婁月妍 鄭 宇 張麗妍 朱 楓 吳學(xué)玲

支氣管哮喘是一種具有不同臨床特征和表型的異質(zhì)性疾病。在過(guò)去的十年里，對(duì)哮喘嚴(yán)重程度和控制的概念有了更清晰的定義，對(duì)哮喘的管理有著重要的意義[1]。哮喘控制由臨床控制和未來(lái)惡化風(fēng)險(xiǎn)的組成，重度的哮喘需要更高等級(jí)的治療[2]。全球哮喘防治創(chuàng)議(Global initiative for asthma, GINA)也強(qiáng)調(diào)哮喘管理的主要目標(biāo)不僅是實(shí)現(xiàn)和保持最佳控制，而且還應(yīng)該降低未來(lái)惡化風(fēng)險(xiǎn)。當(dāng)氣道炎癥水平目前普遍被認(rèn)為有助于評(píng)估癥狀和惡化的風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，炎癥標(biāo)志物卻不包括在控制評(píng)估中[3]。

呼出氣一氧化氮(fractional exhaled nitric oxide, FeNO)是一種非侵入性的氣道炎癥生物標(biāo)記物，主要用來(lái)反映哮喘患者嗜酸性粒細(xì)胞氣道炎癥[4-5]。高水平的FeNO和氣道高反應(yīng)性與嗜酸性粒細(xì)胞炎性反應(yīng)相關(guān)，吸入性激素治療可以使FeNO下降[6-7]。痰嗜酸性粒細(xì)胞和FeNO之間的關(guān)系已有較多的相關(guān)報(bào)道[8-10]，但是痰嗜酸性粒細(xì)胞因獲取較難等原因限制其應(yīng)用。FeNO測(cè)定氣道炎性水平具有標(biāo)準(zhǔn)化，無(wú)創(chuàng)易實(shí)行，即時(shí)出結(jié)果的優(yōu)勢(shì)[8]，在臨床中應(yīng)用廣泛，但是其臨床作用方面仍然有很大的研究空間。哮喘患者FeNO的縱向測(cè)定有助于預(yù)測(cè)病情惡化[11]。FeNO在哮喘控制和惡化風(fēng)險(xiǎn)中的潛在作用和特點(diǎn)尚不明確，利用FeNO來(lái)預(yù)測(cè)哮喘的控制狀態(tài)及監(jiān)測(cè)哮喘的治療效果還沒(méi)有得到很好的研究支持。2018年的GINA指南中提出，和癥狀表現(xiàn)相關(guān)的肺功能指標(biāo)需要更多的研究[3]。本文對(duì)哮喘患者從診斷到隨訪1個(gè)月和3個(gè)月時(shí)情況，評(píng)估FeNO水平及肺功能參數(shù)和ACT評(píng)分之間的關(guān)系，以期探討呼出氣一氧化氮在哮喘中的臨床意義。

材料與方法

一、臨床資料

選擇2019年1月至2020年1月在我院呼吸科門(mén)診就診或者住院的哮喘初發(fā)患者94例，其中男，女各47例，平均年齡(44.8±16.2)歲，鼻炎55例，吸煙史35例。入組患者依據(jù)GINA指南推薦給予個(gè)體化治療方案，其中Montelukast治療8例，ICS+LABA治療32例，ICS+LABA+montelukast治療54例。完成1個(gè)月隨訪的有75例，男性33例，女性42例；平均年齡(44.2±15.4)歲；鼻炎50例，有吸煙史25例；②完成3個(gè)月隨訪的有73例，男性33例，女性40例；平均年齡(44.2±15.4)歲；鼻炎49例，有吸煙史24例。對(duì)于初發(fā)的哮喘患者，進(jìn)行FeNO、肺功能檢查、血清 IgE 檢查、血嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)及ACT評(píng)分。在治療1個(gè)月時(shí)進(jìn)行ACT評(píng)分，在治療3個(gè)月時(shí)重復(fù)初發(fā)時(shí)的檢查。病例入選標(biāo)準(zhǔn)均符合2018 GINA指南推薦的哮喘診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]。所有入選病例不合并其他呼吸系統(tǒng)病史，并排除合并其他臟器嚴(yán)重疾病者。所有入選者均知情并簽署知情同意書(shū)，并經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

