蔣玉潔 羅維貴 廖品琥

[專家介紹]廖品琥，教授、主任醫(yī)師，英國帝國理工大學(xué)醫(yī)學(xué)博士，博士生導(dǎo)師，廣西醫(yī)學(xué)會會長，廣西醫(yī)師協(xié)會副會長，中國醫(yī)院管理學(xué)會常務(wù)理事，廣西醫(yī)學(xué)會重癥醫(yī)學(xué)分會副主任委員，暨南大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)專業(yè)學(xué)位教育指導(dǎo)委員會委員，現(xiàn)任廣西壯族自治區(qū)衛(wèi)生健康委員會黨組書記、主任。曾在英國帝國理工大學(xué)皇家布朗普頓醫(yī)院（Royal Brompton Hospital）從事博士后研究。研究方向為急危重癥分子免疫機制。任多家醫(yī)學(xué)雜志的主編、副主編及編委，主持國家自然科學(xué)基金4項、廣西科技廳攻關(guān)項目2項，廣西教育廳、廣西衛(wèi)生廳重點科研項目各1項。醫(yī)學(xué)論文《Ventilatorassociated lung injury》發(fā)表于國際著名期刊《Lancet》，學(xué)術(shù)觀點被歐美學(xué)者廣泛引用。共發(fā)表學(xué)術(shù)論文100余篇，其中SCI收錄23篇，出版專著及教材8部，曾獲廣西科技進步二、三等獎，廣西“十百千人才工程”第二層次人選。

【摘要】巨噬細胞作為抵御病原體入侵的第一道防線，在固有免疫和適應(yīng)性免疫中均發(fā)揮不可或缺的作用。孤兒核受體是一類目前尚未發(fā)現(xiàn)天然配體的核受體，Nur77/NR4A1是其NR4A亞家族中的成員之一，廣泛表達于各組織、器官，通過轉(zhuǎn)錄及非轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)作用，參與細胞炎癥反應(yīng)、增殖、分化、凋亡、自噬、代謝等過程。近期研究發(fā)現(xiàn)，Nur77/NR4A1參與巨噬細胞多種功能的調(diào)控。對Nur77/NR4A1在巨噬細胞炎癥反應(yīng)中的作用及機制進行綜述，有助于更好地了解巨噬細胞相關(guān)炎癥性疾病的分子機制。

【關(guān)鍵詞】孤兒核受體;Nur77;NR4A1;巨噬細胞;炎癥反應(yīng)

中圖分類號：R363文獻標(biāo)志碼：ADOI：10.3969/j.issn.10031383.2020.06.001

【Abstract】 ?As the first line of defense fighting against pathogen invasion，macrophages play an indispensable role in innate and adaptive immunity.Orphan nuclear receptor is a kind of nuclear receptor whose natural ligand has not been found yet.Nur77/NR4A1 is a member of NR4A subfamily，which is widely expressed in various tissues and organs.Through transcriptional and non transcriptional regulation，Nur77/NR4A1 participates in the process of cell inflammation，proliferation，differentiation，apoptosis，autophagy，metabolism，etc.Recent studies revealed that Nur77/NR4A1 involves in the regulation of multiple functions of macrophages.Herein，we review the role of Nur77/NR4A1 in macrophagemediated inflammation，which is helpful to achieve a better understanding of the cellular and molecular mechanisms of macrophagemediated inflammatory diseases.

