黃 娟，汪渝婷，王虹霞，曾明輝△，楊 勇

（1. 四川省邛崍市醫(yī)療中心醫(yī)院，四川 成都 611530； 2. 四川省醫(yī)學科學院·四川省人民醫(yī)院，四川 成都 610072）

隨著細菌耐藥問題的日益突出，加強抗菌藥物應用管理及減緩細菌耐藥迫在眉睫[1]。我國歷來高度重視抗菌藥物合理使用和細菌耐藥問題，2011 年4 月和2016 年8 月，原衛(wèi)生部辦公廳分別發(fā)布《關于做好全國抗菌藥物臨床應用專項整治活動的通知》和《關于印發(fā)遏制細菌耐藥國家行動計劃（2016-2020 年）的通知》。2017 年，原四川省衛(wèi)生計生委員會發(fā)布《關于加強醫(yī)療機構、醫(yī)務人員、醫(yī)療行為信息監(jiān)管的意見》，通過構建醫(yī)療機構、醫(yī)務人員、醫(yī)療行為信息監(jiān)管平臺（以下簡稱“三醫(yī)監(jiān)管”），形成了覆蓋醫(yī)療機構、醫(yī)務人員、醫(yī)療行為信息化監(jiān)管機制。邛崍市醫(yī)療中心醫(yī)院運用質量管理工具分析抗菌藥物使用不合理的原因，結合“三醫(yī)監(jiān)管”制訂技術方法與技術線路并實施，通過完善抗菌藥物管理工作組、成立抗菌藥物科學化管理（AMS）小組、加強臨床藥師服務工作、建設個體化藥物治療實驗室等方式，促進醫(yī)院抗菌藥物的合理使用，并探索了長效管理模式?，F(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 資料來源

收集邛崍市醫(yī)療中心醫(yī)院2017 年至2019 年的抗菌藥物使用數(shù)據(jù)，統(tǒng)計實施管理前（2017 年）、實施管理后（2018 年、2019 年）的抗菌藥物使用情況、臨床結局、抗菌藥物專項處方點評合理率、抗菌藥物消耗情況等，以此評價醫(yī)務人員整體合理使用抗菌藥物的水平。其中，抗菌藥物使用情況包括門診、急診及住院患者的抗菌藥物使用率、住院患者抗菌藥物使用強度、Ⅰ類切口手術抗菌藥物預防使用率、外科手術預防使用抗菌藥物時間控制在術前0.5 ～1.0 h 內的比例和Ⅰ類切口手術患者預防使用抗菌藥物不超過24 h 的比例等。

1.2 方法

1.2.1 原因分析

2017 年，由于重癥感染患者數(shù)量顯著增加，醫(yī)院住院患者抗菌藥物使用率從2016 年的56.71% 升至59.46%，使用強度從2016 年的41.52 升至45.75，抗菌藥物管理工作重要性凸顯。對醫(yī)院實施管理前抗菌藥物使用情況進行統(tǒng)計與分析，發(fā)現(xiàn)存在的問題主要為門診及住院患者抗菌藥物使用率、住院患者抗菌藥物使用強度、Ⅰ類切口手術患者預防使用抗菌藥物超過24 h的比例均偏高，抗菌藥物專項處方點評不合理率較高（5.93%）等。為提升我院抗菌藥物的合理使用，運用質量管理工具（魚骨圖），從人員、設備、管理等多方面入手，對我院抗菌藥物使用的現(xiàn)狀進行了全面分析，統(tǒng)計出可能導致使用不合理因素，詳見圖1。

圖1 醫(yī)院抗菌藥物使用不合理原因魚骨圖

1.2.2 改進策略

醫(yī)院擬建立抗菌藥物長效管理模式。根據(jù)圖1 中找到的主要原因總結出主要對策，包括完善抗菌藥物管理工作組、成立AMS 小組、加強臨床藥師服務工作、建設個體化藥物治療實驗室。結合“三醫(yī)監(jiān)管”，依照對策制訂技術方法與技術線路（見圖2）。2018 年5 月，原衛(wèi)生部辦公廳發(fā)布《關于持續(xù)做好抗菌藥物臨床應用管理有關工作的通知》，強調逐步將抗菌藥物臨床應用管理從“以行政干預為主”轉變?yōu)椤耙远鄬W科專業(yè)協(xié)作管理為主”。據(jù)此，醫(yī)院2018 年將抗菌藥物管理的工作重心調整為合理用藥，多學科合作推動指標趨向合理。按圖2計劃逐條實施改進，具體如下。

