姚 文 瑛， 許 松 林*， 吳 云， 湯 鑫

( 1.天津大學(xué) 化工學(xué)院 系統(tǒng)生物工程教育部重點實驗室， 天津 300350；2.天津市南開區(qū)王頂?shù)提t(yī)院內(nèi)科， 天津 300190 )

0 引 言

靜脈血栓癥是一種危險的疾病，從靜脈脫落的血栓可能會隨著血液的循環(huán)到達(dá)肺部，形成肺栓塞．靜脈血栓的形成與血管壁面剪切力、血流速度和血液黏度等因素有關(guān)．血管內(nèi)皮細(xì)胞可以感知壁面剪切力，過高或過低的剪切力均會對血管產(chǎn)生不利的影響．較高的壁面剪切力可能會導(dǎo)致內(nèi)皮損傷[1]，而過低的壁面剪切力容易引發(fā)血栓生成[2]．低流速和低剪切力是血液流動過緩的表征，Reitsma等[3]研究發(fā)現(xiàn)，血液流動過緩會引發(fā)血小板的凝結(jié)和血栓的形成．

靜脈瓣是存在于靜脈血管中的一種結(jié)構(gòu)，瓣膜形狀大多以半月形雙葉瓣為主．在健康的狀態(tài)下，靜脈回流血量必須與心臟輸出血量相等[4]，靜脈瓣的主要功能就是維持靜脈中的血液回流，在血液的循環(huán)中發(fā)揮著重要的作用．當(dāng)肌肉收縮時，靜脈內(nèi)的血液被壓縮，瓣膜張開；當(dāng)肌肉擴(kuò)張時，瓣膜關(guān)閉，防止血液發(fā)生逆流[5]．Lurie等[6]將靜脈瓣的循環(huán)運(yùn)動分為4個階段：逐漸張開階段、平衡階段、逐漸關(guān)閉階段和關(guān)閉階段．靜脈瓣在平衡階段完全張開，葉瓣未完全貼附于血管壁面，導(dǎo)致血管內(nèi)腔變窄，血液流速加快，從而發(fā)生射流．靜脈瓣周圍特定的血液流動模式可能與血栓形成有關(guān)[7]，在靜脈瓣竇壁處觀察到了明顯的血液再循環(huán)現(xiàn)象[8]．靜脈血栓會影響靜脈瓣周圍血液的流體動力學(xué)[9]，也會影響靜脈瓣的功能，黃獻(xiàn)琛[10]通過實驗發(fā)現(xiàn)靜脈血栓形成后若不及時溶栓，7 d后便會對瓣膜結(jié)構(gòu)造成嚴(yán)重的損壞．

本研究采用計算流體力學(xué)(computational fluid dynamics，CFD)方法，建立包含靜脈瓣的靜脈血管模型，研究靜脈瓣附近的血流動力學(xué)與血栓形成的關(guān)系，分析可能形成血栓的位置以及條件，并且探究在不同條件下靜脈血栓對靜脈瓣的損害程度，為消除靜脈中的血栓提供理論依據(jù)．

1 模型和方法

1.1 物理模型

不少研究[11-13]將血管建為2D模型，結(jié)果顯示使用2D模型能夠很好地模擬血液流動，同時提高了計算效率，本研究建立圖1所示的2D靜脈血管模型以研究各個因素對靜脈瓣及其周圍血液流動的影響．為了便于描述，將垂直和平行于血液來流方向的血管截面分別稱為橫截面和軸截面，將靜脈瓣張開后葉瓣與血管壁面之間的區(qū)域稱為竇區(qū)域，兩葉瓣中間的區(qū)域稱為張開區(qū)域．竇區(qū)域能夠改變瓣膜周圍流體的流動模式，起到緩沖和調(diào)節(jié)流量的作用[14]．血管壁的軸截面在竇區(qū)域處設(shè)為圓弧，圓弧半徑為6.5 mm，弦長為7.4 mm．為了避免“入口效應(yīng)”，設(shè)計血管長為60 mm，直徑D1為5 mm，瓣膜厚為0.065 mm．靜脈瓣比例和靜脈結(jié)構(gòu)的設(shè)計參考人體靜脈瓣切片[11]．靜脈瓣膜的軸向鋪展長度一般大于血管直徑[15]，因此設(shè)定瓣膜軸向鋪展長度為6 mm．在平衡階段瓣膜不能完全貼附于血管壁[6]，靜脈瓣的張開程度是指靜脈瓣張開間距占血管直徑的百分比，圖1中D1為血管的直徑，D2為靜脈瓣張開的間距．靜脈瓣的最大張開程度通常為60%～70%[16]．本研究觀察靜脈瓣張開程度為45%、55%、65%下血液的流動情況．

