汪小英，汪曉娟，武 東

(阜陽(yáng)市人民醫(yī)院藥劑科，安徽 阜陽(yáng) 236000)

近年來(lái)，腸桿菌科細(xì)菌作為引起醫(yī)院內(nèi)血流感染最常見(jiàn)的病原菌之一而備受關(guān)注。產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶(extended spectrumβlactamase，ESBL)腸桿菌科細(xì)菌引起的血流感染日益嚴(yán)重，且耐藥率逐年升高，多重耐藥菌株逐漸增多，導(dǎo)致臨床治療該菌感染的手段十分受限。碳青霉烯類(lèi)抗菌藥物對(duì)治療產(chǎn)ESBL腸桿菌科細(xì)菌引起的感染具有滿意的效果，因此被認(rèn)為是臨床治療多重耐藥產(chǎn)ESBL腸桿菌科細(xì)菌的一線用藥[1]。然而，隨著碳青霉烯類(lèi)抗菌藥物的廣泛使用以及臨床不合理使用，導(dǎo)致耐碳青霉烯類(lèi)菌株逐漸增多，而這類(lèi)菌株往往能導(dǎo)致較高的病死率[2]。為進(jìn)一步降低質(zhì)粒介導(dǎo)的耐碳青霉烯類(lèi)菌株的出現(xiàn)，臨床應(yīng)減少碳青霉烯類(lèi)抗菌藥物的使用，努力尋找能替代的有效藥物。目前已有報(bào)道，由于哌拉西林他唑巴坦(piperacillin tazobatam，PTZ)覆蓋面廣，通常被推薦作為嚴(yán)重細(xì)菌感染的一線治療，且腸桿菌科細(xì)菌對(duì)其敏感性良好，臨床療效亦較好，因此，對(duì)于血流感染的治療該藥可能成為碳青霉烯類(lèi)抗菌藥物的替代品[3]。

1 產(chǎn)ESBL腸桿菌科細(xì)菌的流行病學(xué)

1.1 產(chǎn)ESBL腸桿菌科細(xì)菌病原學(xué)特點(diǎn)

腸桿菌科細(xì)菌是臨床分離最多的細(xì)菌，能引起人體血流、泌尿道、腹腔和肺部等發(fā)生感染，且在自然界、人的胃腸道和呼吸道廣泛分布。ESBL是一類(lèi)由質(zhì)粒介導(dǎo)的β-內(nèi)酰胺酶，能水解青霉素類(lèi)、頭孢菌素類(lèi)和單環(huán)酰胺類(lèi)抗菌藥物，β-內(nèi)酰胺酶抑制劑(如他唑巴坦、克拉維酸鉀和舒巴坦等)可抑制其活性。產(chǎn)ESBL菌株廣泛分布于腸桿菌科，在臨床上越來(lái)越常見(jiàn)，由于該菌株對(duì)大多數(shù)抗菌藥物具有耐藥性，因此治療難度大。隨著第3代頭孢菌素在臨床上的大量使用，ESBL對(duì)第3代頭孢菌素的水解活性也不斷增強(qiáng)，細(xì)菌對(duì)其耐藥率逐漸升高，導(dǎo)致產(chǎn)ESBL腸桿菌科細(xì)菌僅對(duì)碳青霉烯類(lèi)抗菌藥物、PTZ等保持較高的敏感性[4]。