二、試驗(yàn)方法

1.FeNO檢查：使用NIOX Vero(英國(guó))裝置檢測(cè)呼出的一氧化氮。采用2011年ATS/ERS指南推薦呼氣流速50 ml/s[12〗?；颊卟捎米耸茉?，先盡量呼出肺內(nèi)氣體后，將口唇包緊過(guò)濾器，用力吸氣約5 s，再?lài)诨颊咂椒€(wěn)呼氣，以均勻的氣流速度將肺內(nèi)氣體排出，維持 10 s左右。

2.肺功能檢查：根據(jù)ATS/ERS標(biāo)準(zhǔn)，使用Jaeger儀器進(jìn)行肺功能測(cè)試[13〗。所有受試者均接受以下參數(shù)的測(cè)試，包括第一秒用力呼氣量(FEV1)、用力肺活量(FVC)、FEV1/FVC%、用力呼出肺活量25%時(shí)的流速(MEF25)、用力呼出肺活量50%時(shí)的流速(MEF50)，所有參數(shù)均以預(yù)測(cè)參考值的百分比表示。

3.實(shí)驗(yàn)室檢查：在患者入組24 h后進(jìn)行血清IgE，嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)檢查。

4.哮喘控制測(cè)試評(píng)分：采用哮喘控制測(cè)試(ACT)問(wèn)卷對(duì)哮喘控制情況進(jìn)行評(píng)估[9]。ACT評(píng)分是由患者填寫(xiě)的五項(xiàng)問(wèn)卷。每個(gè)項(xiàng)目包含五個(gè)相應(yīng)的答案選項(xiàng)。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

所有分析均應(yīng)用 SPSS25.0及GraphPadPrism6.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行，數(shù)據(jù)均以mean±SD表示，2組間均數(shù)差異采用雙側(cè)t檢驗(yàn)，3組間均數(shù)差異采用ANOVA方差分析，相關(guān)性分析采用Spearman秩相關(guān)分析，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一、哮喘診斷時(shí)的臨床資料及FeNO，肺功能參數(shù)與ACT之間的關(guān)系結(jié)果

共納入了94例哮喘初發(fā)患者，完成1個(gè)月隨訪的有75例，完成3個(gè)月隨訪的有73例。94例初發(fā)時(shí)，平均FeNO 61.77±45.22，F(xiàn)EV1% 90.43±20.40，F(xiàn)EV1/FVC% 76.371±4.22，MEF25% 69.38±39.54，MEF50% 74.20±37.75，EOS 0.50±0.98，IgE 266.87±428.61，ACT評(píng)分17.15±3.52。完成隨訪3個(gè)月的患者73例，平均FeNO 42.23±31.11，F(xiàn)EV1% 96.89±17.06，F(xiàn)EV1/FVC% 77.21±11.58，MEF25% 73.77±34.59，MEF50% 74.19±32.40，EOS 0.51±0.35，IgE 180±135.39，ACT評(píng)分17.15±3.52。

使用FeNO，F(xiàn)EV1% MEF25%+MEF50%分別做ROC曲線用來(lái)預(yù)測(cè)未控制哮喘(ACT≤19)，及使用FeNO+FEV1%，F(xiàn)eNO+FEV1%+MEF25%+MEF50%，F(xiàn)EV1%+MEF25%+MEF50%，F(xiàn)eNO+MEF25%+MEF50%聯(lián)合預(yù)測(cè)未控制哮喘(ACT≤19)，如圖1A、B及表1，根據(jù)曲線下面積，我們發(fā)現(xiàn)在哮喘初發(fā)時(shí)，F(xiàn)EV1% AUC最大，提示FEV1%預(yù)測(cè)哮喘控制狀態(tài)最佳。

表1 入組時(shí)的哮喘患者不同指標(biāo)ROC曲線

圖1 A：FeNO，F(xiàn)EV1%，MEF25%+MEF50%的ROC曲線；B：FeNO+FEV1%, FeNO+FEV1%+MEF25%+MEF50%，F(xiàn)EV1%+MEF25%+MEF50%，F(xiàn)eNO+MEF25%+MEF50%的聯(lián)合ROC曲線

接下來(lái)，我們對(duì)哮喘初發(fā)時(shí)的未控制組(ACT≤19)和控制組(ACT>19)的FeNO，及肺功能參數(shù)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，如表2所示，兩組之間的FeNO及肺功能參數(shù)之間未見(jiàn)明顯差異。

表2 不同控制狀態(tài)的哮喘患者入組時(shí)FeNO和肺功能參數(shù)的比較

二、哮喘初發(fā)時(shí)FeNO和ACT評(píng)分、肺功能參數(shù)及IgE、嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)的相關(guān)性結(jié)果