血細(xì)胞相對整個血管而言量級微小，因此采用不可壓縮的黏性流體來近似模擬血液的流動．Guerciotti等[17]發(fā)現(xiàn)非牛頓血液模型會對計算結(jié)果中的血流速度、渦度、壁面剪切力產(chǎn)生影響，某些研究[12-13，18-19]利用牛頓流體模型計算得出的結(jié)果具有合理性，因此本研究假設(shè)血液為牛頓流體，血壓為1.33 kPa，血液密度為1 050 kg/m3．血栓的密度大于血液的密度，且與血液成分和血栓凝齡有關(guān)．本研究將血栓簡化為密度為1 063 kg/m3，與血液不相溶且黏度非常大的流體．

靜脈中血液流量和血管直徑均能影響血栓的形狀，本研究假設(shè)血栓為直徑等于3.4 mm的球形，將血栓從靜脈瓣上游處釋放，血栓在初始時刻的球心坐標(biāo)為(-5.5 mm，0 mm)，血栓運(yùn)動過程中不考慮重力因素，分析在靜脈瓣不同張開程度、血液不同流速以及不同黏度下血栓位置隨時間的變化以及血栓對瓣膜的影響．

1.2 控制方程

黏性不可壓縮流體域的控制方程為Navier-Stokes(N-S)方程，如下：

ρ(ut+u·u)-μΔu+p=0
·u=0

(1)

其中u、ρ、μ分別為血流速度、血液密度和血液動力黏度，p為流場的壓力．

連續(xù)表面力(continuum surface force，CSF)模型廣泛應(yīng)用于基于網(wǎng)格的計算中，其計算的原理是將作用于液體表面的力轉(zhuǎn)化為周圍體積內(nèi)的力．本研究采用CSF模型模擬表面張力．CSF模型計算表面張力的公式為

fs=σk(x)n

(2)

式中：k(x)為表面x處的曲率；σ為表面張力系數(shù)；n為界面的單位法向．法向和曲率的計算公式為

n=c(x)

(3)

k=-(·n)

(4)

其中c(x)為色標(biāo)函數(shù)．

2 結(jié)果與分析

2.1 合理性分析

為了驗證所設(shè)計模型的合理性，取血液來流速度為0.2 m/s，血液黏度為0.003 5 Pa·s，在靜脈瓣3種張開程度的模型中模擬血液的流動．在距離靜脈瓣的瓣尖下游1 mm和2 mm處血管橫截面上，將CFD模擬得出的血流速度分布與Tien等[12]通過實驗測量的血流速度分布繪制于圖2，圖中D為對應(yīng)截面的直徑．由于CFD模型中靜脈瓣關(guān)于血管中心對稱，計算得出的橫截面速度關(guān)于血管中心高度對稱．可以看出血流速度在血管中心達(dá)到最大，從血管中心到壁面速度呈現(xiàn)減小趨勢．通過模擬計算和通過實驗測量所得到的速度分布曲線基本吻合．

2.2 靜脈瓣張開程度的影響

將血液來流速度設(shè)為0.2 m/s，血液黏度設(shè)為0.003 5 Pa·s，模擬在平衡階段靜脈瓣張開程度分別為45%、55%、65%下血液的流動情況．圖3為靜脈瓣不同張開程度下的管內(nèi)速度分布云圖，云圖下方為對應(yīng)截面的速度分布簡圖，簡圖縱軸為截面坐標(biāo)，橫軸為速度軸，速度軸的最大值均為0.6 m/s，便于直觀比較各截面的速度．未經(jīng)過靜脈瓣時血流的速度較穩(wěn)定，因此3種情況中靜脈瓣上游截面的速度分布相似．隨著靜脈瓣張開程度的減小，血流通道變窄，血液在張開區(qū)域及其下游的速度增大．靜脈瓣下游靠近壁面處存在血液回流現(xiàn)象，導(dǎo)致該處速度值有所波動．在靜脈瓣張開程度為45%的血管中，張開區(qū)域的最大血流速度為0.582 m/s，接近于射流．

圖4為下葉瓣周圍血液的速度矢量圖，可以清晰地看出血液發(fā)生逆流后，在瓣尖下游靠近壁面位置形成漩渦．在竇區(qū)域內(nèi)血液形成多個漩渦，每一個渦并不是完全閉合的形狀，渦即將消失區(qū)域的形狀類似“發(fā)卡”形，因而與下一個形成的渦相承接，渦旋轉(zhuǎn)的方向隨之改變．圖4中紅圈所標(biāo)記位置為逆流即將消失的區(qū)域，血液在此處一部分繼續(xù)前進(jìn)，一部分逆流形成漩渦．瓣膜張開程度較大時，再循環(huán)的血液量減小，因此逆流消失的位置更靠近血流上游．