【Key words】orphan nuclear receptor;Nur77;NR4A1; macrophage;inflammatory response

有關(guān)巨噬細胞的研究雖然已跨越百年，但其在維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定和疾病中的作用仍未完全闡明[1]。巨噬細胞作為對抗病原體入侵的第一道防線，是機體免疫系統(tǒng)中必不可少的組成部分。然而，在一些急慢性炎癥性疾病中，巨噬細胞炎癥反應(yīng)持續(xù)時間過長或反應(yīng)過度將導(dǎo)致局部內(nèi)環(huán)境失穩(wěn)態(tài)，加重組織損傷。因此，抑制過度的巨噬細胞炎癥反應(yīng)或可成為巨噬細胞介導(dǎo)的急慢性炎癥性疾病的治療新靶標(biāo)[2]。孤兒核受體是一類目前尚未發(fā)現(xiàn)天然配體的核受體，Nur77/NR4A1是其NR4A亞家族中的成員之一，廣泛表達于各組織、器官，通過轉(zhuǎn)錄及非轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)作用，參與細胞炎癥反應(yīng)、增殖、分化、凋亡、自噬、代謝等過程。核受體亞家族4 A組（Nuclear Receptor Subfamily 4 Group A，NR4A）包括成員1（Nur77/NR4A1）、成員2（Nurr1/NR4A2）及成員3（Nor1/NR4A3）。Nur77/NR4A1作為核因子，既可是轉(zhuǎn)錄激活因子，亦可是轉(zhuǎn)錄抑制因子，這取決于其招募的共調(diào)節(jié)因子和翻譯后修飾[3]。除了通過轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)作用于靶基因之外，Nur77還可通過與線粒體結(jié)合等非轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)作用參與多種生物學(xué)過程[4]。Nur77/NR4A1可在脂多糖（Lipopolysaccharide，LPS）、腫瘤壞死因子α（Tumor Necrosis Factorα，TNFα）、氧化型低密度脂蛋白（oxidized lowdensity lipoprotein，oxLDL）等刺激物的作用下表達于多種巨噬細胞中，調(diào)節(jié)巨噬細胞炎癥反應(yīng)[5]、極化[6]、吞噬作用[7]、凋亡[8]、線粒體代謝[5]、脂質(zhì)沉積[9]、細胞外基質(zhì)重塑[10]、免疫耐受[10]以及在腸道黏膜血管周圍的定位[11]等功能。Nur77/NR4A1在巨噬細胞中的作用可因細胞類型及刺激物的不同而各異，既可抑制巨噬細胞炎癥反應(yīng)，亦可促進巨噬細胞炎癥反應(yīng)，表現(xiàn)出多變而多效的生物學(xué)效應(yīng)?，F(xiàn)對Nur77/NR4A1在巨噬細胞炎癥反應(yīng)中的作用及機制進行綜述，以便更好地了解巨噬細胞相關(guān)炎癥性疾病的分子機制。

1Nur77/NR4A1結(jié)構(gòu)特點

Nur77/NR4A1由定位于人12號染色體的立早基因Nur77，又名NR4A1、NGFIB、TR3、NAK1、GFRP1、HMR、N10、NP10編碼。Nur77/NR4A1蛋白由598個氨基酸組成，包含A/B、C、D、E 5個結(jié)構(gòu)域。A/B區(qū)為包含非配體依賴轉(zhuǎn)錄激活區(qū)（activation function，AF）1的N端轉(zhuǎn)錄激活結(jié)構(gòu)域（transactivation domain，TAD）;C區(qū)位于中央?yún)^(qū)，為高度保守的鋅指DNA結(jié)合結(jié)構(gòu)域（DNA binding domain，DBD）;D區(qū)為可增加靈活性的鉸鏈區(qū);E區(qū)為包含AF2的C端配體結(jié)合結(jié)構(gòu)域（ligand binding domain，LBD）[12]。REHMAN等[13]在小鼠中鑒定出兩種缺乏TAD的Nur77/NR4A1蛋白亞型，這些亞型主要定位于細胞核外，提示在Nur77/NR4A1從細胞核轉(zhuǎn)移至細胞質(zhì)的過程中TAD或許是必需的。DBD可特異性識別靶基因啟動子上的NGFIB反應(yīng)元件（NGFIB response element，NBRE，序列為AAAGGTCA），以單體或同源二聚體的形式與NBRE結(jié)合從而調(diào)節(jié)這些靶基因的表達水平。Nur77/NR4A1亦可以異源二聚體的形式與Nur反應(yīng)元件[序列：AAT（G/A）（C/T）CA]相結(jié)合。除此之外，Nur77/NR4A1還可以通過與視黃醇X受體形成異源二聚體與靶基因上的DR5反應(yīng)元件（序列：AGGTCANNNAAAGGTCA，N為任意單核苷酸）結(jié)合來調(diào)控靶基因的轉(zhuǎn)錄[14]。LBD為數(shù)個疏水氨基酸殘基形成的配體結(jié)合口袋，包含一個配體依賴的AF2轉(zhuǎn)錄激活結(jié)構(gòu)域，目前尚未發(fā)現(xiàn)其內(nèi)源性配體[12]。

