趙首捷，杜錫林，楊振宇，雷世雄，譚凱，劉雷

（空軍軍醫(yī)大學(xué)第二附屬醫(yī)院 1.普通外科 2.消化內(nèi)科，陜西 西安 710038）

原發(fā)性肝癌（primary liver cancer，PLC）是全球范圍內(nèi)常見(jiàn)的惡性腫瘤，在所有惡性腫瘤中，發(fā)病率處于第7 位，病死率高居第3 位；其中，肝細(xì)胞肝癌（hepatocellular carcinoma，HCC）占90%以上，由于早期癥狀不典型，大部分患者就診時(shí)已處于中晚期，預(yù)后不佳[1,2]。根據(jù)BCLC分期診療指南，手術(shù)切除及消融治療適用于極早期及A期患者，對(duì)于B期患者推薦應(yīng)用TACE治療，而B(niǎo)期患者腫瘤大小、腫瘤個(gè)數(shù)等分布廣，腫瘤異質(zhì)性大，患者預(yù)后差異較大[3]。近年來(lái)，由于以精準(zhǔn)理念為指導(dǎo)的外科技術(shù)進(jìn)步及以多學(xué)科協(xié)作（multidisciplinary team，MDT）為主導(dǎo)的診療模式的改變，以手術(shù)切除為主導(dǎo)的綜合治療較以TACE為主導(dǎo)的序貫治療可以給部分BCLC-B期HCC患者帶來(lái)更大生存獲益[4-5]。根據(jù)2019版中國(guó)《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范》[6]，將BCLC-B期中 2～3個(gè)、最大直徑＞3 cm的患者歸為IIb期，并認(rèn)為手術(shù)切除依然是有效的治療手段。然而，患者術(shù)后的高復(fù)發(fā)率是影響預(yù)后的重要因素。相關(guān)研究[7-9]表明，術(shù)中微波消融及術(shù)后TACE治療可有效降低復(fù)發(fā)率，提高手術(shù)療效。但也有研究[8,10]提示，術(shù)后TACE治療并不能延緩復(fù)發(fā)、延長(zhǎng)生存，甚至?xí)铀俑闻K損傷。因此術(shù)后TACE治療是否能帶來(lái)生存獲益，具有什么臨床特征的HCC患者可以從術(shù)后TACE中獲益，目前尚無(wú)統(tǒng)一結(jié)論。

本文旨在分析微波消融輔助肝切除聯(lián)合術(shù)后TACE治療BCLC-B期中2～3個(gè)、最大直徑＞3 cm且微血管侵犯（microvascular invasion，MVI）陽(yáng)性的HCC患者的臨床療效，并分析影響患者復(fù)發(fā)及生存預(yù)后的危險(xiǎn)因素，以期為BCLC-B期患者提供更優(yōu)的治療方法。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2010年1月—2014年12月在空軍軍醫(yī)大學(xué)第二附屬醫(yī)院接受治療的BCLC-B期HCC患者資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：⑴ 根據(jù)美國(guó)肝病學(xué)會(huì)（AASLD）和歐洲肝病學(xué)會(huì)（EASL）肝癌治療指南診斷為HCC，并接受微波消融聯(lián)合肝切除治療的患者；⑵ Child-Pugh A級(jí)、ECOG-PS 0分；⑶ 腫瘤數(shù)目2～3個(gè)、腫瘤直徑＞3 cm；⑷ 術(shù)后病理學(xué)檢查提示MVI陽(yáng)性。排除標(biāo)準(zhǔn)：⑴ 伴有血管侵犯、肝外轉(zhuǎn)移灶及轉(zhuǎn)移性肝癌；⑵ 既往有射頻/微波消融、放療、肝移植等相關(guān)治療史者；⑶ 伴有嚴(yán)重的心、肺、腎功能不全或其他系統(tǒng)惡性腫瘤者；⑷ 臨床資料不全及失訪者。本研究為回顧性病例對(duì)照研究，所有入組患者及家屬術(shù)前均充分告知并簽署知情同意書(shū)，符合醫(yī)學(xué)倫理學(xué)規(guī)定。

1.2 治療方法

微波消融輔助肝切除[11]：患者取仰臥位，常規(guī)氣管全麻下，充分顯露術(shù)野，探查腫瘤位置及與血管解剖關(guān)系等，阻斷第一肝門(mén)，結(jié)扎肝斷面血管與膽管，評(píng)估病灶間距離，確保殘余肝體積充分的情況將其整塊切除，否則予以分別切除或微波消融。微波消融可用于沿預(yù)切除線建立“微波隔離帶”或?qū)埜螌?shí)質(zhì)內(nèi)小病灶，可行超聲引導(dǎo)下微波消融治療術(shù)，有效減少腫瘤殘留或復(fù)發(fā)。術(shù)畢對(duì)位縫合肝斷面。