圖5為靜脈瓣不同張開程度下竇區(qū)域內(nèi)平均血流速度分布圖，圖中散點為渦中心位置．可以看出在血液逆流生成第2個渦后，血液的速度降低至平均血流速度的1%左右．圖5中內(nèi)插圖是x<0部分的圖像放大后的速度分布圖．隨著靜脈瓣張開程度的減小，靜脈瓣下游漩渦的位置會更靠近血管中心，同時竇區(qū)域及其附近血流速度會增加．竇區(qū)域的血流速度遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于來流血液的速度，并且隨著靜脈瓣張開程度的減小，血管中低速區(qū)的范圍會增加．

圖6是靜脈瓣不同張開程度下血管的壁面剪切力分布云圖，可以看出血管中存在3個低剪切力區(qū)：靠近靜脈瓣與血管連接處的上游血管壁，竇區(qū)域的瓣膜和血管壁，以及下游逆流即將消失區(qū)域的血管壁．竇區(qū)域的瓣膜和血管壁的剪切力遠(yuǎn)小于正常水平的壁面剪切力，且該處血液流動緩慢，可能會引發(fā)血小板的聚集．靜脈瓣與血管連接處的上游由于血流通道開始變窄，血流方向發(fā)生變化導(dǎo)致該處剪切力較?。Y(jié)合圖4發(fā)現(xiàn)在逆流即將消失的區(qū)域處血流速度的方向幾乎垂直于管壁，因此該處壁面剪切力很?。┞队趶堥_區(qū)域的瓣膜中間位置壁面剪切力較高，并且該處壁面剪切力隨著靜脈瓣張開程度的減小而增加．在正常血流情況下，血流在瓣膜上產(chǎn)生的壁面剪切力的值屬于正常范圍，不會對瓣膜內(nèi)皮細(xì)胞造成損壞．

保持血液流速和黏度不變，在靜脈瓣不同張開程度下模擬血栓的流動．以血栓釋放時刻為時間起點，圖7為血栓位置隨時間的變化．靜脈瓣張開程度越小，血栓在此處流動的速度越快，且血栓在流動過程中的形變程度越高．圖8為血栓與靜脈瓣中間區(qū)域接觸時瓣膜上的壁面剪切力分布圖，可以看出接觸區(qū)域的壁面剪切力最高，在接觸區(qū)域的上游壁面剪切力整體呈現(xiàn)增加趨勢，局部由于血流不穩(wěn)定會存在剪切力的振蕩變化現(xiàn)象．在接觸區(qū)域的下游瓣膜受到的壁面剪切力呈現(xiàn)遞減趨勢．靜脈瓣張開程度越小，血栓與瓣膜接觸區(qū)域的面積越大，并且此時血栓會對瓣膜產(chǎn)生更高的剪切力．

2.3 血液來流速度的影響

保持靜脈瓣張開程度為65%，血液黏度為0.003 5 Pa·s，分析在來流速度分別為0.10、0.15、0.20 m/s下的血液流動情況．圖9為血液不同來流速度下的管內(nèi)速度分布云圖和截面速度分布簡圖，簡圖中速度軸的最大值為0.43 m/s．可以看出來流速度越大，張開區(qū)域的血流速度就越大．葉瓣尖端處血管截面的速度分布類似鐘形圖，隨著血液來流速度的降低，血管內(nèi)各個截面的速度也相應(yīng)減?。?/p>

圖10顯示了不同來流速度下竇區(qū)域的平均血流速度分布，圖中散點為渦中心所在位置．血液不同來流速度下形成的漩渦中心坐標(biāo)分布相近，表明改變來流速度幾乎不會對渦中心位置產(chǎn)生影響．竇區(qū)域內(nèi)靠近靜脈瓣小葉與血管壁面連接處的速度與血液主體速度相比甚微．隨著血液來流速度的降低，竇區(qū)域的平均速度也會降低，對血液的循環(huán)具有非常不利的影響．

在血液不同來流速度下模擬并分析血栓的流動．圖11給出了血液不同來流速度下血栓在不同時刻的位置情況．血液的來流速度越大，血管中血液的平均流速就越大，導(dǎo)致血栓在血管中流動速度加快．由于血栓在靜脈瓣膜及血管壁上存在黏附現(xiàn)象，血栓在經(jīng)過靜脈瓣時都會發(fā)生一定的形變，根據(jù)形變的方向變化可知血栓在前進(jìn)過程中伴隨著旋轉(zhuǎn)現(xiàn)象．