2Nur77/NR4A1在巨噬細胞中的表達

在正常生理狀態(tài)下，Nur77/NR4A1低表達或不表達于巨噬細胞，而在多種刺激物的作用下，可高表達于各種類型巨噬細胞，發(fā)揮多效調(diào)節(jié)作用。腹腔巨噬細胞（peritoneal macrophage，PM）在大腸桿菌刺激后Nur77 mRNA表達水平隨著時間的推移而升高，在4小時達到頂峰后逐漸下降[15];同樣，PM在Kdo lipid A刺激2小時后Nur77 mRNA表達水平亦顯著升高[16]。VARGA等[17]采用基因芯片檢測小鼠脛前肌炎癥組織中Ly6C+ F4/80low和 LyC6 F4/80high巨噬細胞基因表達譜，結(jié)果發(fā)現(xiàn)Nur77/NR4A1在兩種巨噬細胞亞群中均呈現(xiàn)高表達。小鼠骨髓來源巨噬細胞（bone marrow derived macrophage，BMM）[18]及血Ly6C+單核細胞[16]在LPS刺激后Nur77 mRNA表達水平均較刺激前明顯升高。分別使用LPS及TNFα刺激人血循環(huán)原代巨噬細胞及佛波酯誘導(dǎo)THP1來源的巨噬細胞，亦可誘導(dǎo)Nur77 mRNA高表達[19]。oxLDL刺激則可通過激活p38MAPK信號通路誘導(dǎo)RAW264.7巨噬細胞高表達Nur77/NR4A1[8]。使用LPS+zVAD刺激RAW264.7巨噬細胞，與對照組及單獨使用LPS或zVAD刺激相比，可誘導(dǎo)Nur77 mRNA及蛋白表達水平顯著升高，且該作用依賴于MEF2活性及ERK信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，Nap為其中主要靶標(biāo)[20]。BONTA等[19]對來自8名器官捐獻者的主動脈進行原位雜交和免疫組化檢測，結(jié)果顯示主動脈粥樣硬化病灶處巨噬細胞Nur77 mRNA及蛋白水平呈高表達，且定位于細胞核中。

3Nur77/NR4A1與巨噬細胞炎癥反應(yīng)

Nur77/NR4A1在巨噬細胞炎癥反應(yīng)中的作用是細胞類型及刺激物依賴的，不同種類的巨噬細胞在不同的刺激物作用下，可發(fā)揮抗炎、促炎作用，亦可能毫無作用。