1.2 產(chǎn)ESBL腸桿菌科細(xì)菌流行現(xiàn)狀

產(chǎn)ESBL腸桿菌科細(xì)菌首次發(fā)現(xiàn)于歐洲，隨后在全世界范圍內(nèi)廣泛分布，大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌作為主要的多重耐藥腸桿菌科細(xì)菌在過(guò)去20年對(duì)青霉素和頭孢菌素的使用造成了嚴(yán)重威脅，成為院內(nèi)感染重點(diǎn)監(jiān)測(cè)的對(duì)象[5-6]。產(chǎn)ESBL腸桿菌科細(xì)菌在不同國(guó)家和地區(qū)的流行趨勢(shì)不同，在美國(guó)、歐洲和亞太地區(qū)的流行率越來(lái)越高，且在醫(yī)療保健環(huán)境中最常見(jiàn)，社區(qū)患病率也在不斷升高。一項(xiàng)來(lái)自我國(guó)19所醫(yī)院的調(diào)查研究結(jié)果顯示，2005—2014年產(chǎn)ESBL大腸埃希菌的總檢出率為42.3%，10年間的總檢出率呈升高趨勢(shì)，2014年檢出率最高，達(dá)55.5%；不同科室的檢出率具有一定差異，住院患者(46.3%)產(chǎn)ESBL大腸埃希菌檢出率高于門(mén)診患者(29.8%)[7]。2015年CHINET細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)報(bào)告顯示，大腸埃希菌和克雷伯菌屬中產(chǎn)ESBL菌株平均分別占51.5%和27.4%；腸桿菌科細(xì)菌對(duì)碳青霉烯類(lèi)抗菌藥物仍高度敏感，絕大多數(shù)菌株對(duì)其耐藥率<10%；與2014年相比﹐肺炎克雷伯菌中廣泛耐藥株的檢出率有所升高[8]。血流感染患者血培養(yǎng)結(jié)果顯示，大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌的檢出率分別為15.0%、6.0%，在革蘭陰性菌中居第1、2位，產(chǎn)ESBL菌株檢出率分別為50.7%、38.5%[9-10]。由此可見(jiàn)，我國(guó)大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌中產(chǎn)ESBL菌株的檢出率正處于不斷升高的階段，產(chǎn)ESBL腸桿菌科細(xì)菌耐藥率的升高給臨床經(jīng)驗(yàn)用藥帶來(lái)巨大的挑戰(zhàn)[11]。因此，早期進(jìn)行適當(dāng)治療與產(chǎn)ESBL腸桿菌科細(xì)菌感染患者的死亡率有關(guān)。

2 PTZ的體外抗菌活性

2.1 PTZ的藥理作用

哌拉西林屬于青霉素類(lèi)抗菌藥物，其作用機(jī)制為干擾敏感菌細(xì)胞壁黏肽的合成而破壞細(xì)菌細(xì)胞壁，使菌體腫脹、破裂溶解而死亡；他唑巴坦為不可逆競(jìng)爭(zhēng)性β-內(nèi)酰胺酶抑制劑，其抑酶譜的廣度和活性都強(qiáng)于舒巴坦和克拉維酸；哌拉西林與他唑巴坦組成復(fù)方制劑后能發(fā)揮良好的協(xié)同增效作用。血流感染中，腸桿菌科細(xì)菌是最常見(jiàn)的細(xì)菌，主要包括大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌和銅綠假單胞菌等革蘭陰性菌，而產(chǎn)ESBL腸桿菌科細(xì)菌引起的血流感染病死率高，治療難度大。陳中舉等[12]對(duì)血液科病房血培養(yǎng)分離病原菌的分布及其耐藥現(xiàn)狀進(jìn)行研究，監(jiān)測(cè)結(jié)果顯示，大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌對(duì)PTZ的敏感率>70%，可將其作為經(jīng)驗(yàn)性用藥選擇。梁欣等[13]回顧性分析了193例社區(qū)獲得性血流感染住院患者的資料，發(fā)現(xiàn)大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌對(duì)PTZ的敏感率>90%，提示疑似革蘭陰性菌所致的重癥血流感染可考慮經(jīng)驗(yàn)性選用PTZ進(jìn)行抗感染治療。近年來(lái)，血流感染的發(fā)生率呈升高趨勢(shì)，因此，早發(fā)現(xiàn)、早治療對(duì)于血流感染患者有著重要作用。

