張 嵐，杜 娟，鄒振亞，紀榮建，許翠萍

（1.山東大學護理學院，山東250012；2.山東中醫(yī)藥大學；3.山東第一醫(yī)科大學附屬千佛山醫(yī)院）

自1990 年以來，乳腺癌發(fā)病率持續(xù)增加[1]，到2018年，全球乳腺癌新確診病例210 萬例，約占女性新發(fā)癌癥病例的1/4，是女性群體最常見（11.6%）、死亡率最高（6.6%）的癌癥[2]。隨著醫(yī)療水平的提高，乳腺癌病人5 年生存率、10 年生存率逐步提高[3]。但幸存病人不可避免地會遇到一系列生理、心理問題，其中，焦慮、抑郁作為因診斷和治療產(chǎn)生的后遺癥，若沒有得到妥善處理，將嚴重影響病人生存質(zhì)量[4]。化療和放療能治療病人生理疾病，卻不能調(diào)節(jié)心理狀態(tài)，因此，乳腺癌病人治療過程常需使用補充療法[5]，其核心是構(gòu)建正念[6]，即一種源于佛教傳統(tǒng)，且已世俗化、應用于多個病人群體[7-8]的療法。正念干預措施（mindfulnessbased interventions,MBIs）主要包括正念減壓療法（mindfulness-based stress reduction,MBSR）、正念認知療法（mindfulness-based cognitive therapy,MBCT）和正念藝術(shù)療法（mindfulness-based art therapy,MBAT）[9]。MBSR是一個為期8 周的結(jié)構(gòu)化課程，包括坐姿、冥想、瑜伽和身體放松[10]；MBCT 是將MBSR 與認知行為方法相結(jié)合，側(cè)重正念聯(lián)系和心理教育[11]；而MBAT 涉及集體藝術(shù)治療，并與正念冥想結(jié)合[12-13]。目前，關(guān)于MBIs 改善乳腺癌病人心理狀態(tài)的有效性研究多針對MBSR，MBCT[9,11,14]和MBAT[9]涉及較少，且均為國外研究，國內(nèi)尚未見相關(guān)報道。此外，國內(nèi)也未見關(guān)于MBIs 對乳腺癌病人焦慮、抑郁影響的Meta 分析，已有的干預性研究樣本量較少、針對性缺乏，多數(shù)未進行亞組分析、敏感性分析、異質(zhì)性探討，說服力不足。因此，本研究采用Meta 分析方法，以期獲得關(guān)于乳腺癌管理的最新信息，評價多種形式的MBIs 在緩解乳腺癌病人焦慮、抑郁方面的效果，進而為相關(guān)問題的臨床護理提供參考。

1 資料與方法

1.1 納入及排除標準

1.1.1 研究類型 隨機對照試驗（RCT）。

1.1.2 研究對象 年齡≥18 歲，確診為乳腺癌且未合并其他惡性腫瘤的病人。

1.1.3 干預措施 對照組采用常規(guī)護理措施，包括基本生活護理、心理護理、飲食指導、用藥指導等；干預組在常規(guī)護理基礎(chǔ)上，增加MBIs。

1.1.4 結(jié)局指標 焦慮、抑郁癥狀，采用的評估工具包括癥狀自評量表（SCL-90-R）、情緒狀態(tài)簡表（POMS）、醫(yī)院焦慮抑郁量表（HADS）、狀態(tài)特質(zhì)焦慮量表（STAI）、流調(diào)用抑郁自評量表（CES-D）、人格評估清單（PAI）、焦慮自評量表（SAS）、抑郁自評量表（SDS）。

1.1.5 排除標準 結(jié)局指標不包括焦慮、抑郁評分的文獻；重復發(fā)表的文獻；以摘要、評論、案例分析等形式刊登的文獻；非中文、英文報道的文獻；通過各種途徑無法獲取全文、完整數(shù)據(jù)的文獻。

