崔園園，周永峰，馬艷芹，張蓉蓉，董 旖，房吉祥，王國(guó)強(qiáng)，張 萍

(中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學(xué)中心中藥房，北京 100039)

與嚴(yán)重急性呼吸綜合征(severe acute respiratory syndrome，SARS)、中東呼吸綜合征(Middle East respiratory syndrome，MERS)疫情相似，嚴(yán)重急性呼吸綜合征冠狀病毒2型(severe acute respiratory syndrome coronavirus 2，SARS-CoV-2)屬專性細(xì)胞內(nèi)寄生，具有致命性高、感染性強(qiáng)和傳播途徑廣等特點(diǎn)[1]。鑒于中醫(yī)藥在以往重大疫病防治中的突出優(yōu)勢(shì)，我國(guó)在此次新型冠狀病毒肺炎(COVID-19)的救治工作中大力推動(dòng)發(fā)揮中醫(yī)藥的積極作用，并在現(xiàn)行《新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行第七版)》[2](以下簡(jiǎn)稱“第七版方案”)中明確將其歸屬于“疫病”范疇。中醫(yī)“毒邪”理論形成于明清、民國(guó)時(shí)期，最早可追溯至《黃帝內(nèi)經(jīng)》，如《素問(wèn)·生氣通天論》記載“清靜則肉腠閉拒，雖有大風(fēng)苛毒，弗之能害”，認(rèn)為“毒”“毒邪”作為一種客觀存在的致病物質(zhì)，是“疫病”的主要致病因素。隨著對(duì)“毒邪”理論研究的深入開(kāi)展，許多學(xué)者逐步形成了“從毒論治”的治療理念，并在臨床中行之有效地指導(dǎo)著毒證的診療[3-4]。本文通過(guò)檢索、整理相關(guān)文獻(xiàn)、書(shū)籍，整合分析古今醫(yī)家對(duì)“毒邪”理論的認(rèn)識(shí)及應(yīng)用，嘗試以此詮釋SARS-CoV-2致病的病因病機(jī)，并進(jìn)行中藥治療COVID-19存在潛在基礎(chǔ)方藥的可能性分析。

1 基于中醫(yī)“毒邪”理論詮釋COVID-19的病因病機(jī)

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，疾病的病因病機(jī)因人、因地、因時(shí)而異。結(jié)合COVID-19的發(fā)病特點(diǎn)、臨床癥狀和地理環(huán)境等因素，目前多數(shù)醫(yī)家將其病因歸為以濕為基本屬性的癘氣，即濕邪疫毒(寒濕疫毒)；主要病機(jī)為疫戾濕毒犯肺，氣機(jī)閉阻，肺脾氣虛[5]?，F(xiàn)就中醫(yī)“毒邪”理論對(duì)其病因病機(jī)進(jìn)行詮釋和分析。

所謂“毒邪”，指的是有別于六淫之外的致病因素，正如溫病學(xué)家吳又可所著《瘟疫論·序》中所言：“夫瘟疫之為病，非風(fēng)、非寒、非暑、非濕，乃天地間別有一種異氣所感?！敝嗅t(yī)“毒邪”理論認(rèn)為，毒邪作為致病因素，極少單獨(dú)致病，常依附六淫，具有兼挾之性[6]。濕是自然界六氣之一，為天地長(zhǎng)養(yǎng)萬(wàn)物所必需，但當(dāng)雨濕盛行、土運(yùn)太過(guò)則致濕為淫。COVID-19發(fā)生于冬令之時(shí)，寒濕并重是其特征所在，寒易傷陽(yáng)、濕性黏滯，故當(dāng)毒邪與其相結(jié)合，表現(xiàn)為惡寒發(fā)熱、肢體沉重、四肢困倦等“寒濕疫”證，具有纏綿難愈、反復(fù)發(fā)作的特點(diǎn)。本文認(rèn)為寒濕作為該病的特異因子，屬夾挾之氣，毒邪則為其關(guān)鍵的致病因素，貫穿于該病的始終。