對(duì)入組的初發(fā)94例哮喘患者在治療前進(jìn)行相關(guān)檢查，并對(duì)FeNO和ACT評(píng)分、肺功能參數(shù)及IgE、嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)的相關(guān)性分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)eNO和ACT評(píng)分，見(jiàn)圖2A、IgE見(jiàn)圖2B、嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)，圖2C及FEV1%，圖2D之前無(wú)明顯相關(guān)性，而FEV1%與ACT評(píng)分之前存在正相關(guān)(r=0.04184，P=0.0492)，見(jiàn)圖3A。

圖2 A：入組時(shí)的哮喘患者FeNO和ACT的相關(guān)性分析；B：入組時(shí)的哮喘患者FeNO和IgE的相關(guān)性分析；C：入組時(shí)的哮喘患者FeNO和嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)的相關(guān)性分析；D：入組時(shí)的哮喘患者FeNO和FEV%的相關(guān)性分析

將初發(fā)哮喘患者根據(jù)有無(wú)過(guò)敏性鼻炎和有無(wú)吸煙史，對(duì)FeNO和ACT評(píng)分進(jìn)行相關(guān)性分析發(fā)現(xiàn)，無(wú)過(guò)敏性鼻炎組，F(xiàn)eNO和ACT評(píng)分之間存在負(fù)相關(guān)(r=0.2015，P=0.0128)，見(jiàn)圖3B，而有過(guò)敏性鼻炎組，F(xiàn)eNO和ACT評(píng)分之間無(wú)明顯相關(guān)性。有無(wú)吸煙史，對(duì)FeNO和ACT評(píng)分之間的相關(guān)性無(wú)明顯影響。

圖3 A：所有入組時(shí)的哮喘患者的ACT和FEV1%的相關(guān)性分析；B：入組時(shí)的不合并過(guò)敏性鼻炎的哮喘患者ACT和FeNO的相關(guān)性分析

三、隨訪3個(gè)月的FeNO和ACT評(píng)分差異結(jié)果

對(duì)入組的94例哮喘患者在初發(fā)和3個(gè)月后行FeNO檢查，及在初發(fā)和1個(gè)月隨訪、3個(gè)月隨訪時(shí)行ACT評(píng)分，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)eNO，見(jiàn)圖4A和ACT評(píng)分，見(jiàn)圖4B在初發(fā)組和隨訪時(shí)均的數(shù)據(jù)差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

圖4 A：入組時(shí)的哮喘患者和完成3個(gè)月隨訪的哮喘患者FeNO的水平比較；B：入組時(shí)的哮喘患者和完成1個(gè)月及3個(gè)月隨訪的哮喘患者ACT的水平比較

四、隨訪3個(gè)月時(shí)FeNO和ACT評(píng)分的相關(guān)性分析

對(duì)于完成3個(gè)月隨訪的73例哮喘患者完成隨訪時(shí)的FeNO和ACT評(píng)分進(jìn)行相關(guān)性分析，發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)eNO和ACT評(píng)分之前無(wú)明顯相關(guān)性，見(jiàn)圖5。