2.2 PTZ與其他常見(jiàn)β-內(nèi)酰胺類(lèi)/β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)方制劑的抗菌活性比較

與頭孢哌酮舒巴坦和阿莫西林克拉維酸相比，PTZ具有良好的抗大腸埃希菌、克雷伯菌以及腸桿菌的作用，且對(duì)銅綠假單胞菌的抗菌活性明顯更強(qiáng)，在體外對(duì)不動(dòng)桿菌屬也有一定的作用[14]，見(jiàn)表1。

表1 常見(jiàn)β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗菌藥物/β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)方制劑的體外抗菌活性Tab 1 In vitro antibacterial activity of common β-lactam antibitics/β-lactamase inhibitor compound preparations

3 PTZ與血流感染

血流感染是臨床常見(jiàn)的一種醫(yī)院感染，起病較急，病情兇險(xiǎn)，革蘭陰性菌在血流感染中占有重要地位[15]。上尿路感染時(shí)通常也會(huì)引發(fā)血流感染，所選擇的抗菌藥物需要同時(shí)保證在尿液和血液中均有較高的濃度，而β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗菌藥物(PTZ)的血藥濃度和尿液濃度均較高，可用于治療血流感染及尿路感染。雖然在實(shí)驗(yàn)室中某些產(chǎn)ESBL腸桿菌科細(xì)菌可能對(duì)PTZ敏感，但是到目前為止，PTZ在治療產(chǎn)ESBL腸桿菌細(xì)菌所致血流感染患者中的實(shí)際臨床療效尚未確定，其是否適合治療嚴(yán)重血流感染仍存在爭(zhēng)議。

一項(xiàng)來(lái)自我國(guó)的系統(tǒng)回顧和薈萃分析結(jié)果顯示，在治療產(chǎn)ESBL腸桿菌科細(xì)菌血流感染療效比較中，PTZ與碳青霉烯類(lèi)抗菌藥物在致死率方面的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，PTZ可作為碳青霉烯類(lèi)抗菌藥物的替代藥物[16]。Rodríguez-Bao等[17]課題組對(duì)6個(gè)已發(fā)表的前瞻性隊(duì)列研究進(jìn)行回顧性分析，該研究中的患者大多數(shù)感染源為泌尿道和膽道，比較其死亡率和住院時(shí)間時(shí)發(fā)現(xiàn)，使用PTZ、碳青霉烯類(lèi)抗菌藥物治療的患者在第30日的死亡率分別為9.3%、16.7%(P>0.2)，在排除了與住院時(shí)間延長(zhǎng)相關(guān)的其他變量(醫(yī)院獲得性、非泌尿道或膽道來(lái)源、重癥監(jiān)護(hù)室入院、Charlson共病指數(shù)和Pitt評(píng)分)后，發(fā)現(xiàn)PTZ可以安全地用于產(chǎn)ESBL腸桿菌科細(xì)菌引起的血流感染患者，且與患者住院時(shí)間長(zhǎng)短無(wú)關(guān)。在一項(xiàng)跨國(guó)隊(duì)列研究中，納入感染源主要為泌尿道的菌血癥患者，結(jié)果顯示，PTZ治療組患者的ICU入住率(7.6% vs. 13.3%，P=0.071)、惡性腫瘤發(fā)生率(29.4% vs. 37.9%，P=0.068)均明顯低于碳青霉烯類(lèi)抗菌藥物治療組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，該研究結(jié)果支持PTZ作為尿源性血流感染患者碳青霉烯類(lèi)抗菌藥物的可替代藥物[18]。Sfeir等[19]進(jìn)行的系統(tǒng)回顧和薈萃分析結(jié)果顯示，對(duì)于血流感染源為生殖器、尿道或腹腔時(shí)，PTZ可作為產(chǎn)ESBL腸桿菌細(xì)菌血流感染的另一種替代選擇。Ng等[20]在最近的一項(xiàng)研究中比較了PTZ與碳青霉烯類(lèi)抗菌藥物對(duì)于以尿路感染為主產(chǎn)ESBL腸桿菌科細(xì)菌和肺炎鏈球菌菌血癥患者的經(jīng)驗(yàn)治療，發(fā)現(xiàn)二者30 d死亡率相當(dāng)(30.9% vs. 29.8%，P=0.89)，而接受經(jīng)驗(yàn)性PTZ治療的患者在30 d內(nèi)發(fā)生多重耐藥細(xì)菌和真菌感染的概率較低(7.4% vs. 24.6%，P<0.01)；多因素Logistics回歸分析結(jié)果表明，經(jīng)驗(yàn)性給予碳青霉烯類(lèi)抗菌藥物是多重耐藥細(xì)菌和真菌感染的唯一顯著危險(xiǎn)因素。雖然Ng等[20]的研究結(jié)果支持PTZ治療由上尿路感染導(dǎo)致的產(chǎn)ESBL腸桿菌科細(xì)菌和肺炎鏈球菌菌血癥患者的經(jīng)驗(yàn)治療，但是該研究的局限在于僅39%的患者每6 h接受PTZ 4.5 g的劑量，61%的患者每6 h接受3.375 g的劑量，沒(méi)有患者接受延長(zhǎng)輸液，確切的劑量方案仍不明確。此外，PTZ的最低抑菌濃度(MIC)可能與治療血流感染的臨床療效也有一定關(guān)系[21]。

