīng)濟學(xué)分析”“成本-效用分析”“成本-效益分析”“成本-效果分析”。

1.3 數(shù)據(jù)提取

所有文獻均由2 名研究人員獨立提取，存在分歧時由第三名研究者進行評審。提取的基本信息主要包括國家、研究視角、資料來源、比較對象、用藥時間、基因表型、研究方法、臨床指標、經(jīng)濟學(xué)指標等。

1.4 文獻質(zhì)量評價

研究的質(zhì)量由2 名研究人員進行評估，產(chǎn)生分歧時討論決定。采用衛(wèi)生經(jīng)濟學(xué)研究質(zhì)量（QHES）［5］量表進行評價，由16 個問題組成，其得分標準為是（滿分）或否（零分）。最終將16 項總分合計，根據(jù)分數(shù)高低進行文獻質(zhì)量分層：0 ～24 分，質(zhì)量非常差；25 ～49 分，低質(zhì)量；50 ～74 分，中等質(zhì)量；75 ～100 分，高質(zhì)量。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索結(jié)果及納入文獻基本特征

共檢索出992 篇文獻，最終38 篇［6-43］納入系統(tǒng)評價。流程圖見圖1。納入文獻中，英文文獻21 篇，中文文獻17 篇。研究對象包括吉非替尼與第1 代酪氨酸激酶抑制劑（TKI，厄洛替尼、?？颂婺幔?、第2 代TKI（阿法替尼）、第3 代TKI（奧西替尼）之間的比較，以及與化療的比較，成本-效用分析研究見表1，成本-效果分析研究及其他研究見表2，各研究馬爾可夫模型輸入?yún)?shù)［44-47］見表3。

圖1 文獻檢索流程圖

2.2 納入文獻的研究設(shè)計

2.2.1 成本-效用分析

共有21 篇文獻運用的經(jīng)濟學(xué)方法是成本-效用分析，其中16 篇以馬爾可夫模型建模，2 篇以決策分析模型建模，1 篇采用離散事件仿真模型，1 篇采用分區(qū)生存模型。詳見表1。

資料來源：納入文獻中研究資料的來源多是Ⅲ期臨床試驗（見表1），是目前廣泛采用的研究設(shè)計，另外2 篇采用回顧性分析，該方法要求對混雜因素進行統(tǒng)計控制，且現(xiàn)有數(shù)據(jù)往往難以達到研究設(shè)計本身的要求。HOLLEMAN 等［10］、LIMWATTANANON 等［11］、LU 等［15］采用網(wǎng)狀Meta 分析或Meta 分析的結(jié)果作為模型參數(shù)。二次文獻研究的特點是研究時間快，研究成本小，但必須基于充足的現(xiàn)有文獻，以及不同研究文獻的可比性等假設(shè)條件。

成本：成本范圍確認需要與研究角度一致，15 篇從醫(yī)療衛(wèi)生角度出發(fā)，成本核算主要為直接醫(yī)療成本（藥品、檢 查、不良反應(yīng)處理成本）。HOLLEMAN 等［10］、LIMWATTANANON 等［11］從社會角度進行分析，除了醫(yī)療成本還包括社會成本，即直接非醫(yī)療成本（如患者及看護者就醫(yī)的交通費用）及間接成本（看護者因陪同而損失的時間成本）。NARITA 等［19］、THONGPRASERT 等［22］從醫(yī)療付款人角度進行了成本核算。如果疾病治療時間超過1年，就應(yīng)對成本進行貼現(xiàn)，經(jīng)統(tǒng)計，21 篇研究中有15 篇對成本進行了貼現(xiàn)，貼現(xiàn)率為1.5% ～5.0%。

表1 成本-效用分析結(jié)果

健康產(chǎn)出-效用：納入文獻主要采用的效用指標為質(zhì)量調(diào)整生命年（QALY），QALY 等于剩余的生命年數(shù)乘以這段時間內(nèi)的健康效用值，因此報告效用指標時，需先估計健康效用值。各個效用值的來源見表2。大部分研究是在NAFEES 等［44-45］研究的基礎(chǔ)上結(jié)合不良反應(yīng)效用負值進行調(diào)整，或直接采用已有的研究結(jié)果。LIMWATTANANON［11］應(yīng)用五維健康量表問卷（泰國版），對因NSCLC 住院的18 歲及以上患者進行訪談。通過時間權(quán)衡法得出的公式將量表健康狀態(tài)的值轉(zhuǎn)換為0-1 效用分數(shù)。CHOUAID 等［16］從發(fā)表的Ⅲ期試驗研究中獲得歐洲五維健康量表問卷數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換為效用值。

表2 成本-效果分析及其他研究結(jié)果

表3 各研究馬爾可夫模型輸入?yún)?shù)