圖5 完成3個(gè)月隨訪的哮喘患者ACT與FeNO的相關(guān)性分析

討 論

FeNO是氣道炎性反應(yīng)的標(biāo)志物之一，主要應(yīng)用于氣道過(guò)敏的患者[15-16]。本文旨在探討FeNO及肺功能參數(shù)是否與哮喘患者的臨床癥狀有關(guān)。我們發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)eNO和ACT評(píng)分在隨訪過(guò)程中均有明顯的差異，提示入組的哮喘患者從診斷到完成3個(gè)月隨訪，在氣道炎性反應(yīng)和臨床癥狀評(píng)估兩個(gè)方面均有好轉(zhuǎn)。而FeNO和ACT評(píng)分在哮喘初發(fā)和完成3個(gè)月隨訪時(shí)均無(wú)明顯相關(guān)性。FEV1% Predicted與ACT評(píng)分之前存在正相關(guān)(r=0.04184，P=0.0492)。無(wú)過(guò)敏性鼻炎組，F(xiàn)eNO和ACT評(píng)分之間存在負(fù)相關(guān)(r=0.2015，P=0.0128)。根據(jù)ACT評(píng)分來(lái)劃分哮喘未控制組和控制組，發(fā)現(xiàn)各組之間FeNO及肺功能參數(shù)未見(jiàn)明顯差異。一項(xiàng)研究調(diào)查了100例不同年齡段(6～86歲)的哮喘患者，發(fā)現(xiàn)當(dāng)使用包括ACT在內(nèi)的五種不同評(píng)估工具時(shí)，F(xiàn)eNO水平與哮喘控制之間沒(méi)有關(guān)聯(lián)[17]。目前對(duì)于ACT與肺功能和FeNO值是否具有相關(guān)的意見(jiàn)尚不一致。在成人哮喘中，一些研究者觀察到ACT評(píng)分、肺功能和FeNO之間存在顯著相關(guān)性，而其他人則沒(méi)有[17-18]。因此，需要對(duì)分類(lèi)更加詳細(xì)的哮喘患者包括無(wú)合并過(guò)敏性鼻炎患者的人群進(jìn)一步的深入研究。有研究指出，與ACT評(píng)分和FEV1不同，在哮喘控制期，F(xiàn)eNO水平與哮喘癥狀?lèi)夯g沒(méi)有顯著相關(guān)性[19-20]。然而，在哮喘得到控制的同時(shí)，平均FeNO水平升高可能是哮喘患者肺功能下降的一個(gè)標(biāo)志[21]。在哮喘的治療中，F(xiàn)eNO測(cè)定不應(yīng)用于預(yù)測(cè)近期哮喘癥狀的惡化，而可以用于預(yù)測(cè)隨著時(shí)間的推移肺功能下降的風(fēng)險(xiǎn)[17，22]。盡管FEV1被廣泛用于評(píng)估哮喘患者的氣流受限程度，但目前認(rèn)為它并不是一種敏感的用于小氣道氣流受限評(píng)估的指標(biāo)，然而小氣道受損在哮喘患者中是比較常見(jiàn)的[23-24]。事實(shí)上，在患有臨床穩(wěn)定但嚴(yán)重哮喘的兒童和成人中，F(xiàn)EV1通常在正常范圍內(nèi)[25-26]。因此，肺功能檢測(cè)用來(lái)分類(lèi)哮喘的嚴(yán)重程度和控制方面可能不是一個(gè)比較敏感的方法。鑒于氣道炎癥作為哮喘病理機(jī)制的基礎(chǔ)重要性，呼氣一氧化氮濃度的測(cè)量被廣泛認(rèn)為是一種有用的控制評(píng)估工具。然而，在先前的一項(xiàng)研究中，F(xiàn)eNO與兒童標(biāo)準(zhǔn)癥狀量表的一致性較差[17]。

Saito等[28]的研究中指出，當(dāng)晝間FeNO變異和ACQ評(píng)分相結(jié)合時(shí)，AUC最高，而單獨(dú)使用時(shí)這兩個(gè)參數(shù)似乎都不優(yōu)越。此外，這些參數(shù)在多元Logistic回歸分析中是相互獨(dú)立的。沒(méi)有金標(biāo)準(zhǔn)來(lái)評(píng)估哮喘控制。有研究提出很明顯，沒(méi)有一個(gè)單一的參數(shù)足以評(píng)估哮喘控制和預(yù)測(cè)未來(lái)惡化的風(fēng)險(xiǎn)[29-30]。因此我們對(duì)FeNO和不同的肺功能參數(shù)(包括FEV1%，及更加能反應(yīng)小氣道受損程度的MEF25%和MEF50%)單獨(dú)或者聯(lián)合預(yù)測(cè)哮喘未控制的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行了分析，發(fā)現(xiàn)FEV1% 的AUC面積最大，而FeNO單獨(dú)預(yù)測(cè)哮喘控制狀態(tài)AUC=0.474，并不能有效預(yù)測(cè)哮喘未控制。而FeNO聯(lián)合其他肺功能參數(shù)時(shí)可以提高FeNO預(yù)測(cè)效能。

哮喘患者治療前后的FeNO可以評(píng)估患者的治療效果，而FeNO并不能預(yù)測(cè)哮喘的控制狀態(tài)及惡化風(fēng)險(xiǎn)，F(xiàn)EV1%在預(yù)測(cè)控制方面更具優(yōu)勢(shì)。我們后續(xù)會(huì)進(jìn)行擴(kuò)大樣本量的前瞻性研究進(jìn)一步驗(yàn)證以上結(jié)論是否準(zhǔn)確。此外，哮喘患者FeNO水平和肺功能下降的機(jī)制還需要更進(jìn)一步研究。