歷代醫(yī)家認(rèn)為，“毒邪”致病雖然癥狀多端、機(jī)制不同，但從整體上看其致病規(guī)律仍有共同之處[7]。《素問(wèn)·通評(píng)虛實(shí)論》中亦指出，“毒邪”致病的前提在于人體正氣的強(qiáng)弱和體質(zhì)的差異，即邪正之爭(zhēng)[6]。COVID-19“毒邪”經(jīng)口鼻而入，首犯肺臟，疾病進(jìn)入初、中期階段，表現(xiàn)為發(fā)熱、干咳、脘痞胸悶及腹脹等“毒實(shí)”的病理狀態(tài)；繼而入里，外不得疏，阻礙臟腑氣機(jī)，導(dǎo)致功能失調(diào)，則出現(xiàn)高熱、喘促、低氧血癥、唇甲紫紺及苔黃燥等“正虛”的病理狀態(tài)。故本文將其病機(jī)歸納為以“毒邪”實(shí)、正氣虛為主的氣機(jī)閉阻、肺脾兩虛。

2 基于中醫(yī)“毒邪”理論分析治療COVID-19的藥物遴選

《醫(yī)醫(yī)瑣言》提出“百病為一毒，毒去體佳”，《溫疫論》中亦明確提出“客邪貴乎早逐”“邪不去則病不愈”，認(rèn)為“毒邪”致病，治當(dāng)解“毒”，并貫穿始終。時(shí)瀟等[8]通過(guò)系統(tǒng)整理古代溫病祛毒法對(duì)應(yīng)的祛毒方劑，探索中醫(yī)解毒、消毒、化毒、敗毒以及透毒等各類祛毒方法的用藥規(guī)律，統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示，連翹(137次)、黃連(100次)、黃芩(90次)、牛蒡子(84次)、防風(fēng)(82次)、桔梗(72次)、荊芥(71次)、金銀花(67次)、當(dāng)歸(53次)、柴胡(51次)和梔子(49次)等藥物使用總頻次數(shù)排序居前列，見(jiàn)圖1。

圖1 溫病祛毒法對(duì)應(yīng)祛毒方劑中的藥物頻次統(tǒng)計(jì)Fig 1 Statistics of frequency of drugs in the corresponding prescription for removing toxin from warm diseases

從現(xiàn)代醫(yī)學(xué)看來(lái)，中醫(yī)“毒邪”至少包括了含細(xì)菌、病毒及支原體等的病原微生物，針對(duì)SARS-CoV-2開(kāi)展的藥物遴選研究亦是當(dāng)今的熱門課題[9]。牛明等[10]基于SARS-CoV-2與SARS病毒的基因序列具有較高的同源性，采用分子對(duì)接技術(shù)輔助臨床經(jīng)驗(yàn)的方法篩選治療COVID-19的中醫(yī)方藥，結(jié)果顯示，桑葉、蒼術(shù)、生姜、草果、紫蘇、麻黃、桑白皮、牛蒡子、金銀花、連翹、半夏、甘草、山茱萸、浙貝母、蘆根、太子參及薏苡仁等17味中藥存在潛在阻斷血管緊張素轉(zhuǎn)化酶2與冠狀病毒表達(dá)的S-蛋白結(jié)合的效應(yīng)。尹明星等[11]從細(xì)胞因子風(fēng)暴即病毒高炎癥反應(yīng)狀態(tài)的源頭、過(guò)程和危害出發(fā)，整合了中醫(yī)藥在相關(guān)方面的中藥方劑及藥味組成，結(jié)果顯示，連翹、金銀花、黃芩、梔子、黃連、甘草、荊芥、丹參和麻黃等9味中藥在防治細(xì)胞因子風(fēng)暴相關(guān)的中藥方劑中出現(xiàn)頻率最高。