1.2 文獻檢索策略 計算機檢索Web of Science、PubMed、the Cochrane Library、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫（CNKI）、萬方數(shù)據(jù)知識服務平臺（Wanfang Data）和維普全文數(shù)據(jù)庫（VIP）。檢索時限為建庫至2019 年6 月15 日。中文檢索式：（乳腺癌OR 乳房癌OR 乳腺腫瘤OR 乳房腫瘤）AND（正念OR 正念療法OR 正念訓練OR 正念冥想OR 正念減壓OR 正念認知）AND（焦慮OR 抑郁）。英文檢索式：（breast cancer OR breast carcinoma OR breast neoplasm）AND（mindfulness OR mindfulness meditation OR insight meditation OR mindfulness based stress reduction OR mindfulness based cognitive therapy）AND（anxiety OR depression）。以Web of Science 為例，檢索策略如下：

1.3 文獻篩選和資料提取 由2 名經(jīng)過專業(yè)培訓的研究人員按照既定的檢索策略、納入和排除標準，在上述數(shù)據(jù)庫中獨立進行文獻檢索和篩選，如有分歧，交由第三方仲裁小組討論決定。采用預先自制的文獻特征表進行信息提取，提取信息包括納入研究、作者、發(fā)表年份、國籍、樣本人群種族、年齡、疾病分期、樣本量、干預措施、對照措施、療程、測量次數(shù)及時間、評估工具等。

1.4 文獻質(zhì)量評價 納入研究嚴格按照Cochrane Handbook[15]推薦的“偏倚風險評估方法”進行質(zhì)量評級。評價內(nèi)容包括：隨機分配方案產(chǎn)生、隱蔽分組、對實施者和參與者使用盲法、對結(jié)果評價者使用盲法、不完整的結(jié)果數(shù)據(jù)、選擇的結(jié)果報告、其他偏倚。采取“低風險”“不清楚”“高風險”逐條評價。完全符合質(zhì)量標準，為A 級；部分符合質(zhì)量標準，為B 級；完全不符合質(zhì)量標準，為C 級，予以排除。

1.5 統(tǒng)計學方法 采用RevMan 5.3 軟件對納入研究進行分析。采用Q 檢驗結(jié)合I2值進行異質(zhì)性分析，若P＞0.10，I2＜50%，認為各研究間異質(zhì)性可以接受，采用固定效應模型進行Meta 分析；若P≤0.10，I2≥50%，認為各研究間異質(zhì)性較大，采用隨機效應模型進行Meta分析，并且采用敏感性分析和亞組分析追溯異質(zhì)性，若無法判斷異質(zhì)性來源，則進行描述性分析。連續(xù)型變量采用均方差（mean difference，MD）和標準化均方差（standardized mean difference，SMD）表示，二分類變量采用相對危險度（relative risk，RR）和比值比（odds ratio，OR）表示，均計算95%置信區(qū)間（CI）。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索結(jié)果 共檢索到文獻425 篇，其中，英文文獻256 篇，中文文獻169 篇，剔除各數(shù)據(jù)庫中重復文獻，按照納入、排除標準進行文獻篩選，最終納入10篇文獻[16-25]，包括9 篇英文文獻[16-24]，1 篇中文文獻[25]，發(fā)表時間為2009 年—2018 年，均為RCT 研究。文獻篩選流程及結(jié)果見圖1。納入研究基本特征見表1。

