陳亞輝，徐俊鵬，朱海月，徐丹蘋，何志凌，王 俠#

(1.廣東省中醫(yī)院心血管科，廣東 廣州 510120； 2.廣州中醫(yī)藥大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院，廣東 廣州 510120)

急性心肌梗死(acute myocardial infarction，AMI)是臨床上較為常見的一種危重疾病[1]。在我國，AMI患者數(shù)幾乎占所有心血管疾病患者數(shù)的25%，AMI具有高致殘率和致死率[2]。由于發(fā)生AMI時(shí)心室泵血與充盈功能下降，常常合并心力衰竭(heart failure，HF)，發(fā)作時(shí)肺循環(huán)阻力增加，可迅速發(fā)生肺淤血、肺水腫及心源性休克表現(xiàn)。AMI合并HF將大大升高AMI患者的死亡率，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量和預(yù)后。目前的研究結(jié)果表明，AMI患者并發(fā)首次HF具有更高的死亡率，嚴(yán)重危害社會(huì)公共健康[3-4]。芪藶強(qiáng)心膠囊源于經(jīng)典方葶藶大棗湯，在中醫(yī)絡(luò)病理論指導(dǎo)下研制而成，由人參、黃芪、丹參、附子、玉竹、葶藶子、陳皮、紅花和澤瀉等組成，有溫陽益氣、活血利水的功效[5]?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究結(jié)果表明，芪藶強(qiáng)心膠囊具有抗心肌缺血再灌注損傷的作用，其可抑制心肌的凋亡與自噬，并促進(jìn)心肌細(xì)胞增殖，減輕心肌炎癥反應(yīng)，改善血流動(dòng)力性[6]。目前已經(jīng)積累了大量該藥治療HF的臨床資料，如Li等[7]發(fā)表于《美國心臟病學(xué)會(huì)雜志》的高質(zhì)量隨機(jī)對照試驗(yàn)(randomized controlled trial，RCT)和多項(xiàng)薈萃分析[8-9]結(jié)果都證實(shí)，芪藶強(qiáng)心膠囊治療非AMI后HF患者具有良好療效。但芪藶強(qiáng)心膠囊針對AMI并發(fā)HF的一系列大型RCT仍未開展，本研究對相關(guān)小樣本RCT進(jìn)行薈萃分析(Meta分析)，綜合評估芪藶強(qiáng)心膠囊治療AMI并發(fā)HF的臨床療效和安全性，以期為臨床藥物治療提供循證依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型：臨床RCT，研究目的為評估AMI并發(fā)HF的臨床治療中使用芪藶強(qiáng)心膠囊的療效及安全性。

1.1.2 研究對象：符合AMI并發(fā)HF的診斷標(biāo)準(zhǔn)。(1)AMI診斷標(biāo)準(zhǔn)：①典型的缺血性胸痛等臨床表現(xiàn)；②典型的缺血性心電圖改變(新發(fā)生或一過性ST段下移≥0.1 mV，或T波倒置≥0.2 mV)，或ST段呈弓背向上抬高或病理性Q波，T波由高尖至逐漸倒置的動(dòng)態(tài)變化；③心臟標(biāo)志物肌鈣蛋白T/肌鈣蛋白I或肌酸激酶同工酶水平升高[10]。(2)HF分級標(biāo)準(zhǔn)：紐約心臟病協(xié)會(huì)(New York heart disease assocation，NYHA)對心功能分級為Ⅱ—Ⅳ級[11]。

1.1.3 干預(yù)措施：對照組患者根據(jù)具體病情接受常規(guī)西醫(yī)治療，如冠心病二級預(yù)防、基礎(chǔ)病等的治療；研究組患者在常規(guī)西醫(yī)治療基礎(chǔ)上加用芪藶強(qiáng)心膠囊1次4粒(1.2 g)，1日3次。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo)：(1)臨床療效(依據(jù)《新藥治療研究指導(dǎo)原則》[12]評定：無效，癥狀無變化或惡化，心功能改善<1級；有效，HF部分緩解，心功能改善≥1級；顯效，HF基本控制，心功能改善≥2級)。主要終點(diǎn)為臨床療效顯效率，本研究以“顯效”為其陽性療效結(jié)局指標(biāo)。(2)N末端B型腦鈉肽前體(NT-proBNP)水平、左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)、左心室舒張末期內(nèi)徑(LVEDD)、左心室收縮末期內(nèi)徑(LVESD)、6 min步行試驗(yàn)距離(6MWT)和不良事件(包括低鈉血癥、低血壓、胃腸反應(yīng)、咳嗽、頭暈及疲乏等)。