建立有效的抗菌藥物管理體系：調整抗菌藥物管理小組，明確相應組織機構和各部門、科室人員的職責，完善符合各自特點的抗菌藥物管理工作，包括優(yōu)化藥品結構、制訂處方集、處方管理、教育、監(jiān)督、反饋、干預等機制?？咕幬锕芾砉ぷ鬟€引入循證醫(yī)學手段[2-3]，參考國內外抗感染治療相關指南、文獻等調整醫(yī)院感染性疾病的臨床路徑，并嵌入系統(tǒng)，規(guī)范臨床醫(yī)師抗菌藥物合理使用。結合醫(yī)院實際情況，制訂碳青霉烯類和含酶抑制劑抗菌藥物臨床應用相關技術性規(guī)范，以助臨床醫(yī)師規(guī)范使用此兩類抗菌藥物。系統(tǒng)限制抗菌藥物使用權限，不能越級使用，如需越級使用，只能下達臨時醫(yī)囑，且不超1 d 常用量。定期召開抗菌藥物管理小組會議，根據(jù)相關政策的變化每2 年修訂1 次相關管理制度。每年組織考核，分別授予考核合格的醫(yī)師和藥師相對應的抗菌藥物處方權和調劑權，每年對新進員工進行崗前培訓并考核。參考前3 年的平均數(shù)據(jù)，制訂各臨床科室抗菌藥物合理應用指標，簽訂抗菌藥物責任書。根據(jù)各科抗菌藥物責任書指標，以季度為結算單元，若抗菌藥物使用率和使用強度超出責任書指標，則綜合超出控制比例和與去年同期相比增長比例的百分點扣罰績效獎金。

成立AMS 小組：醫(yī)院的AMS 模式為“結構+過程=結果”。通過成立AMS 團隊，培訓組內成員，完成三大落地模式（即多學科會診、AMS 進科室、AMS 管理會議）以落實醫(yī)院的AMS 計劃。院長授權成立AMS 小組，明確成員職責，明確工作內容。AMS 院內啟動會上公布全院AMS 工作計劃和培訓計劃。不定期開展多學科會診（MDT）討論，探討感染性疾病診療學術的問題。AMS 進科室，AMS 小組核心人員與臨床專家針對重點科室進行抗菌藥物數(shù)據(jù)分析、疑難處方點評，提升科室人員感染性疾病診療水平。每季度舉辦全院培訓會，邀請上級專家分享AMS 實踐經驗，舉辦抗菌藥物相關知識培訓講座。舉行AMS 管理會，每季度對臨床抗菌藥物使用中共性問題的解決方案形成決議，會后在全院公布決議內容，并根據(jù)實際情況不斷調整。

充分發(fā)揮臨床藥師的作用：注重臨床藥師在抗菌藥物管理中的作用，包括抗菌藥物的專業(yè)知識培訓、醫(yī)院抗菌藥物管理指標的制訂、抗菌藥物會診、不良反應監(jiān)護、參與病歷討論、個體化用藥、處方點評等，及時就臨床抗菌藥物使用中存在的問題與醫(yī)師的溝通，有效糾正用藥中存在的問題。臨床藥師配備增加，同時每位臨床藥師各負責1 個內科和1 個外科，提升外科醫(yī)師感染性疾病診療能力。派人員到上級醫(yī)院參加規(guī)范化培訓和進修，不斷提升自我能力。臨床藥師到臨床科室宣傳抗菌藥物相關規(guī)章制度，協(xié)助醫(yī)師合理使用抗菌藥物，同醫(yī)師一起做好患者的用藥教育。根據(jù)醫(yī)院病種統(tǒng)計，選取醫(yī)院最常見的感染診斷（如社區(qū)獲得性肺炎、慢性阻塞性肺疾病急性加重期等）設計藥學監(jiān)護表格，對重點患者進行藥學監(jiān)護。收集“三醫(yī)監(jiān)管”對其他醫(yī)院提出的不合理使用抗菌藥物典型病例，臨床藥師對照醫(yī)院實際情況進行梳理、整改，發(fā)現(xiàn)類似問題時及時與醫(yī)師溝通。加強調劑藥師的審核作用，藥師調劑時發(fā)現(xiàn)不合理處方，立即與當事醫(yī)師聯(lián)系并修正。將所有有抗菌藥物處方權的醫(yī)師按1 ～4 編號，分4 組，每月抽取1 組點評50 份處方或病歷。處方點評結果通過自動化辦公（OA）系統(tǒng)傳遞到相關科室主任，填寫《藥師醫(yī)師溝通協(xié)調記錄》。每季度舉辦處方（醫(yī)囑）點評會，邀請全院醫(yī)師對扣罰處方進行再次點評并通報，點評結果交由質控部考核。