術(shù)后TACE[12]：肝癌根治性切除術(shù)后1個(gè)月，經(jīng)皮穿刺股動(dòng)脈途徑插管（或?qū)τ袟l件的患者采用經(jīng)皮穿刺橈動(dòng)脈途徑插管），采用數(shù)字減影血管造影（DSA）技術(shù)行輔助TACE治療，患者取仰臥位，常規(guī)消毒鋪單，2%的利多卡因局部浸潤(rùn)麻醉，經(jīng)皮經(jīng)股動(dòng)脈緩慢置入RH導(dǎo)管至肝總動(dòng)脈，分別用5 F導(dǎo)管和2.8 F微導(dǎo)管行選擇性和超選擇性肝動(dòng)脈造影。在對(duì)殘肝進(jìn)行總體評(píng)估后，先經(jīng)導(dǎo)管緩慢注入稀釋后的鹽酸托烷司瓊5 mg，再根據(jù)手術(shù)切緣及殘肝內(nèi)病灶情況，將RH微導(dǎo)管置入殘肝切緣或腫瘤病灶優(yōu)勢(shì)供血?jiǎng)用}支，盡可能達(dá)到超選擇性水平，以適當(dāng)?shù)乃俣茸⑷脒m量的三聯(lián)局部化療藥物，達(dá)到藥物局部高濃度灌注特點(diǎn)。最后用鹽酸吡柔比星（30～60 mg）與超液態(tài)碘油（5～25 mL）混合后的栓塞劑，使腫瘤供血靶動(dòng)脈完全閉塞，起到化療性栓塞的作用。常用化療藥物有蒽環(huán)類(lèi)、鉑類(lèi)等。部分病例化療藥物的選擇根據(jù)腫瘤基因靶點(diǎn)檢查結(jié)果而定?；熕幬锖退ㄈ牧系膭┝扛鶕?jù)體重和腫瘤情況而定。

1.3 數(shù)據(jù)收集及隨訪

收集入組患者的一般人口學(xué)資料（年齡、性別等），血液學(xué)檢查結(jié)果（血常規(guī)、肝腎功能、凝血功能等），影像學(xué)檢查結(jié)果（腫瘤數(shù)目、腫瘤大小等）。入組患者均在術(shù)后進(jìn)行規(guī)律隨訪（術(shù)后前2年每3個(gè)月隨訪1次，之后每6個(gè)月隨訪1次）。隨訪內(nèi)容包括臨床查體，血液學(xué)檢查（腫瘤標(biāo)志物、血常規(guī)、肝腎功能、凝血功能等），影像學(xué)檢查（胸部X線、腹部平掃及增強(qiáng)掃描CT或磁共振等）。隨訪期間出現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的患者，根據(jù)具體情況給予肝切除術(shù)、射頻消融、TACE等治療?？偵嫫冢╫verall survival，OS）定義為：從患者接受治療之日開(kāi)始到患者死亡或最后一次臨床隨訪的時(shí)間為止。隨訪截止日期為2017年12月31日。無(wú)瘤生存期（disease-free survival，DFS）定義為：從患者接受治療之日至復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移或最后一次臨床隨訪的時(shí)間間隔。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 25.0軟件對(duì)研究數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料采用以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，并進(jìn)行t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用例數(shù)表示，組間行χ2檢驗(yàn)。采用Kaplan-Meier方法繪制生存曲線，并進(jìn)行Log-rank檢驗(yàn)比較兩組生存差異。采用逐步向前的Cox回歸模型進(jìn)行多因素分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 一般資料

本研究共納入344例患者，按照術(shù)后是否接受輔助TACE治療，分為觀察組和對(duì)照組，其中觀察組173 例患者接受術(shù)后TACE 治療，對(duì)照組171例患者未行術(shù)后TACE治療。兩組患者年齡、性別、腫瘤個(gè)數(shù)、腫瘤直徑、HBsAg 陽(yáng)性患者例數(shù)、AFP＞400 ng/mL患者例數(shù)，以及總膽紅素（TBIL）、白蛋白（ALB）、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、血小板計(jì)數(shù)（PLT）、尿素氮（BUN）、肌酐（Cr）、國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）（表1）。

表1 兩組患者基線資料比較Table 1 Comparison of the baseline data between the two groups of patients