1.1.5 排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)由瓣膜病變、心律失常、心肌炎、高血壓心臟病、心包疾病、遺傳性心臟病及心肌病等疾病導(dǎo)致的HF；(2)合并重度肝腎功能不全者；(3)研究設(shè)計(jì)不夠嚴(yán)謹(jǐn)，研究樣本交代不清楚或樣本量<30例；(4)動(dòng)物基礎(chǔ)和機(jī)制研究、個(gè)案報(bào)道及經(jīng)驗(yàn)報(bào)道、重復(fù)報(bào)道或綜述。

1.2 文獻(xiàn)檢索策略

檢索中國知網(wǎng)、中國萬方生物醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫、維普數(shù)據(jù)庫、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫、Pubmed、Web of Science以及the Cochrane Library等中英文數(shù)據(jù)庫中截至2019年8月公開發(fā)表的中英文文獻(xiàn)，納入芪藶強(qiáng)心膠囊治療AMI并發(fā)HF的RCT。中文檢索主題詞包括“芪藶強(qiáng)心膠囊”“急性心肌梗死或急性冠脈綜合征”和“心力衰竭”；英文檢索主題詞包括“qiliqiangxin capsule”“acute myocardial infarction”“acute coronary syndrome”和“Heart failure”。

1.3 資料提取

提取的資料內(nèi)容包括題目、作者、發(fā)表年份、納入標(biāo)準(zhǔn)、排除標(biāo)準(zhǔn)、檢索策略、結(jié)局指標(biāo)、質(zhì)量評價(jià)方法及結(jié)論等。由2名審核員單獨(dú)評審和收集資料，如意見不統(tǒng)一則商議直至達(dá)成一致。

1.4 方法學(xué)質(zhì)量評價(jià)

采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 5.3軟件對納入的文獻(xiàn)進(jìn)行方法學(xué)質(zhì)量評價(jià)，具體包括隨機(jī)序列的產(chǎn)生、隱蔽分組、盲法、數(shù)據(jù)不完整、選擇性發(fā)表及其他等[13-14]。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用RevMan 5.3軟件進(jìn)行Meta分析，二分類變量選擇相對危險(xiǎn)度(RR)、連續(xù)性結(jié)局選擇標(biāo)準(zhǔn)均數(shù)差(SMD)或加權(quán)均數(shù)差(WMD)，并通過95%置信區(qū)間(CI)來表示各效應(yīng)量，計(jì)算主要觀察終點(diǎn)相對基礎(chǔ)值的變化百分比。異質(zhì)性檢驗(yàn)方面，各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)同質(zhì)性時(shí)(P≥0.05)，采用固定效應(yīng)模型分析；當(dāng)各研究間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性時(shí)(P<0.05)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析[15]。納入異質(zhì)性原因分析的變量具體包括發(fā)表年限、文獻(xiàn)質(zhì)量、樣本量及隨訪時(shí)間，采用Meta回歸分析。繪制倒漏斗圖，評估發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選流程與結(jié)果

初步檢索到273篇相關(guān)文獻(xiàn)，其中220篇中文文獻(xiàn)，53篇英文文獻(xiàn)；排除重復(fù)發(fā)表文獻(xiàn)后，初步納入145篇；再通過標(biāo)題及摘要，排除基礎(chǔ)研究文獻(xiàn)103篇、理論研究文獻(xiàn)7篇、合并其他中成藥文獻(xiàn)4篇、病例匯報(bào)1篇，剩余30篇；閱讀全文，排除非心肌梗死、非HF及陳舊性心肌梗死文獻(xiàn)20篇，最終納入10篇文獻(xiàn)[16-25]。文獻(xiàn)篩選流程與結(jié)果見圖1。

2.2 納入文獻(xiàn)的基本特征及方法學(xué)質(zhì)量評價(jià)

納入的10篇文獻(xiàn)[16-25]均為中文文獻(xiàn)，發(fā)表時(shí)間為2011—2020年，其中9篇[16-24]為期刊發(fā)表論文，1篇[25]來自會(huì)議論文集；共涉及1 048例研究對象，其中研究組530例，對照組518例，失訪0例。納入文獻(xiàn)的基本特征見表1。10篇文獻(xiàn)中，1篇[22]為高質(zhì)量文獻(xiàn)，7篇[16-20，23-24]為中等質(zhì)量文獻(xiàn)，2篇[21，25]為低質(zhì)量文獻(xiàn)，納入文獻(xiàn)的方法學(xué)質(zhì)量評價(jià)見圖2—3。

圖2 納入文獻(xiàn)的方法學(xué)質(zhì)量評價(jià)Fig 2 Quality evaluation of included literature