閾值：成本-效果閾值是藥物經(jīng)濟學(xué)評價的外生GDP 法確定成本-效果閾值的評價指標，2002年，世界衛(wèi)生組織（WHO）在考察了各國的經(jīng)濟狀況后，建議使用人均國內(nèi)生產(chǎn)總值（GDP）法確定成本-效果閾值。具有經(jīng)濟性，增量成本效果比（ICER） ＜人均GDP；酌情考慮，人均GDP＜ICER ＜3 倍GDP；不具有經(jīng)濟性，ICER ＞3 倍人均GDP。大部分研究沿用的都是WHO 這一標準［6-8，13-17，20-21，25-26］。由于此標準忽略了經(jīng)濟因素以外的其他許多因素，因此在借鑒WHO 標準的同時，各國還應(yīng)制訂適合本國具體情況的閾值。AGUILAR-SERRA 等［9］研究中參考的是西班牙國民保健服務(wù)的成本-效益閾值［49］，當ICER ＜24 000/QALY 時，結(jié)果具有經(jīng)濟性。荷蘭為確保藥物經(jīng)濟學(xué)能在決策制訂過程中發(fā)揮更好的作用，其公共衛(wèi)生及衛(wèi)生保健委員會提出了一個閾值上限80 000 歐元/QALY，HOLLEMAN 等［10］研究中采用了這一閾值。加拿大并未對成本-效果閾值做出規(guī)定，而在EZEIFE 等［12］研究中，閾值設(shè)定為100 000 美元/QALY，該研究表示，曾有研究中建議閾值在每QALY 5 萬～10 萬美元之間［50-51］。另外，SKEDGEL 等［52］發(fā)現(xiàn)，在審查的100 份pCODR 報告中，那些臨床受益低于15 萬美元的報告均獲得批準。在泰國的一些研究中，LIMWATTANANON 等［11］提到國家閾值范圍為4 500 美元，THONGPRASERT 等［22］依據(jù)《國家基本藥物目錄開發(fā)指南》應(yīng)用的閾值為100 000 株/ QALY 。日本經(jīng)濟學(xué)研究采用的成本-效果閾值為48 100 ～57 700 美元/QALY［19，27］，此值來源于一項意愿支付值（WTP）的國際調(diào)查［53］。

敏感性分析：除LEE 等［20］及KIMURA 等［27］的研究外，其余均進行了敏感性分析。通過單因素敏感性和概率敏感性分析來評估模型不確定性對不同治療方案成本-效益的影響，單向靈敏度分析，關(guān)鍵參數(shù)通常在基線值的95%CI或25%或50%范圍內(nèi)變化，結(jié)果用龍卷風(fēng)圖表示。概率敏感性分析使用二階蒙特卡羅模擬1 000 次，以獲得一個可接受的成本-效益曲線。由于成本-效益模型有時是基于大量的假設(shè)，有8 項研究［10-11，13，15，19，21-22，24］進行了場景分析來測試假設(shè)的穩(wěn)健性。

2.2.2 成本-效果分析

成本-效果分析一般只適用于比較藥品只體現(xiàn)或主要體現(xiàn)在某一個臨床產(chǎn)出指標時（OS，PFS，ORR，MST）。12 篇中文文獻采用了成本-效果分析（見表2），多以成本/有效率及成本/PFS（MST）為經(jīng)濟學(xué)指標，4 篇以成本/PFS（MST）為經(jīng)濟學(xué)指標。其中，5 篇未提及研究角度，資料來源多為回顧性分析，李洪超等［32］、康倩等［38］采用Meta 分析結(jié)果進行評價。

2.2.3 其他

趙云等［29］、陳鵬等［40］、劉寶等［41］、王開云等［42］對吉非替尼治療晚期非小細胞肺癌進行了成本分析（見表2）。主要是通過回顧性收集治療過程中的直接醫(yī)療成本，并與參照藥物進行比較。

2.3 文獻質(zhì)量評價

采用QHES 評分系統(tǒng)對納入研究進行質(zhì)量評價，結(jié)果見表4。納入研究平均得分為（73.53±18.97）分。詳見圖2。

圖2 質(zhì)量評分圖

2.4 文獻分析結(jié)果

系統(tǒng)綜述中總結(jié)了2007年至2019年發(fā)表的38 篇研究的質(zhì)量與結(jié)果。趙爽等［54］對吉非替尼治療晚期NSCLC 的經(jīng)濟性做了詳細綜述，不再贅述，僅補充更新文獻與未納入文獻。

吉非替尼聯(lián)合或不聯(lián)合EGFR 基因檢測與化療相比，在一線二線治療中均有很好的經(jīng)濟性［24，32-33，37］，與趙爽等［54］的研究結(jié)論一致。吉非替尼在無援助計劃的情況下，無論患者基因分型是否明確，作為一線化療后的維持治療方案不具有經(jīng)濟性（成本-效用分析）［14，21］。