3.1Nur77/NR4A1減輕巨噬細胞炎癥反應(yīng)使用微陣列芯片對Nur77/BMM和野生型BMM進行轉(zhuǎn)錄譜測繪，IPA通路分析發(fā)現(xiàn)炎癥反應(yīng)、細胞間信號傳導(dǎo)及相互作用、血液系統(tǒng)發(fā)育、細胞移動和免疫細胞遷移在Nur77/BMM中激活，提示在Nur77/BMM中炎癥反應(yīng)增強[10]。HAMERS等[18]發(fā)現(xiàn)Nur77/BMM 在LPS刺激后白介素（Interlukin，IL）12、干擾素（Interferon，INF）γ較野生型BMM顯著升高，而IL6、IL1β表達水平在野生型BMM中升高更為明顯，單核細胞趨化蛋白1（monocyte chemoattractant protein1，MCP1）與TNFα在野生型與Nur77/BMM中表達無顯著差異。HU等[21]發(fā)現(xiàn)RAW2647巨噬細胞、Nur77 DBD或TAD缺陷RAW264.7細胞經(jīng)oxLDL刺激后炎癥因子TNFα及IL12蛋白表達水平均明顯升高，而Nur77過表達則反之。提示Nur77/NR4A1可抑制oxLDL誘導(dǎo)的巨噬細胞炎癥反應(yīng)，且此作用依賴于其轉(zhuǎn)錄活性。而在oxLDL刺激的THP1巨噬細胞中，過表達Nur77或使用Nur77激動劑CsnB均可上調(diào)轉(zhuǎn)化生長因子β（transforming growth factorβ，TGFβ）、CD40 mRNA表達水平，下調(diào)IL1β、IL6、IL12、TNFα、C反應(yīng)蛋白（C reactive protein，CRP）、細胞間黏附分子1（intercellular cell adhesion molecule1，ICAM1）、核因子NFκB（nuclear factor kappaB，NFκB）mRNA表達水平;過表達Nur77可下調(diào)血管細胞黏附分子（Vascular Cell Adhesion Molecule1，VCAM1）表達，Nur77敲減則上調(diào)其表達，CsnB預(yù)處理對VCAM1表達水平無明顯影響[9]。LPS或TNFα刺激人血循環(huán)原代巨噬細胞及佛波酯誘導(dǎo)THP1來源的巨噬細胞后，炎癥因子IL1β、IL8、MIP1α/β、MCP1表達水平顯著上升，而過表達Nur77可使上述因子表達水平下降，Nur77敲減則增加LPS誘導(dǎo)的THP1 IL1β、IL8、MCP1表達水平[19]。以上結(jié)果均提示Nur77/NR4A1在多種巨噬細胞炎癥模型中均具有抗炎癥作用。

3.2Nur77/NR4A1促進巨噬細胞炎癥反應(yīng)PEI等[22]使用基因芯片對過表達Nur77的RAW264.7巨噬細胞及空載體RAW264.7巨噬細胞進行轉(zhuǎn)錄組學(xué)分析，結(jié)果提示表達差異最為顯著的基因涉及炎癥信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路（MARCKS、NIK、Ikki/Ikk∈）、細胞周期調(diào)控（cyclin D2）及凋亡（cathepsin E）。使用real time PCR對轉(zhuǎn)錄組學(xué)結(jié)果進行驗證，發(fā)現(xiàn)Nur77過表達RAW264.7細胞富含丙氨酸的豆蔻酰化蛋白激酶C的作用底物（myristoylated alaninerich C kinase substrate，MARCKS）、NFκB誘導(dǎo)激酶（NFκBinducing kinase，NIK）、IκB 激酶（INFκB kinase，IKK） i/IKK∈、cyclin D2、cathepsin E mRNA表達水平均高于空載體組細胞。為除外細胞特異性所導(dǎo)致的表達水平改變，作者隨后使用了J774A.1 巨噬細胞進行驗證，Nur77過表達J774A.1巨噬細胞MARCKS、NIK、IKKi/IKK∈、cyclin D2、cyclin E2、cathepsin E mRNA表達水平均高于空載體組J774A.1細胞[22]。對小鼠IKKi基因啟動子進行DNA序列分析，發(fā)現(xiàn)在其近端420bp處存在一個潛在NBRE。凝膠遷移實驗顯示Nur77可與IKKi的NBRE結(jié)合，而無法與突變的NBRE結(jié)合。將包含IKKi啟動子1107 bp至+22bp的熒光素酶報告基因與表達Nur77的質(zhì)粒共轉(zhuǎn)染至RAW264.7細胞中，結(jié)果提示Nur77可激活I(lǐng)KKi啟動子，而NBRE突變則降低RAW264.7細胞對Nur77過表達及LPS的反應(yīng)。說明Nur77/NR4A1可與IKKi啟動子中的NBRE直接結(jié)合而調(diào)控IKKi的表達。而分別使用LPS及PolyI：C刺激RAW264.7細胞，結(jié)果顯示Nur77過表達組細胞MARCKS、MX1、TNFα、IP10及cyclin D2表達水平均高于空載體組。這提示在TLR3及TLR4配體活化的巨噬細胞中，Nur77/NR4A1通過與IKKi直接結(jié)合，發(fā)揮促炎介質(zhì)的作用[22]。