圖1 文獻篩選流程及結(jié)果

2.2 納入研究的質(zhì)量評價（見表2）

2.3 Meta 分析結(jié)果

2.3.1 MBIs 對乳腺癌病人焦慮水平的影響 納入的10 項研究[16-25]均報告了病人焦慮狀況，總計1 567 例。結(jié)果顯示：各研究間異質(zhì)性較大（P＜0.000 01,I2=78%），采用隨機效應模型進行Meta 分析，結(jié)果顯示：兩組病人干預后的焦慮評分差異有統(tǒng)計學意義[SMD=-0.45,95%CI(-0.68,-0.22）,P=0.000 1]，見圖2。進行敏感性分析，逐一剔除研究，剔除Jang等[18]的研究后，異質(zhì)性檢驗P=0.002，I2=68%；剔除劉 丹 鳳 等[25]的 研 究 后，異 質(zhì) 性 檢 驗P=0.001，I2=68%，異質(zhì)性均無顯著改變。但同時剔除這2 項研究后，異質(zhì)性顯著降低（P=0.20，I2=28%），經(jīng)分析，異質(zhì)性來源可能與文獻質(zhì)量較低、評估量表不同有關(guān)。剔除Jang 等[18]和劉丹鳳等[25]的研究后采用固定效應模型對其余8 項研究進行Meta 分析，結(jié)果顯示：兩組病人干預后的焦慮評分差異有統(tǒng)計學意義[SMD=-0.23,95%CI（-0.34,-0.13），P＜0.000 1]。見圖3。Jang等[18]和劉丹鳳等[25]的研究亦顯示：兩組病人干預后的焦慮水平比較差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），結(jié)果較穩(wěn)定。

圖2 兩組病人干預后焦慮水平比較的森林圖

圖3 兩組病人干預后焦慮水平比較的敏感性分析

2.3.2 MBIs 對乳腺癌病人抑郁水平的影響 8 項研究[16-18,20-23,25]報告了病人抑郁狀況，剔除Lengacher等[20]、Reich 等[22]、Wurtzen 等[23]研 究 中 的 失 訪 病 人 后，最終納入病人1 382 例。各研究間異質(zhì)性較大（P=0.002，I2=70%），采用隨機效應模型進行Meta 分析，結(jié)果顯示：兩組病人干預后抑郁評分差異有統(tǒng)計學意義

[SMD=-0.38,95%CI(-0.60,-0.17),P=0.000 4]，見圖4。進行敏感性分析，逐一剔除研究，剔除Jang等[18]的研究后，異質(zhì)性顯著降低（P=0.11，I2=42%），分析原因，異質(zhì)性來源可能與干預措施不同有關(guān)。剔除Jang 等[18]的研究后，采用固定效應模型對其余7 項研究進行Meta分析，結(jié)果顯示：兩組病人干預后的抑郁評分差異有統(tǒng)計學意義[SMD=-0.27,95%CI（-0.38,-0.16），P＜0.000 01]，與之前結(jié)果方向一致。見圖5。而Jang等[18]研究亦顯示：兩組病人干預后的抑郁水平比較，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.001）。

圖4 兩組病人干預后抑郁水平比較的森林圖

圖5 兩組病人干預后抑郁水平比較的敏感性分析

2.3.3 亞組分析 由于研究間異質(zhì)性較大，本研究按樣本人群種族、干預措施、評估工具、測量時間進行亞組分析，結(jié)果見表3、表4。

表3 焦慮亞組分析

表4 抑郁亞組分析

2.3.3.1 樣本人群種族亞組分析結(jié)果 ①對焦慮癥狀的影響：東方國家組（中國[24-25]、韓國[18]）干預組焦慮評分低于對照組[SMD=-1.25,95%CI（-2.13，-0.38），P=0.005]；西方國家組（美國[16,20-22]、丹麥[19,23]、英國[17]）干預組焦慮評分低于對照組[SMD=-0.24,95%CI（-0.38，-0.11），P＜0.001]。②對抑郁癥狀的影響：東方國家組（中國[25]、韓國[18]）干預組與對照組抑郁評分比較，差異無統(tǒng)計學意義[SMD=-1.28,95%CI（-2.97，0.41），P=0.14]；西 方 國 家 組（美 國[16,20-22]、丹 麥[23]、英 國[17]）干預組抑郁評分低于對照組[SMD=-0.28,95%CI（-0.44，-0.13），P=0.004]。

2.3.3.2 干預措施亞組分析結(jié)果 ①對焦慮癥狀的影響：進行MBSR、MBAT、MBCT干預后，干預組焦慮評分均低于對照組[MBSR：SMD=-0.36,95%CI（-0.57，0.15），P＜0.001；MBAT：SMD=-2.48,95%CI（-3.58,-1.37）,P＜0.001；MBCT：SMD=-0.44,95%CI（-0.83,-0.05），P=0.03]。②對抑郁癥狀的影響：進行MBSR、MBAT 干預后，干預組抑郁評分均低于對照組[MBSR：SMD=-0.27,95%CI(-0.38,-0.16），P＜0.001；MBAT：SMD=-2.21，95%CI（-3.27,-1.16），P＜0.001]。

