古曉燕，龔德華

（南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬金陵醫(yī)院·東部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院，國(guó)家腎臟疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心·全軍腎臟病研究所，江蘇 南京 210016）

1 臨床資料

患者，男，48 歲，常規(guī)血液透析（每周3 次）5 年，因進(jìn)行性皮疹1 個(gè)月入院。入院前1 個(gè)月手臂開(kāi)始出現(xiàn)皮疹，呈瘙癢的紅色斑塊，并伴緊張性水泡形成，逐漸擴(kuò)散至軀干。在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院接受口服抗過(guò)敏藥物治療1 周，因皮疹?lèi)夯D(zhuǎn)至我院。入院后行皮膚活檢術(shù)，根據(jù)病理和免疫熒光檢查診斷為大皰性類(lèi)天皰瘡，口服潑尼松龍每日60 mg 和涂抹鹵米松，療程2 周。皮疹未得到控制，加用甲氨蝶呤（MTX）每次10 mg、每周1 次，逐漸減少潑尼松龍的用量。MTX 治療12 d 后，患者突感胸悶和呼吸困難，并伴有輕微咯血，且癥狀逐漸加重，吸氧后血氧飽和度降低（89%）；呼吸音清晰，未聞及羅音，動(dòng)脈血氧分壓50 mmHg（氧合指數(shù)151 mmHg）；喉鏡檢查示喉部水腫和血泡；血常規(guī)檢查示白細(xì)胞計(jì)數(shù)2.1×109/L，血小板67×109/L，血紅蛋白56 g/L；血生化檢查示肝功能正常，血尿素氮37.5 mmol/L，肌酐750 μmol/L，C 反應(yīng)蛋白12.5 mg/L，腦鈉肽原76.1 pmol/L。胸部CT 示雙側(cè)彌漫性磨玻璃樣改變（第2 次給藥后5 d，見(jiàn)圖1）；MTX 血藥濃度為0.12 μmol/L（第2 次給藥后7 d）；骨髓檢查示有輕微骨髓抑制；血培養(yǎng)病原菌或真菌均為陰性。

圖1 第2 次給藥后5 d 胸部CT（雙側(cè)肺部彌漫性磨玻璃樣影）

停用MTX，給予粒細(xì)胞集落刺激因子（G-CSF）、亞葉酸鈣、預(yù)防性抗生素莫西沙星、口服潑尼松（每日40 mg）和強(qiáng)化透析方案每日1 次。胸部CT 示肺部病變無(wú)改善（第2 次給藥后8 d，見(jiàn)圖2），MTX 濃度為0.14 μmol/L（第2 次給藥后10 d）?？紤]為MTX 相關(guān)肺炎。患者血小板和白細(xì)胞計(jì)數(shù)在第10 天恢復(fù)正常。雖加強(qiáng)了透析脫水（透析后體質(zhì)量減輕了4.2 kg），但患者的呼吸困難癥狀仍未緩解。轉(zhuǎn)到醫(yī)院重癥監(jiān)護(hù)病房接受連續(xù)性靜脈靜脈血液濾過(guò)（CVVH）治療（第2 次給藥后11 d）。CVVH 開(kāi)始24h 后，呼吸困難癥狀改善，動(dòng)脈血氧分壓升至95mmHg（氧合指數(shù)287 mmHg），MTX 濃度降至0.07 μmol/L（第2 次給藥后12 d）。3 d 后停用CVVH，繼續(xù)常規(guī)透析。停止CVVH 后1 d，MTX 濃度回升至0.1 μmol/L。胸部CT 示肺部大致正常（第2 次給藥后19 d，見(jiàn)圖3），患者出院。

圖2 第2 次給藥后8 d 胸部CT（兩肺紋理稍增多，透亮度減低，兩肺內(nèi)見(jiàn)彌漫分布磨玻璃密度影，邊界不清，以?xún)煞蝺?nèi)、中帶為著，外帶少見(jiàn)，較前未見(jiàn)明顯改善）