圖3 納入文獻(xiàn)的方法學(xué)質(zhì)量評價(jià)總結(jié)Fig 3 Summary of quality evaluation of included literature

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征Tab 1 Basic characteristics of the included literature

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 臨床療效：8篇文獻(xiàn)[16-22，25]報(bào)告了臨床療效，涉及900例患者，其中研究組455例，對照組445例。各研究間的異質(zhì)性小(P=0.91，I2=0%)，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，研究組患者的臨床療效(顯效率)明顯優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=1.42，95%CI=1.21～1.67，Z=4.23，P<0.000 1)，見圖4。

圖4 兩組患者臨床療效(顯效率)比較的Meta分析森林圖Fig 4 Meta analysis of comparison of clinical symptoms (significant efficiency) between two groups

2.3.2 NT-proBNP水平：5篇文獻(xiàn)[16-17，21，23-24]報(bào)告了NT-proBNP水平，涉及635例患者，其中研究組324例，對照組311例。各研究間的異質(zhì)性大(P<0.000 01，I2=97%)，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，治療后研究組患者NT-proBNP水平改善情況明顯優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(SMD=-2.02，95%CI=-3.13～-0.91，P=0.000 4)，見圖5。單因素Meta回歸分析結(jié)果提示，沒有影響芪藶強(qiáng)心膠囊療效的混雜因素(P>0.05)。

圖5 兩組患者NT-proBNP水平比較的Meta分析森林圖Fig 5 Meta analysis of comparison of NT-proBNP between two groups

2.3.3 LVEF、LVEDD、LVESD及6MWT：8篇文獻(xiàn)[16-21，23-24]報(bào)告了LVEF，4篇文獻(xiàn)[18-19，21，24]報(bào)告了LVEDD，2篇文獻(xiàn)[18，24]報(bào)告了LVESD，3篇文獻(xiàn)[21-23]報(bào)告了6MWD。其中，報(bào)告LVEF、LVEDD的各研究間異質(zhì)性大(I2≥50%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；報(bào)告LVESD、6MWT的各研究間異質(zhì)性小(I2<50%)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，治療后研究組患者LVEF(MD=7.04，95%CI=5.10～8.98，P<0.000 01)、LVEDD(MD=-0.94，95%CI=-1.46～-0.43，P<0.000 01)和LVESD(MD=-4.18，95%CI=-5.52～-2.84，P<0.000 01)水平改善情況明顯優(yōu)于對照組，6MWD較對照組明顯增加(MD=42.68，95%CI=23.92～61.44，P<0.000 01)，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見圖6—9。單因素Meta回歸分析結(jié)果提示，沒有影響芪藶強(qiáng)心膠囊療效的混雜因素(P>0.05)。

圖6 兩組患者LVEF水平比較的Meta分析森林圖Fig 6 Meta analysis of comparison of LVEF between two groups

圖7 兩組患者LVEDD水平比較的Meta分析森林圖Fig 7 Meta analysis of comparison of LVEDD between two groups

2.3.4 不良反應(yīng)：3篇文獻(xiàn)[17，23，25]報(bào)告了不良反應(yīng)，僅1篇[17]報(bào)告了具體的不良反應(yīng)發(fā)生情況，研究組及對照組患者出現(xiàn)惡心、嘔吐和心慌各1例；其余研究均未見不良反應(yīng)的報(bào)道。

2.3.5 發(fā)表偏倚評價(jià)：針對臨床療效繪制發(fā)表偏倚倒漏斗圖，結(jié)果提示，倒漏斗圖左右不對稱，提示存在發(fā)表偏倚的可能性，見圖10。