Gudiol等[22]的研究納入伴有中性粒細(xì)胞減少且具有嚴(yán)重免疫功能低下的血流感染患者，結(jié)果顯示，接受碳青霉烯類(lèi)抗菌藥物治療的患者與接受β-內(nèi)酰胺類(lèi)/β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)方制劑治療的患者在14 d病死率(6.5% vs. 12.5%，P=0.99)、30 d病死率(6.25% vs. 12.5%，P=0.99)方面的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；在傾向匹配的隊(duì)列中，兩組患者的30 d病死率也相似。同樣，Vardakas等[23]在2012年1月進(jìn)行的薈萃分析中，比較了碳青霉烯類(lèi)抗菌藥物與β-內(nèi)酰胺類(lèi)/β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)方制劑治療產(chǎn)ESBL腸桿菌科細(xì)菌血流感染的死亡率，大多數(shù)入選患者有明顯的共病，包括實(shí)體器官或血液學(xué)惡性腫瘤、中性粒細(xì)胞減少癥、糖尿病、慢性腎臟或心血管疾病、以前住院或使用抗菌藥物等，結(jié)果顯示，無(wú)論是采取目標(biāo)性治療(RR=0.52，95%CI=0.23～1.13)還是經(jīng)驗(yàn)性治療(RR=0.91，95%CI=0.66～1.25)，碳青霉烯類(lèi)抗菌藥物與β-內(nèi)酰胺類(lèi)/β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)方制劑在臨床效果方面的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