2.2 生存情況比較

截至隨訪結(jié)束，觀察組患者共有75 例（43.4%）死亡，中位隨訪時(shí)間為27.9 個(gè)月；對(duì)照組患者共有104 例（60.8%）患者死亡，中位隨訪時(shí)間為32.8個(gè)月。觀察組患者中位生存時(shí)間明顯長(zhǎng)于對(duì)照組患者（34.6個(gè)月vs.16.9個(gè)月；P＜0.001）。觀察組的1、3、5年OS分別為82.7%、47.4%、28.8%；對(duì)照組患者的1、3、5年OS分別為69.0%、22.3%、15.9%，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001）（圖1A）。此外，觀察組患者共有66例（61.8%）復(fù)發(fā)，對(duì)照組患者共有102例（40.4%）復(fù)發(fā)，觀察組的0.5、1、3年DFS分別為86.7%、75.0%、29.6%；對(duì)照組患者的0.5、1、3年DFS分別為73.8%、60.4%、10.6%，兩組比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001）（圖1B）。

圖1 觀察組和對(duì)照組患者的的生存曲線 A：OS 曲線；B：DFS 曲線Figure 1 Survival curves of patients in observation group and control group A:OS curves;B:DFS curves

2.3 預(yù)后相關(guān)因素分析

以入組患者的基線特征為自變量，總生存時(shí)間和生存狀態(tài)為因變量，進(jìn)行Cox回歸分析。單因素分析結(jié)果顯示，治療方式、腫瘤直徑、TBIL、ALB、PLT、HBsAg均與生存預(yù)后相關(guān)（均P＜0.05）。將單因素分析有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的影響因素納入多因素分析，經(jīng)多因素分析調(diào)整風(fēng)險(xiǎn)比（HR）后，腫瘤直徑（HR=1.125，P＜0.001）、治療方式（HR=0.387，P＜0.001）、TBIL（HR=1.073，P＜0.001）、ALB（HR=0.932，P＜0.001）、HBsAg（HR=1.021，P＜0.001）（表2）。

以入組患者的基線特征為自變量，無(wú)瘤生存時(shí)間和復(fù)發(fā)狀態(tài)為因變量，進(jìn)行Cox 回歸分析。單因素分析結(jié)果顯示，治療方式、腫瘤直徑、TBIL、ALB、HBsAg 均與生存預(yù)后相關(guān)（P＜0.05）。將單因素分析有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的影響因素納入多因素分析，經(jīng)多因素分析HR 后，腫瘤直徑（HR=1.071，P＜0.001）、治療方式（HR=0.445，P＜0.001）、TBIL（HR=1.069，P＜0.001）、ALB（HR=0.945，P＜0.001）、HBsAg（HR=1.115，P＜0.001）（表3）。

表2 影響HCC 患者OS 的單因素與多因素分析Table 2 Univariate and multivariate analysis of factors for the OS in HCC patients

表3 影響HCC 患者DFS 的單因素與多因素分析Table 3 Univariate and multivariate analysis of factors for the DFS in HCC patients

3 討 論

手術(shù)治療作為HCC根治性的治療方式，腫瘤復(fù)發(fā)是制約HCC外科治療預(yù)后的重要原因。TACE是HCC的重要治療手段，多項(xiàng)研究表明，術(shù)后行TACE治療可以給HCC患者尤其是存在復(fù)發(fā)高危因素的患者帶來(lái)生存獲益，但在獲益患者群體的確定上仍存在較大爭(zhēng)議。本研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)后TACE可顯著提高經(jīng)微波消融輔助肝切除后的BCLC-B期中2～3個(gè)腫瘤、最大直徑＞3 cm且MVI陽(yáng)性的HCC患者的OS及DFS；多因素分析結(jié)果顯示，治療方式、腫瘤直徑、ALB、TBIL以及HBsAg陽(yáng)性是影響患者OS及DFS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