建立個體化藥物治療實驗室：醫(yī)院作為托管醫(yī)院聯(lián)合院總部開展相關抗菌藥物血藥濃度監(jiān)測（TDM），建立常規(guī)監(jiān)測藥物的藥代動力學/藥物效應學（PK/PD）模型，計算藥時曲線下面積（AUC）、血藥峰濃度（Cmax）及所有PK參數(shù)，預測復雜現(xiàn)象，設計個體化用藥方案。結合醫(yī)院抗菌藥物品種，目前開展了萬古霉素和伏立康唑的TDM。

圖2 技術方法與技術線路

1.3 統(tǒng)計學處理

采用SPSS 19.0 統(tǒng)計學軟件分析。計數(shù)資料以百分率（%）表示，采用χ2檢驗。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

實施管理后，抗菌藥物使用各項指標均達到國家衛(wèi)健委要求（見表1）。管理前，抗菌藥物專項處方點評不合理率為5.93%，管理后分別降為2.53%（2018 年）和3.01%（2019 年）。管理后，人均抗菌藥物費用分別下降了3.22%（2018 年）和0.55%（2019 年），抗菌藥物占比分別下降了10.84%（2018 年）和9.76%（2019 年），詳見表2。管理前，被“三醫(yī)監(jiān)管”查出36 份病歷抗菌藥物使用異常，管理后未查出不合理使用的病例。

3 討論

黃艷等[4]將PDCA 循環(huán)管理法用于抗菌藥物管理，成效顯著。張鐳等[5]發(fā)揮醫(yī)院藥學主導作用，探討人員、工作模式和工作內在動力在建立抗菌藥物管理中的長效機制。2017 年，原四川省衛(wèi)生計生委員會發(fā)布的“三醫(yī)監(jiān)管”平臺，通過采集醫(yī)院數(shù)據(jù)，分析異常數(shù)據(jù)，現(xiàn)場調查病歷，組織裁定判決組專家判定該病歷用藥的合理性，最終追究相關責任人的責任。醫(yī)院收集實施管理前“三醫(yī)監(jiān)管”查出的一些典型不合理用藥病例，如嬰兒腹瀉使用頭孢硫脒聯(lián)合哌拉西林他唑巴坦抗感染治療；急性上呼吸道感染（胃腸型）使用頭孢他啶抗感染治療；患者診斷為左肺肺炎連續(xù)28 d 使用兩聯(lián)抗菌藥物；患者骨折內固定術使用頭孢哌酮鈉他唑巴坦鈉預防感染等。通過處方點評會培訓臨床醫(yī)師，臨床藥師對照醫(yī)院實際情況，發(fā)現(xiàn)類似問題及時提醒醫(yī)師改正。管理后無被“三醫(yī)監(jiān)管”通報不合理用藥病例。