圖12為不同來流速度下血栓與瓣膜中央接觸時的瓣膜壁面剪切力．直徑大于靜脈瓣最大張開間距的血栓通過靜脈瓣時會受到擠壓變形，此時葉瓣受到的壓強(qiáng)較大，因此接觸區(qū)域的壁面剪切力相對較高．血流速度越大，血栓與靜脈瓣的接觸時間越短，但接觸時會對瓣膜產(chǎn)生更高的剪切力．血栓存在時瓣膜受到的剪切力遠(yuǎn)高于正常水平值．

2.4 血液黏度的影響

將血液來流速度設(shè)為0.20 m/s，靜脈瓣張開程度保持65%不變，分別取血液黏度為0.003 5、0.004 5和0.005 5 Pa·s進(jìn)行研究，圖13為血液不同黏度下血管內(nèi)的速度分布云圖，可以看出改變血液黏度幾乎不會影響血液主體的速度分布．血流速度在張開區(qū)域迅速增加，通過靜脈瓣之后血流速度緩慢降低至平均水平，符合血流動力學(xué)規(guī)律．血管中張開區(qū)域的血流速度梯度較大，血流剪切速率在此處較大，計算所得最大剪切速率為635 s-1，小于誘導(dǎo)血小板活化而形成血栓的臨界剪切速率1 500 s-1[13]．

圖14顯示了血液不同黏度下竇區(qū)域平均血流速度的分布，散點為渦中心的位置，血液在渦中心的流動速度較小．渦中心的位置分布幾乎不會受到血液黏度的影響．隨著血液黏度的增加，竇區(qū)域血流速度呈現(xiàn)降低的趨勢，因此血液的高黏度狀態(tài)對靜脈血液的流動和循環(huán)具有不利的影響．

圖15展示了在不同黏度下血栓位置隨時間的變化，改變血液黏度幾乎不會對血栓在血管中移動的速度產(chǎn)生影響，但是會對血栓的形變產(chǎn)生一定的影響．血液黏度越大，血栓的形變程度就越大．比較后發(fā)現(xiàn)隨著血液黏度的增大，血栓通過靜脈瓣后較難貼附于血管壁，會隨著血液流動至血管的下游，從而對下游靜脈瓣造成損壞．圖16為不同血液黏度下血栓通過靜脈瓣時對瓣膜造成的剪切力，隨著血液黏度的增加血栓會對瓣膜產(chǎn)生更高的剪切力．瓣膜受到的剪切力越高，越容易發(fā)生病變．

3 結(jié) 語

血液黏度較高或流速較低時，竇區(qū)域內(nèi)壁面剪切力和血流速度極低，符合血栓形成的部分要素，因此血小板可能會在此聚集．靜脈瓣張開程度越大，竇區(qū)域內(nèi)的血流速度和剪切力越低．在馬燕山等[20]研究的基礎(chǔ)上，本研究得出血液黏度也會改變血液流速，從而影響血流動力學(xué)．正常生理條件下靜脈中血流剪切速率低于誘導(dǎo)血小板活化形成血栓的臨界剪切速率，因此在靜脈血管中低血液流速和低剪切力是形成血栓的主要原因，過高的血流剪切速率引發(fā)的血栓占極少數(shù)．

馬燕山[21]發(fā)現(xiàn)在血液回流區(qū)域會產(chǎn)生漩渦，本研究得出靜脈瓣附近漩渦的中心位置與靜脈瓣張開程度有關(guān)，與血液來流速度、血液黏度基本無關(guān)．渦流會刺激血小板分化生長因子A(PDGF-A)表達(dá)[22]，可能與血栓的形成具有一定的關(guān)聯(lián)．周洪煜等[23]發(fā)現(xiàn)靜脈血栓會對血液流動和血管產(chǎn)生影響，本研究進(jìn)一步得出血液黏度或血流速度增加，會導(dǎo)致血栓對血管的損傷程度增大．靜脈血栓患者突然劇烈運(yùn)動導(dǎo)致血流速度迅速增加，可能會導(dǎo)致靜脈瓣受損從而發(fā)生病變．

本研究探討了竇區(qū)域形成血栓的可能原因，為臨床研究靜脈瓣附近血栓提供了依據(jù)，為分析血流動力學(xué)和血栓運(yùn)動形態(tài)提供了方法．在未來研究中可采用實際CT數(shù)據(jù)進(jìn)行建模[24-26]，探討多個血栓存在時的情況，會進(jìn)一步增加模擬計算的可靠性．