3.3Nur77/NR4A1對巨噬細胞炎癥無調(diào)節(jié)作用HAMERS等[15]分離野生型小鼠與Nur77/小鼠PM進行體外培養(yǎng)，觀察大腸桿菌刺激后炎癥因子TNFα、IL6、IL1β，趨化因子MCP1、RANTES、MIP2，以及TLR抑制因子SOCS1、A20及IRAKM mRNA表達水平的變化。結(jié)果顯示，上述因子在野生型與Nur77/ PM的表達無顯著差異。提示Nur77/NR4A1在PM應(yīng)對大腸桿菌感染的炎癥反應(yīng)中并未發(fā)揮作用。CHAO等[6]發(fā)現(xiàn)野生型與Nur77/BMM在LPS刺激后IL6、IL2b、iNOS及TNFα mRNA表達水平均明顯升高，但兩者之間差異無統(tǒng)計學(xué)意義，同樣的結(jié)果亦出現(xiàn)于巰基乙酸鹽誘導(dǎo)的PM，提示Nur77/NR4A1對LPS刺激的BMM和PM炎癥反應(yīng)無調(diào)節(jié)作用。

3.4Nur77/NR4A1調(diào)節(jié)巨噬細胞炎癥反應(yīng)的機制 （1）調(diào)控NFκB信號通路介導(dǎo)的巨噬細胞炎癥反應(yīng)。在LPS刺激的RAW264.7細胞中過表達Nur77可通過抑制NFκB信號通路下調(diào)促炎因子TNFα和MIF1、趨化因子MCP1 mRNA表達，上調(diào)保護性細胞因子IL10 mRNA表達，而對IL6和KC mRNA表達無影響[23]。Nur77/小鼠PM經(jīng)KLA刺激后，IL12、iNOS、磷酸化p65 NFκB表達水平均顯著高于野生型小鼠PM;而使用NFκB抑制劑BAY117082預(yù)處理則可通過阻斷p65 NFκB磷酸化降低LPS誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng)。提示Nur77/NR4A1缺陷可通過調(diào)控NFκB信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路促進LPS誘導(dǎo)的PM炎癥反應(yīng)[16]。如前所述，Nur77/NR4A1可通過與IKKi直接結(jié)合，而調(diào)控巨噬細胞炎癥反應(yīng)。（2）調(diào)節(jié)巨噬細胞線粒體代謝重編程。DUCO等[5]采用ChIPseq及RNAseq方法對高表達Nur77的RAW264.7巨噬細胞進行了全基因組結(jié)合位點以及轉(zhuǎn)錄組學(xué)檢測，使用BETA軟件包將ChIPseq和RNAseq數(shù)據(jù)聯(lián)系起來以識別Nur77直接調(diào)控的基因并進行信號通路分析。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在上調(diào)基因中匹配上532個Nur77結(jié)合位點，主要涉及溶酶體、免疫系統(tǒng)、脂質(zhì)/脂蛋白代謝、糖代謝及分枝桿菌感染，在下調(diào)基因中連接上649個結(jié)合位點，主要涉及免疫系統(tǒng)、細胞因子信號通路、干擾素信號通路、適應(yīng)性免疫系統(tǒng)、直接p53效應(yīng)因子。隨后作者對Nur77/NR4A1在線粒體代謝中的作用進行了系列研究。首先，Nur77/BMM線粒體數(shù)量較野生型顯著減少，且可觀察到較野生型更為廣泛的溶酶體與線粒體共定位，提示Nur77/NR4A1敲除可增加BMM線粒體自噬。