然而，上述數(shù)據(jù)與Ofer-Friedman等[24]的研究結(jié)果及Tamma等[25]的大型回顧性研究結(jié)果相矛盾。前者在一項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究中發(fā)現(xiàn)，相對(duì)碳青霉烯類(lèi)抗菌藥物，接受PTZ治療的患者與非尿源性產(chǎn)ESBL細(xì)菌血流感染患者術(shù)后90 d的死亡率獨(dú)立相關(guān)，因此，對(duì)于非尿源性血流感染患者，碳青霉烯類(lèi)抗菌藥物是優(yōu)于PTZ的選擇。后者對(duì)331例產(chǎn)ESBL細(xì)菌菌血癥患者進(jìn)行研究，130例(48%)患者接受經(jīng)驗(yàn)性PTZ治療并在獲得易感性結(jié)果后改用碳青霉烯類(lèi)抗菌藥物，110例(52%)患者整個(gè)過(guò)程中都接受碳青霉烯類(lèi)抗菌藥物治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，接受經(jīng)驗(yàn)性PTZ治療患者的調(diào)整后死亡風(fēng)險(xiǎn)比接受經(jīng)驗(yàn)性碳青霉烯類(lèi)抗菌藥物治療的患者高1.92倍(95%CI=1.07～3.45)；兩組患者基線特征存在顯著差異，接受經(jīng)驗(yàn)性PTZ治療的患者免疫功能受損的概率較低(47.6% vs.69.0%)，患有潛在的結(jié)構(gòu)性肺病者所占比例(慢性阻塞性肺病或特發(fā)性肺纖維化)比接受經(jīng)驗(yàn)性碳青霉烯類(lèi)抗菌藥物治療的患者高(12.6% vs. 4.2%)；但是，兩組中分別約有8%和7%的患者在治療過(guò)程中沒(méi)有實(shí)現(xiàn)充分的感染來(lái)源控制；結(jié)果表明，PTZ對(duì)產(chǎn)ESBL細(xì)菌菌血癥的治療效果明顯低于碳青霉烯類(lèi)抗菌藥物，對(duì)于有高侵襲性產(chǎn)ESBL細(xì)菌感染風(fēng)險(xiǎn)的患者，應(yīng)考慮早期給予碳青霉烯類(lèi)抗菌藥物治療。Harris等[26]進(jìn)行了一項(xiàng)非劣效性隨機(jī)臨床試驗(yàn)，研究對(duì)象包括391例產(chǎn)ESBL腸桿菌科細(xì)菌或肺炎鏈球菌血流感染和頭孢曲松耐藥患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，PTZ組患者30 d的平均死亡率(12.3%，23/187)顯著高于碳青霉烯類(lèi)抗菌藥物組(3.7%，7/191)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.002)；并且與碳青霉烯類(lèi)抗菌藥物組相比，PTZ組有更多的患者免疫功能受損(27.1% vs. 20.9%)、留置導(dǎo)尿管或行腎造口術(shù)(27.1% vs. 19.4%)。該研究結(jié)果提示，不支持在上述情況下使用PTZ。值得注意的是，多數(shù)納入的研究并沒(méi)有明確說(shuō)明PTZ治療免疫功能低下血流感染患者的結(jié)果，但較高的ESBL接種量可能對(duì)PTZ的抗菌效果產(chǎn)生負(fù)面影響，因此，經(jīng)驗(yàn)性PTZ治療對(duì)于免疫功能受損的患者可能并不適合[27-29]。

綜上，對(duì)于產(chǎn)ESBL腸桿菌科細(xì)菌血流感染，最合適的治療方法尚未確定，仍需進(jìn)行大量的臨床研究。大多數(shù)血流感染繼發(fā)于上尿路感染，對(duì)于菌血癥主要來(lái)源于泌尿道的血流感染患者，PTZ可能作為碳青霉烯類(lèi)抗菌藥物的替代品而成為經(jīng)驗(yàn)性治療的首選；而對(duì)于非泌尿道來(lái)源的產(chǎn)ESBL細(xì)菌血流感染患者，尤其伴有嚴(yán)重免疫功能低下的患者，應(yīng)盡早使用碳青霉烯類(lèi)抗菌藥物。