2.3.3.3 評估工具亞組分析結(jié)果 ①對焦慮癥狀的影響：2 項 研 究[16,23]采 用SCL-90-R 量 表 進 行 評 估，4 項 研究[20-22,24]采用STAI 量表進行焦慮癥狀評估，亞組分析結(jié)果均顯示干預組焦慮評分均低于對照組[SCL-90-R量表：MD=-0.09,95%CI（-0.17，-0.01），P=0.04；STAI 量表：MD=-1.88,95%CI（-3.21，-0.56），P=0.005]。各 有1 項 研 究 采 用POMS 量 表[17]、PAI 量表[18]、HADS 量 表[19]、SAS 量 表[25]進 行 焦 慮 癥 狀 評 估，其研究亦顯示：干預組焦慮評分均低于對照組（P＜0.05）。亞組分析后，采用SCL-90-R 量表和STAI 量表進行評估的研究合并效應值后，異質(zhì)性均顯著降低（SCL-90-R 量 表：P=0.36，I2=0%；STAI 量 表：P=0.48，I2=0%），提示異質(zhì)性來源可能與評估量表有關(guān)。②對抑郁癥狀的影響：4 項研究[20-23]采用CES-D 量表進行評估,亞組分析結(jié)果顯示干預組抑郁評分低于對照組[MD=-1.61, 95%CI(-3.09, -0.12), P=0.03]。各 有1 項 研 究 采 用SCL-90-R 量 表[16]、POMS 量 表[17]、PAI 量 表[18]、SDS 量 表[25]進 行 抑 郁 癥 狀 評 估，其 研 究 亦顯示：干預組抑郁評分均低于對照組（P＜0.05）。

2.3.3.4 評估時間亞組分析結(jié)果 ①對焦慮癥狀的影響：評估時間無論≤12周還是＞12周，干預組焦慮評分均低于對照組[≤12周：SMD=-0.54，95%CI（-0.83,-0.25），P＜0.001；＞12 周：SMD=-0.23,95%CI（-0.38，-0.09），P=0.002]。②對抑郁癥狀的影響：評估時間≤12 周，干預組抑郁評分低于對照組[SMD=-0.46,95%CI（-0.72，-0.20），P＜0.001]，評估時間＞12 周，干預組與對照組抑郁評分比較，差異無統(tǒng)計學意義[SMD=-0.25,95%CI（-0.50，0.00），P=0.05]。

2.3.4 發(fā)表偏倚 本研究將焦慮作為結(jié)局指標進行發(fā)表偏倚分析，結(jié)果顯示：納入研究分布較均勻，僅少量研究散落，可能與研究間存在異質(zhì)性有關(guān)，提示納入研究可能存在輕度發(fā)表偏倚，見圖6。

圖6 漏斗圖

3 討論

3.1 納入研究的方法學質(zhì)量評價 納入的10 項研究中3 項[16,21-22]質(zhì)量為A 級，7 項[17-20,23-25]質(zhì)量為B 級，研究結(jié)果可信。6 項研究[16-17,19,23-25]描述了隨機分配方法，5項研究[17,21-24]實施了隱蔽分組并對結(jié)果評價者使用盲法，部分研究未報告對結(jié)果評價者使用盲法和隱蔽分組，可能造成一定的測量偏倚和選擇性偏倚。