2 討論

MTX 是抗代謝物質(zhì)，通過(guò)與二氫葉酸還原酶結(jié)合，競(jìng)爭(zhēng)性地抑制二氫葉酸轉(zhuǎn)化為四氫葉酸，后者是DNA合成必需物質(zhì)，MTX 不僅可干擾癌細(xì)胞的生長(zhǎng)，還可損害骨髓、皮膚、黏膜、胃腸道等快速分裂的細(xì)胞。大劑量MTX 治療指靜脈給藥劑量大于500 mg/m2，主要用于各種惡性腫瘤，低劑量方案（每周1 次，每次5 ～25 mg）廣泛用于治療類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎等風(fēng)濕性疾病。MTX 毒性與濃度和時(shí)間相關(guān)，且會(huì)出現(xiàn)反彈[1]，高血清濃度或長(zhǎng)時(shí)間暴露會(huì)危及生命，服用MTX 后血漿MTX 濃度持續(xù)升高（24 h 時(shí)大于5.0 μmol/L，48 h 時(shí)大于1.0 μmol/L，72 h 時(shí)大于0.1 μmol/L）預(yù)示著毒性進(jìn)一步發(fā)展[2]。同時(shí)，MTX 在體內(nèi)代謝影響因素較多，故個(gè)體間差異較大，可能存在相同單位體積用藥，或者相同劑量用藥每次血藥濃度相差較大的情況。糖尿病、低白蛋白血癥、風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎相關(guān)肺胸膜病變可用金制劑、柳氮磺吡啶、青霉胺治療，與依托泊苷、磺胺類(lèi)、非甾體抗炎藥物、巴比妥類(lèi)藥物、氨苯蝶啶、乙胺嘧啶等藥物合用增加肺毒性。MTX 與各種藥物不良事件有關(guān)，如肝毒性、腎功能障礙、胃腸功能障礙、低血壓、間質(zhì)性肺炎及增加易感性[3]。應(yīng)用MTX 的兩大嚴(yán)重并發(fā)癥為全血細(xì)胞減少[4 -5]和間質(zhì)性肺炎。

MTX 相關(guān)肺炎發(fā)病率為3.5% ～7.6%[6]，死亡率為17.6%[7]。同時(shí)，毒性與濃度和時(shí)間相關(guān)，故需盡快將MTX 濃度降至安全濃度。高于90%的MTX 及其代謝產(chǎn)物是通過(guò)腎小球?yàn)V過(guò)、腎小管分泌和腎小管重吸收機(jī)制排泄的，清除率隨腎損害程度的加重而降低。終末期腎病患者腎功能損害嚴(yán)重，MTX 排泄障礙，故需慎用MTX。

MTX 致尿毒癥患者相關(guān)肺損傷的診斷是基于病史和MTX 用藥史、影像學(xué)表現(xiàn)。其他診斷方法，如肺功能測(cè)試和支氣管肺泡灌洗有輔助作用。最常用的診斷標(biāo)準(zhǔn)包括患者在出現(xiàn)肺部癥狀前的MTX 用藥史，排除感染和其他肺部疾病，基于臨床特征的高度懷疑，與藥物所致肺毒性一致的肺病理，胸部X 線(xiàn)攝片上新的或正在演變的肺部炎癥，以及在停用MTX 或激素治療后好轉(zhuǎn)的證據(jù)。

圖3 第2 次給藥后19 d 胸部CT（肺部病變消失）

體外透析療法快速清除MTX 是挽救生命的有效方法，CVVH 在清除MTX 方面比血液透析有優(yōu)勢(shì)[8]。該病例常規(guī)治療無(wú)改善，行CVVH 治療24 h 后呼吸困難癥狀改善，動(dòng)脈血氧分壓升高，MTX 濃度由0.14 μmol/L降至0.07 μmol/L，胸部CT 示基本正常。MTX 分子量為454 Da，體內(nèi)分布容積較大（0.4 ～0.8 L/kg），蛋白結(jié)合率50%，主要分布在組織和第三間隙中，血液中成分較少，當(dāng)血液中部分MTX 被清除后，組織中的可釋放到血液中，造成MTX 濃度“反跳”。CVVH 是長(zhǎng)期緩慢的、模擬腎臟生理狀態(tài)的清除過(guò)程，因此可較好地清除分布容積較大的藥物，同時(shí)可較好地預(yù)防其“反跳”。CVVH在清除MTX 方面比間歇性血液透析更符合生理狀態(tài)，對(duì)血流動(dòng)力學(xué)影響小，容量波動(dòng)小，溶質(zhì)清除率高，尤其適用于危重患者。

MTX 可用于風(fēng)濕免疫科常見(jiàn)疾病，但對(duì)于血液透析等腎功能受損患者，排泄功能障礙更易產(chǎn)生MTX 蓄積，從而發(fā)生全血細(xì)胞減少、間質(zhì)性肺炎等不良反應(yīng)。使用MTX 的患者若出現(xiàn)低氧血癥、呼吸急促、干咳等癥狀，常規(guī)抗感染治療無(wú)效且無(wú)感染依據(jù)時(shí)，結(jié)合患者病史及MTX 用藥史，應(yīng)考慮MTX 相關(guān)性肺炎的可能。對(duì)于危重患者應(yīng)盡早使用CVVH，以挽救其生命。