PTZ在治療產(chǎn)ESBL腸桿菌科細(xì)菌血流感染的臨床療效方面產(chǎn)生爭(zhēng)議的原因可能有以下幾點(diǎn)：(1)對(duì)于單中心的研究，其結(jié)果可能無(wú)法推廣到其他不同區(qū)域或地理位置的人群和機(jī)構(gòu)。(2)未能進(jìn)一步分析確定與ESBL產(chǎn)生相關(guān)的酶，目前尚不清楚PTZ的治療效果是否隨ESBL的耐藥機(jī)制而變化。動(dòng)物研究數(shù)據(jù)表明，對(duì)于產(chǎn)TEM-ESBL腸桿菌科細(xì)菌，PTZ的療效低于碳青霉烯類(lèi)抗菌藥物[30]。(3)部分研究中接受目標(biāo)PTZ治療的樣本量太少，可能不具備代表性。(4)回顧性分析或經(jīng)驗(yàn)性使用PTZ往往存在偏差，失真于針對(duì)性治療。(5)對(duì)于主要繼發(fā)于尿路感染的患者，其研究結(jié)果可能無(wú)法推廣到其他感染來(lái)源的菌血癥患者。在非尿源性菌血癥方面，PTZ可能無(wú)法與碳青霉烯類(lèi)抗菌藥物相比較。(6)與PTZ的劑量、頻率、輸注時(shí)間和MIC有關(guān)。延長(zhǎng)或連續(xù)輸注PTZ可優(yōu)化藥物暴露，但該方法的具體方案仍不確定。

4 PTZ治療產(chǎn)ESBL腸桿菌科細(xì)菌血流感染的危險(xiǎn)因素分析

根據(jù)《中國(guó)產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶腸桿菌科細(xì)菌感染應(yīng)對(duì)策略專(zhuān)家共識(shí)》[3]，對(duì)于產(chǎn)ESBL腸桿菌科細(xì)菌引起的感染，PTZ是目前用于臨床治療的主要有效藥物之一，且體外藥物敏感試驗(yàn)結(jié)果顯示細(xì)菌對(duì)其敏感率達(dá)80%及以上，PTZ可作為輕中度感染的最佳選擇。使用PTZ作為碳青霉烯類(lèi)抗菌藥物治療產(chǎn)ESBL腸桿菌科細(xì)菌血流感染的替代藥物，其目的是降低細(xì)菌對(duì)碳青霉烯類(lèi)抗菌藥物的耐藥率以及抗菌藥物選擇壓力。然而，重要的是應(yīng)考慮高劑量和(或)連續(xù)輸注PTZ，以達(dá)到藥物濃度高于MIC的穩(wěn)態(tài)藥動(dòng)學(xué)條件。合理選擇抗菌藥物的依據(jù)之一是患者發(fā)生感染的嚴(yán)重程度，對(duì)于血流感染患者，仍首選碳青霉烯類(lèi)抗菌藥物。PTZ治療產(chǎn)ESBL腸桿菌科細(xì)菌血流感染時(shí)，其臨床療效受多種因素影響，可能存在的危險(xiǎn)因素主要有年齡、基礎(chǔ)疾病、是否入住ICU、是否反復(fù)使用抗菌藥物、留置導(dǎo)尿管及呼吸機(jī)輔助通氣等[31-36]。因此，在確定患者治療方案時(shí)，應(yīng)進(jìn)行綜合評(píng)估。

綜上所述，隨著抗菌藥物在臨床上的廣泛應(yīng)用，細(xì)菌耐藥現(xiàn)象日益嚴(yán)重，引起了臨床廣泛關(guān)注。針對(duì)近年來(lái)暴發(fā)性流行的產(chǎn)ESBL腸桿菌科細(xì)菌引起的血流感染，碳青霉烯類(lèi)抗菌藥物仍然是首選。但為進(jìn)一步減少細(xì)菌對(duì)碳青霉烯類(lèi)抗菌藥物耐藥的現(xiàn)象，延緩耐藥菌株的出現(xiàn)，對(duì)于尿源性血流感染患者，PTZ可能是比較理想的選擇，可作為初始經(jīng)驗(yàn)用藥參考。但對(duì)于非尿源性、免疫功能低下的患者而言，最合適的治療方案仍需大量有針對(duì)性的研究來(lái)驗(yàn)證，以進(jìn)一步確定患者群體以及可能需要使用碳青霉烯類(lèi)抗菌藥物治療的產(chǎn)ESBL腸桿菌科細(xì)菌血流感染的特定危險(xiǎn)因素。