多結(jié)節(jié)肝癌分為肝內(nèi)轉(zhuǎn)移（intrahepatic metastasis，IM）和多中心發(fā)生（multicentric occurrence，MO）兩種情況；相比MO，IM具有更高的復(fù)發(fā)率與更差的術(shù)后生存，MVI被認(rèn)為是區(qū)分MO與IM的重要因素且與肝癌早期復(fù)發(fā)有明顯的相關(guān)性[13-14]。此外，腫瘤直徑是影響患者生存的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，且與MVI具有顯著相關(guān)性；Pawlik 等[15]研究表明對(duì)于＞3 cm的HCC，55.67%患者伴有MVI的發(fā)生。Wang等[16]研究顯示，對(duì)于合并MVI的HCC患者，術(shù)后TACE對(duì)符合米蘭標(biāo)準(zhǔn)（單個(gè)腫瘤＜5 cm或2～3個(gè)腫瘤，最大直徑＜3 cm）的HCC患者無(wú)顯著療效，但可顯著改善超米蘭標(biāo)準(zhǔn)HCC患者的DFS與OS。Dong等[17]研究納入135例超米蘭標(biāo)準(zhǔn)的多結(jié)節(jié)HCC患者，發(fā)現(xiàn)術(shù)后TACE可顯著提高超米蘭標(biāo)準(zhǔn)的多結(jié)節(jié)HCC患者的OS和DFS。Liu等[9]研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)后TACE可以提高腫瘤直徑≤5 cm且伴有MVI的HCC患者的手術(shù)療效，但對(duì)腫瘤直徑＞5 cm且伴有MVI的HCC患者無(wú)益。然而，Gao 等[18]研究認(rèn)為術(shù)后TACE可提高伴有高危因素尤其對(duì)腫瘤直徑在5 cm以上并伴發(fā)MVI的HCC患者的OS與DFS；Wang等[16]納入271例BCLC早期中 2～3個(gè)腫瘤、最大直徑＜3cm肝癌患者，發(fā)現(xiàn)術(shù)后TACE治療可有效改善伴MVI肝癌患者的DFS和OS。Wang等[19]運(yùn)用傾向性匹配評(píng)分的方法并將患者按照中國(guó)肝癌分期及BCLC分期進(jìn)行亞組分析，結(jié)果顯示術(shù)后TACE提高中國(guó)分期Ib期、IIa期HCC患者OS，而對(duì)于中國(guó)分期Ia期患者，術(shù)后TACE治療會(huì)降低患者DFS。此外，這項(xiàng)研究還證實(shí)MVI雖然與患者的生存預(yù)后相關(guān)；但亞組分析顯示，是否行術(shù)后TACE在MVI陽(yáng)性患者組與MVI陰性患者組均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Wang等[20]研究發(fā)現(xiàn)，在患者身體狀況耐受的情況下，術(shù)后TACE治療可顯著提高具有中高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的外科手術(shù)后乙肝相關(guān)肝癌患者的RFS和OS。Qi等[21]研究提示，術(shù)后TACE可以提高M(jìn)VI陽(yáng)性尤其是腫瘤直徑大約5 cm或具有多結(jié)節(jié)的肝癌患者的生存。

本研究將單因素分析有意義的預(yù)后因素納入到多因素分析中，結(jié)果提示，HCC患者低ALB水平、高TBIL及HBsAg陽(yáng)性等指標(biāo)是生存預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。此前已有大量研究表明，肝功能與HCC患者生存預(yù)后顯著相關(guān)，并影響臨床決策及患者預(yù)后，尤其是對(duì)于存在肝病背景且經(jīng)過(guò)治療的患者，肝功能相對(duì)更差，因此行TACE治療前，應(yīng)準(zhǔn)確評(píng)估肝功能[22-24]。此外，相關(guān)研究表明，術(shù)后TACE次數(shù)對(duì)患者術(shù)后生存亦有一定影響[25]。HBsAg 是HCC根治性切除后復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，研究表明，TACE治療可使乙肝病毒再激活，增加患者復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，因此在行TACE治療后，需密切監(jiān)視患者HBV-DNA及乙肝五項(xiàng)的情況，必要時(shí)服用抗乙肝藥物[26-27]。

本研究存在以下不足：⑴ 本研究屬于回顧性病例對(duì)照研究，且納入病例多為“乙肝-肝硬化”為背景的中國(guó)人群，結(jié)論是否具有普遍性，還需大樣本、多中心隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行驗(yàn)證；⑵ 本研究納入的病例部分存在術(shù)后復(fù)發(fā)，患者復(fù)發(fā)后根據(jù)評(píng)估，給予適當(dāng)?shù)闹委煟瑫?huì)對(duì)總生存時(shí)間的研究結(jié)果有一定影響；⑶ 本研究納入病例為Child-Pugh A級(jí)且PS為0分的HCC患者，其基線狀態(tài)相對(duì)較好，結(jié)論是否適用于基線狀態(tài)相對(duì)較差（如Child-Pugh B級(jí)或PS 1～2分）的HCC患者，還需進(jìn)一步深入研究。

綜上所述，本研究認(rèn)為對(duì)于BCLC-B期中的2～3個(gè)、最大直徑＞3 cm腫瘤且MVI陽(yáng)性的HCC患者手術(shù)切除術(shù)后行TACE治療，有利于提高患者的OS和DFS，對(duì)臨床具有一定的指導(dǎo)意義，但此結(jié)論仍需多中心、大樣本、高質(zhì)量研究加以驗(yàn)證。