整合分析以上古今從“毒”論治的藥物遴選規(guī)律，結(jié)果顯示，連翹、金銀花、黃芩、黃連、梔子、荊芥、麻黃、甘草和牛蒡子等9味中藥重合度較高，在遴選的治療COVID-19藥物中占有重要地位。

3 治療COVID-19的中藥臨床應(yīng)用分析

隨著對(duì)COVID-19臨床診療經(jīng)驗(yàn)的積累，國(guó)家衛(wèi)健委、國(guó)家中醫(yī)藥管理局不斷對(duì)其診療方案進(jìn)行了修正，在現(xiàn)行第七版方案中針對(duì)確診患者推薦的中醫(yī)治療處方有10個(gè)[2]。其中，除清肺排毒湯可普遍適用于輕型、普通型、重型以及危重型患者救治外，另有針對(duì)疾病各證候的推薦處方9個(gè)。為針對(duì)性地研究COVID-19從“毒”論治的臨床用藥規(guī)律，本文對(duì)除恢復(fù)期“扶正”用藥以外的其他推薦處方中的具體藥物進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，發(fā)現(xiàn)應(yīng)用頻次較高的藥物包括甘草(6次)、石膏(5次)、麻黃(5次)、藿香(5次)、杏仁(4次)、葶藶子(4次)、厚樸(4次)、草果(4次)和蒼術(shù)(4次)，見(jiàn)圖2。

圖2 國(guó)家發(fā)布的第七版方案中推薦中醫(yī)治療處方中的藥物頻次統(tǒng)計(jì)Fig 2 Statistics of frequency of drugs recommended in prescriptions for traditional Chinese medicine treatment in the seventh edition of the nationally published programme

除國(guó)家發(fā)布的第七版方案外，各省市結(jié)合當(dāng)?shù)氐膮^(qū)域特點(diǎn)及確診患者的臨床癥候，亦相繼出臺(tái)了各地區(qū)的中醫(yī)藥診療方案。任偉鈺等[12]將我國(guó)24個(gè)省市公開(kāi)的相關(guān)方案進(jìn)行了總結(jié)分析，對(duì)其中除山東、河南、西藏及內(nèi)蒙古以外的20個(gè)省市的中醫(yī)藥防治方案進(jìn)行了方藥統(tǒng)計(jì)，結(jié)果顯示，除恢復(fù)期以外，用于早、中、晚期治療的中藥中，杏仁(51次)、甘草(38次)、麻黃(33次)，石膏(32次)、葶藶子(23次)、大黃(21次)、瓜蔞(20次)、桃仁(15次)、人參(15次)和山茱萸(15次)的使用頻次較高(見(jiàn)圖3)，是臨床用于辟穢化濁、解毒救逆的要藥。

圖3 20個(gè)省市現(xiàn)行方案中推薦中醫(yī)治療處方中的藥物頻次統(tǒng)計(jì)Fig 3 Statistics of frequency of drugs recommended in prescriptions for traditional Chinese medicine treatment in existing programme in 20 provinces and cities

綜合以上分析可見(jiàn)，在治療COVID-19的中藥中，杏仁(55次)、甘草(44次)、麻黃(38次)和石膏(37次)的使用頻次明顯高于其他藥物(見(jiàn)表1)，是目前國(guó)家和各省市中醫(yī)藥管理局主力推薦使用的中藥處方中重要的組成藥物，即在臨床使用中發(fā)揮著不可替代的作用。