與同代藥物厄洛替尼及?？颂婺嵯啾?，吉非替尼的成本-效果（每單位ORR 或每單位PFS）優(yōu)于厄洛替尼［30-32，34，39］，但不及埃克替尼［29，35，38］；從成本-效用分析的角度來看，ZHANG 等［17］的研究證明，埃克替尼用于中國晚期NSCLC 患者的二線治療，相對于吉非替尼是首選方案。同樣來自香港的LEE 等［20］通過成本-效用分析發(fā)現(xiàn)，對于一線EGFR 突變陽性患者，吉非替尼的經(jīng)濟性不及厄洛替尼。

吉非替尼與第2 代藥物阿法替尼相比，各個研究結(jié)論表明，一線阿法替尼治療EGFR 突變的NSCLC 患者成本-效用優(yōu)于吉非替尼［6-7，10，16］。奧西替尼作為效果肯定的第3 代治療藥物，在報道的各個國家中，與吉非替尼或其他EGFR-TKI 藥物相比，在任何用藥階段均不具有經(jīng)濟性［8，10，12-13］。

3 討論

本研究中對厄洛替尼在晚期NSCLC 一線治療中的成本-效果研究進行了回顧與審查，并使用QHES 問卷對研究質(zhì)量進行了評估。大部分評價屬高質(zhì)量研究。以英文發(fā)表文獻的平均得分為88.37 分，以中文發(fā)表文獻的平均得分58.68 分。從長期治療目標來看，吉非替尼比常規(guī)化療更具成本-效益，但阿法替尼的經(jīng)濟性優(yōu)于吉非替尼，奧西替尼雖具有更可靠的臨床獲益，但需更低的價格才能滿足其經(jīng)濟性，目前仍缺乏吉非替尼與同代EGFR-TKI 的經(jīng)濟性比較。中文文獻質(zhì)量有待提高，各國應(yīng)酌情制訂與本國相適應(yīng)的效用值與成本-效果閾值，以提高經(jīng)濟學(xué)評價研究的適用性。

由于尚無研究依據(jù)前瞻性的真實世界結(jié)果進行評價，為了對研究間的質(zhì)量進行區(qū)分，本研究中以Ⅲ期臨床試驗作為資料來源的最高證據(jù)，因此此評分結(jié)果與其他研究相比，可能具有高估的可能性。對于每項條目的評分，只有0 和滿分，因此對于研究間質(zhì)量的區(qū)分仍不夠明晰。其中以英文發(fā)表的文獻多采用效用分析，并以馬爾可夫模型建模。中文文獻多采用成本-效果分析，臨床指標為短期指標ORR 或PFS。另外，以中文發(fā)表的文獻多為吉非替尼與化療或第1 代TKI 之間的比較，缺乏與新藥（阿法替尼、奧西替尼）之間的對比分析。

表4 各研究QHES 質(zhì)量評分

對于靶向藥物之間的比較，尤其是第3 代TKI 藥物，由于缺乏面對面的臨床試驗，會導(dǎo)致獲得臨床輸入的困難。很多研究采用了間接比較的方法，或通過幾項試驗合并分析，如何平衡患者特征，降低研究間的異質(zhì)性，是提高研究質(zhì)量的關(guān)鍵。

患者群體、分析類型、貨幣、評估年份、時間范圍、干預(yù)類型和包含成本的差異妨礙了對經(jīng)濟產(chǎn)出的直接比較。且這些經(jīng)濟分析的質(zhì)量參差不齊，如對于馬爾可夫模型做的諸多假設(shè)，常缺乏可靠的依據(jù)，且Ⅲ期試驗中的總生存期（OS）數(shù)據(jù)常需借助重建生存曲線進行外推，模型的結(jié)果會受到曲線外推假設(shè)的影響。由于數(shù)據(jù)來源于嚴格設(shè)計的臨床試驗，異構(gòu)和動態(tài)的現(xiàn)實世界場景可能會改變成本-效益結(jié)果。而大多數(shù)中文研究中，回顧性的經(jīng)濟數(shù)據(jù)收集往往缺乏其他醫(yī)療費用（間接、非醫(yī)學(xué)和無形成本）的信息，在有限的時間范圍，通常不包括臨終關(guān)懷，肺癌的昂貴階段管理。

成本-效果分析和成本-效用分析是藥物經(jīng)濟學(xué)中2 種主要的評價方法，自身存在著無內(nèi)生標準的缺陷，需人為設(shè)定外生判定標準—— 成本-效果閾值，該閾值的有無是決定成本-效果分析和成本-效用分析能否從理論層面落實到應(yīng)用層面的關(guān)鍵。另外，我國缺乏相應(yīng)的效用值研究，效用值大多參照國外研究，因此建議制訂與本國國情及人口特征相適應(yīng)的效用值及成本-效果閾值，促進我國藥物經(jīng)濟學(xué)服務(wù)于藥物政策。