在LPS刺激前后，Nur77/BMM相對野生型BMM而言均高表達線粒體異檸檬酸脫氫酶（isocitrate dehydrogenase，IDH）亞型（Idh2，Idh3b，Idh3g），而細胞質(zhì)IDH（Idh1）及其他三羧酸（tricarboxylic acid，TCA）循環(huán)酶基因則很大程度上無變化，Nur77過表達則表現(xiàn)出相反的結(jié)果，提示Nur77/NR4A1下調(diào)線粒體IDH亞型。其次，代謝組學(xué)分析提示，在LPS刺激后，與野生型BMM相比Nur77/BMM表達更高的α酮戊二酸及TCA循環(huán)下游中間產(chǎn)物，而產(chǎn)生較少的乳酸，異檸檬酸/α酮戊二酸比值更低，這提示IDH除亞型變化外還出現(xiàn)活性增加。Nur77/BMM在LPS刺激后NADH/NAD+ 增加，2羥戊二酸水平增加，進一步證實Nur77/NR4A1敲除可導(dǎo)致LPS誘導(dǎo)的BMM TCA循環(huán)活性增加及促炎代謝產(chǎn)物生成增多。最后，Nur77/NR4A1敲除可增加LPS誘導(dǎo)的BMM及RAW264.7細胞琥珀酸脫氫酶（succinate dehydrogenase，SDH）介導(dǎo)的線粒體呼吸，增加LPS誘導(dǎo)的BMM的SDH活性。SDH促進線粒體活性氧（reactive oxygen species，ROS）產(chǎn)生增加亦可使促炎轉(zhuǎn)錄因子低氧誘導(dǎo)因子α（hypoxia inducible factorα，HIFα）穩(wěn)定性增加。線粒體ROS主要由電子傳遞鏈（electron transport train，ETC）的復(fù)合體I產(chǎn)生，復(fù)合體I將CTA循環(huán)衍生NADH氧化與輔酶Q偶聯(lián)。使用△ψm insensitive Mito Tracker Green FM和△ψm sensitive Mito Tracker Red CMH2 Xros進行流式細胞學(xué)檢測，結(jié)果提示更多的Nur77/BMM出現(xiàn)線粒體超極化，Nur77/BMM及RAW264.7細胞在LPS刺激后較野生型產(chǎn)生更高水平的ROS（線粒體及全細胞）及HIFα。這些結(jié)果提示Nur77/NR4A1敲除使LPS刺激的BMM線粒體膜超極化增加，ROS生成增多，SDH介導(dǎo)的HIFα穩(wěn)定性增加。在促炎巨噬細胞中，SDH介導(dǎo)的HIFα穩(wěn)定可導(dǎo)致除TNFα以外的炎癥因子產(chǎn)生增加。RNAseq提示，Nur77敲除BMM表達更高水平的SDH調(diào)節(jié)的促炎因子基因，包括IL1b、IL6、IL12a、IL12b及IL18，抗炎因子IL10下調(diào)，而促炎因子基因Tnf無改變。在Nur77敲除BMM中過表達Nur77則導(dǎo)致IL1b、IL6基因表達水平下降，Tnf則無變化。相應(yīng)地，LPS刺激的Nur77敲除BMM中IL6、IL12p70和IL1β蛋白表達水平升高，IL10表達水平下降，TNFα則無改變。LPS刺激的Nur77敲除BMM高表達琥珀酸受體Sucnr1（GPR91）及促炎因子IL18及IFNγ，野生型BMM則無。結(jié)合前述，提示Nur77/NR4A1敲除BMM的SDH活性增加，導(dǎo)致LPS刺激后Nur77/BMM促炎因子產(chǎn)生增多。

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（收稿日期：2020-05-05修回日期：2020-05-12）

（編輯：梁明佩）