表1 主要藥物的頻次分布Tab 1 Distribution of frequency of main drugs

4 麻黃、甘草及麻杏石甘湯作為基礎(chǔ)方藥用于治療COVID-19的可能性分析

麻黃、甘草在本次基于“毒邪”理論進(jìn)行的治療COVID-19中藥遴選分析和目前臨床診療COVID-19中藥應(yīng)用特點(diǎn)分析的結(jié)果中均呈現(xiàn)出高匹配度，即與COVID-19的治療表現(xiàn)為密切相關(guān)。麻黃屬于解表類中藥，能宣發(fā)衛(wèi)陽(yáng)，散表祛邪。研究結(jié)果表明，麻黃具有抑制呼吸道合胞病毒、雞新城疫病毒和流感病毒等多種病毒的藥理活性[13]。甘草屬于補(bǔ)氣類中藥，能補(bǔ)脾益氣，滋肺止咳，緩急解毒，調(diào)和諸藥。研究結(jié)果表明，甘草中的甘草甜素對(duì)人類免疫缺陷病毒、牛痘病毒、肝炎病毒和單純皰疹病毒等多種病毒有明顯的抑制作用[14]?？梢?jiàn)，麻黃、甘草在現(xiàn)代藥理研究中抗病毒作用明顯，與本文基于中醫(yī)“毒邪”理論進(jìn)行“從毒論治”的中藥應(yīng)用特點(diǎn)分析結(jié)果相吻合，有望成為中醫(yī)從“毒”切入、論證治療COVID-19的重點(diǎn)性研究藥物。

麻杏石甘湯源自《傷寒論》，是醫(yī)圣張仲景表里雙解、辛涼甘潤(rùn)法的代表方，臨床多用于邪熱壅肺所致的發(fā)熱咳喘類疾病[15]。藥理研究結(jié)果表明，麻杏石甘湯能夠有效抑制肺炎鏈球菌導(dǎo)致的肺炎小鼠肺組織中的Bcl-2相關(guān)X蛋白、B淋巴細(xì)胞瘤-2基因以及含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶3蛋白的表達(dá)；能夠通過(guò)升高γ干擾素水平，降低白細(xì)胞介素4、白細(xì)胞介素6水平，治療呼吸道合胞病毒(RSV)感染的大鼠肺炎模型[16-17]。臨床研究結(jié)果表明，麻杏石甘湯加味治療病毒性肺炎、大葉性肺炎和支原體肺炎等多種肺炎疾病的平均有效率高達(dá)95.6%[18]。目前，作為治療COVID-19臨床療效好、治愈率高的中藥處方“清肺排毒湯”中的重要組成部分，麻杏石甘湯有可能是發(fā)揮藥效的基礎(chǔ)構(gòu)成，是治療COVID-19中藥處方進(jìn)一步精簡(jiǎn)優(yōu)化、萃取精華的研究方向。

5 討論

中醫(yī)藥是幾千年來(lái)中華民族與疾病戰(zhàn)斗中逐漸形成的科學(xué)認(rèn)識(shí)，在“疫病”治療領(lǐng)域有著獨(dú)特的方法和理論經(jīng)驗(yàn)?！岸拘啊崩碚撌乾F(xiàn)代中醫(yī)學(xué)對(duì)傳統(tǒng)理論的發(fā)展與延伸，已成為臨床解決復(fù)雜問(wèn)題的理論工具。本文基于中醫(yī)“毒邪”理論的學(xué)術(shù)思想和前人的臨證經(jīng)驗(yàn)，結(jié)合自己的認(rèn)識(shí)和理解，從理論和臨床對(duì)COVID-19進(jìn)行了研究，認(rèn)為外感疫癘毒邪是導(dǎo)致該病的始動(dòng)因素，亦是發(fā)病的前提條件，治療當(dāng)以解“毒”為主。但是，精準(zhǔn)辨“毒”是臨床論治的前提條件，還需進(jìn)一步全面、深入地研究。

“專病專藥”由清代著名瘟疫學(xué)派代表人楊栗山提出，是其對(duì)瘟疫學(xué)鼻祖吳又可“以物治氣”思想的進(jìn)一步嘗試，被認(rèn)為是一種有助于快速治療和控制疫病的重要手段[19]。本文以古代文獻(xiàn)記載為素材，將現(xiàn)代科研和臨床應(yīng)用結(jié)果進(jìn)行整合分析，發(fā)現(xiàn)麻黃、甘草及麻杏石甘湯有可能是治療COVID-19的關(guān)鍵性藥物，有待進(jìn)一步挖掘。