表1 管理前后抗菌藥物使用情況和臨床結局比較

表2 我院抗菌藥物消耗金額比較

臨床藥師是抗菌藥物合理使用管理中的重要力量。2017 年2 月，原衛(wèi)生部辦公廳發(fā)布《關于進一步加強抗菌藥物臨床應用管理遏制細菌耐藥的通知》，要求加強臨床藥學學科建設，加大藥師培訓，提高合理使用抗菌藥物技術能力和管理能力。2017 年7 月又發(fā)布《關于加強藥事管理轉變藥學服務模式的通知》，提出臨床藥師要積極參與臨床藥物治療，實施藥學查房和藥師會診，提供藥品信息與用藥咨詢，開展臨床藥學教學和藥學應用研究等，促進合理用藥。目前，醫(yī)院臨床藥師在實踐中需重點關注：1）臨床藥物治療方案間有沖突的人群，如肺部感染并心力衰竭患者如何使用利尿劑；2）臨床藥物治療中有風險的人群，如腎功能衰竭患者如何選藥；3）臨床藥物治療中有藥品不良反應的人群，如對使用抗菌藥物導致的二重感染如何處理；4）臨床藥物治療中有困難的人群，如重癥感染患者、老年患者、兒童患者等特殊人群，其藥代動力學與正常人群不一樣。只有充分發(fā)揮臨床藥師的抗菌藥物管理和技術方面的作用，讓其參與抗菌藥物合理使用制度的建立、抗菌藥物處方點評、會診、臨床藥師查房、疑難病例討論等[6]，才能更好地構建抗菌藥物管理長效機制。

萬古霉素臨床主要用于革蘭陽性菌引起的嚴重感染，谷濃度過高常導致腎功能低下患者的腎功能進一步損傷，屬時間依賴性藥物，長療程使用清除率下降，易導致腎毒性。伏立康唑屬三唑類抗真菌藥物，在體內代謝呈非線性藥代動力學特征；代謝酶CYP2C19 具有基因多態(tài)性，導致不同基因型患者使用相同劑量伏立康唑后血藥濃度存在差異。目前，對于伏立康唑穩(wěn)態(tài)谷濃度范圍未達成共識，但認為伏立康唑應保持在較窄的濃度范圍。一方面，濃度過低導致療效不佳，甚至還可誘導真菌耐藥；另一方面，濃度過高易發(fā)生藥品不良反應（主要指中樞神經系統(tǒng)毒性、視覺改變等）[7]。為了提高伏立康唑治療的有效性、安全性，推薦所有接受該藥治療的患者進行TDM。醫(yī)院開展萬古霉素和伏立康唑TDM，為患者提供個體化治療方案，對合理用藥發(fā)展有促進作用[8-9]。建立高效液相色譜（HPLC）法，監(jiān)測患者使用兩藥達穩(wěn)態(tài)后的血藥濃度，收集患者相關生化檢驗數(shù)據(jù)，進行療效和安全性評價。治療有效的綜合指標：未出現(xiàn)突破性感染；治療結束后7 d 仍存活；治療結束后熱退或最高體溫低于38 ℃；未出現(xiàn)因藥物治療無效或藥品不良反應等原因而過早停藥。總結2018 年樣本統(tǒng)計分析發(fā)現(xiàn)，患者性別、年齡及給藥方式對血藥濃度影響不顯著。而天門冬氨酸氨基轉移酶/丙氨酸氨基轉移酶、肌酐、間接膽紅素、尿素、天門冬氨酸氨基轉移酶、直接膽紅素、總膽紅素與伏立康唑血藥濃度呈正相關；白蛋白、估算腎小球濾過率、總蛋白與伏立康唑血藥濃度呈負相關。

醫(yī)院現(xiàn)行抗菌藥物合理使用管理模式中，AMS 小組主要通過技術手段促進抗菌藥物合理使用，而抗菌藥物管理小組主要用行政手段促進抗菌藥物合理使用，個體化藥物治療實驗室工作是對抗菌藥物管理小組和AMS 小組起支持作用。結合行政管理和技術管理手段，臨床藥師參與，以“三醫(yī)監(jiān)管”中發(fā)現(xiàn)的不合理案例進行自查，以改進醫(yī)院抗菌藥物使用情況。AMS 小組采取有協(xié)調性的干預措施，旨在通過對最優(yōu)化（抗菌藥物）用藥方案的選擇，來改善和衡量抗菌藥物的合理應用。其目的為最大限度地減少抗菌藥物使用中的毒性、延緩細菌耐藥的產生，以及在保證醫(yī)療質量的同時，降低醫(yī)療費用。LEE 等[10]的研究表明，進行了藥物監(jiān)測的AMS 明顯降低了死亡率，醫(yī)院獲得性感染發(fā)生率在進行了感染控制或衛(wèi)生項目、AMS 項目的醫(yī)院也明顯降低。

本研究中也發(fā)現(xiàn)，實施管理后，醫(yī)院抗菌藥物整體指標有很大改善，但仍有部分臨床科室存在抗菌藥物品種使用不合理及手術預防使用抗菌藥物不規(guī)范等情況，這些問題將納入下一輪整改。