3.2 MBIs 對乳腺癌病人焦慮癥狀的影響分析Haller 等[11,14]研究結(jié)果顯示：MBIs 可以改善乳腺癌病人的焦慮癥狀。本研究結(jié)果顯示：MBIs 干預研究中，大多采用MBSR 的干預方法，且進行MBSR 干預后，干預組焦慮評分均低于對照組[SMD=-0.36,95%CI（-0.57，-0.15），P＜0.001]，進一步分析表明，除MBSR 外，MBAT、MBCT 對改善乳腺癌病人焦慮也有一定作用。而Zhang 等[9]研究發(fā)現(xiàn)，MBAT（P=0.003）和MBCT（P=0.007）能改善焦慮，MBSR（P=0.059）對焦慮的作用不明顯。這可能與Zhang 等[9]研究中，MBSR 組納入的研究較少（4 項）且混合了其他癌癥病人有關(guān)。研究表明，MBSR 會影響T 細胞活性和血液細胞因子水平[26]，提高腫瘤壞死因子（TNFα）和白細胞介素6（IL-6）[27]水平，從而起到調(diào)節(jié)炎癥、改善心理應激的作用，其也可重塑大腦神經(jīng)，積極控制情緒[28-29]。本研究納入文獻存在異質(zhì)性，經(jīng)敏感性分析和亞組分析后，發(fā)現(xiàn)其異質(zhì)性來源可能與文獻質(zhì)量和評估量表不同有關(guān)，提示在今后的研究中要挑選高質(zhì)量研究并關(guān)注結(jié)局指標評估方法，不同評估方法可能產(chǎn)生不同結(jié)果。

3.3 MBIs 對乳腺癌病人抑郁癥狀的影響分析 本研究結(jié)果顯示：MBIs 可以緩解乳腺癌病人的抑郁情緒。但Zainal 等[30]的 研 究 只 包 括2 項RCT，Cramer 等[31]未比較干預前后變化，國內(nèi)研究[32-35]只關(guān)注MBSR 的干預效果，說明當前研究缺乏對MBIs 的全面分析。進一步的亞組分析顯示：抑郁緩解效果可能取決于樣本人群和評估時間。在東方人種中，MBIs 干預后病人抑郁緩解并不明顯（P=0.14），這可能與納入研究較少（2項）且研究間異質(zhì)性較大、東方人群正念水平普遍較低[36]有關(guān)。多數(shù)研究[17-18,20,22-23,25]在干預開始后12 周內(nèi)進行療效評估，結(jié)果也明確了干預措施對緩解抑郁的有效性。但部分研究進行長期追蹤（＞12 周）后發(fā)現(xiàn)，MBIs 的長期效果并不顯著[9,11]，與本研究結(jié)果一致。為此，Haller 等[11]建議對MBIs 的干預效果進行中、長期追蹤評估。分析MBIs 對乳腺癌病人抑郁癥狀長期效果不顯著的原因，發(fā)現(xiàn)可能與病人失訪有關(guān)，部分病人脫落，可能影響其他被試者積極性，無法維持效果[37]。今后應就如何長期維持正念干預效果開展進一步的研究。同時，本研究發(fā)現(xiàn)，在抑郁癥狀指標上，對干預措施進行亞組分析，異質(zhì)性降低，說明異質(zhì)性來源可能與干預措施有關(guān)，提示今后可以針對干預措施類型，進行更全面、深入的比較和研究。

3.4 本研究的局限性 首先，本研究因語言限制，排除了非中、英文的文獻，可能存在文獻納入不全的情況。其次，納入的MBAT 和MBCT 研究較少，無法針對干預措施類型進行深入比較，結(jié)果解釋需謹慎。最后，無法探討影響焦慮、抑郁嚴重程度的因素，例如診斷時間、癌癥分期和手術(shù)方式。更加精心的研究設計可以幫助明確具體的干預措施對不同病人的有效性，從而降低經(jīng)濟成本，實現(xiàn)利益最大化。

4 小結(jié)

本研究結(jié)果顯示，MBIs 作為一種切實可行、經(jīng)濟實惠的補充療法，可以顯著改善乳腺癌病人的焦慮、抑郁情緒，但其對不同種族抑郁情緒的影響差異性還需做進一步研究予以明確。今后可從不同干預措施、適應人群、治療方式、介入時機等方面進行更深入探討，以期為臨床癌癥管理提供新思路。