圖10 發(fā)表偏倚倒漏斗圖Fig 10 Publication bias funnel plot

3 討論

HF是AMI的常見和嚴(yán)重的并發(fā)癥。AMI后心肌收縮力急劇下降，心臟泵血、充盈功能降低導(dǎo)致血流動(dòng)力學(xué)障礙，隨著腎素-血管緊張素系統(tǒng)及交感神經(jīng)系統(tǒng)的激活，血管收縮及水鈉潴留加重，進(jìn)一步加重心肌梗死的心室重構(gòu)。目前對于HF可使用洋地黃類藥物、多巴胺及多巴酚丁胺等藥物治療，但可增加心肌耗氧量，對于心肌梗死后心律失常有促進(jìn)作用，對于該類患者可能潛在增加遠(yuǎn)期死亡風(fēng)險(xiǎn)[26]。目前，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)一致公認(rèn)的AMI臨床治療手段有經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)、冠狀動(dòng)脈搭橋術(shù)或靜脈溶栓，配合強(qiáng)化抗栓、調(diào)脂等治療改善預(yù)后；合并HF的治療，則使用強(qiáng)心藥、利尿藥、血管擴(kuò)張藥、血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑、β受體阻斷劑及醛固酮抑制劑等藥物改善臨床癥狀和預(yù)后。古代醫(yī)籍中雖無HF、心肌梗死的病名，但有很多類似病證的記載?！端貑枴け哉摗分杏涊d，“心痹者，脈不通”；《靈樞·厥病》中記載，“真心痛，手足青至節(jié)，心痛甚，旦發(fā)夕死，夕發(fā)旦死”，這些均與心肌梗死的癥狀相似。重癥者可出現(xiàn)心悸、氣促和喘息不能臥等表現(xiàn)，臨床歸屬于“心衰病、真心痛”范疇。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，真心痛、心衰均是標(biāo)實(shí)本虛，多以心陽衰敗致血瘀、水飲夾雜，病情危重，二者有共同病因病機(jī)。芪藶強(qiáng)心膠囊由人參、黃芪、丹參、附子、玉竹、葶藶子、陳皮、紅花和澤瀉等中藥精制組成。君藥為附子、黃芪，以溫陽益氣，補(bǔ)心陽之微，配合人參大補(bǔ)元?dú)?，丹參、葶藶子活血化痰共為臣藥，配合余藥發(fā)揮益氣溫陽、活血利水等功效。研究結(jié)果顯示，芪藶強(qiáng)心膠囊可降低血清細(xì)胞因子水平，增加LVEF，減緩心肌損傷的進(jìn)程，改善HF患者的心功能，提示芪藶強(qiáng)心膠囊適用于心肌梗死后HF患者[27]?，F(xiàn)代藥理研究結(jié)果表明，芪藶強(qiáng)心膠囊可降低心臟前負(fù)荷，增加心臟泵功能，改善心輸出量，緩解HF發(fā)作，提示該藥有一定的正性肌力作用；并有利尿、擴(kuò)血管功效，具有保護(hù)血管內(nèi)皮、抗心肌缺血再灌注損傷的作用[28-30]。Meta分析結(jié)果顯示，在西醫(yī)常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加用芪藶強(qiáng)心膠囊治療心肌梗死合并HF，可得到顯著的效果，為臨床用藥提供更多循證依據(jù)。

本研究以評估芪藶強(qiáng)心膠囊對AMI并發(fā)HF的療效及安全性為目的，系統(tǒng)評價(jià)在常規(guī)西醫(yī)治療基礎(chǔ)上加服芪藶強(qiáng)心膠囊患者的臨床療效。本研究中未見主要不良心血管事件，但仍需更多和更長時(shí)間的臨床研究進(jìn)一步探明。本研究結(jié)果表明，芪藶強(qiáng)心膠囊能進(jìn)一步改善AMI合并HF患者的臨床癥狀，降低NT-proBNP水平，改善心功能、LVEF及縮小LVESD、LVEDD，同時(shí)增加6WMT。提示芪藶強(qiáng)心膠囊能明顯改善AMI合并HF患者的臨床癥狀及生活質(zhì)量。NT-proBNP對HF診斷和預(yù)后判斷的價(jià)值已得到證實(shí)，隨著NT-proBNP水平升高，患者預(yù)后較差，其臨床重點(diǎn)事件發(fā)生概率增加[31]。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，心肌梗死合并HF患者在常規(guī)西藥治療基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用芪藶強(qiáng)心膠囊可明顯降低NT-proBNP水平，顯示芪藶強(qiáng)心膠囊可進(jìn)一步改善患者的預(yù)后，降低心臟終點(diǎn)發(fā)生率。此外，Meta分析結(jié)果表明，芪藶強(qiáng)心膠囊對于該類患者有進(jìn)一步改善心臟功能的作用。目前，較多研究結(jié)果表明，芪藶強(qiáng)心膠囊對于慢性HF有較好的臨床效果，也能降低心肌梗死患者的再梗死發(fā)生率和不穩(wěn)定型心絞痛、惡性不良心血管事件、HF及猝死事件的發(fā)生率[32-35]。本次系統(tǒng)評價(jià)中，僅3篇文獻(xiàn)[17，23，25]報(bào)告了不良反應(yīng)，兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率相近，且未見嚴(yán)重不良事件。但在臨床上，HF合并慢性腎衰竭患者服用芪藶強(qiáng)心膠囊后多易出現(xiàn)心率過緩等不良事件，患者難以自行緩解或耐受。因此，建議多開展芪藶強(qiáng)心膠囊藥理毒理機(jī)制的相關(guān)基礎(chǔ)研究；建議研究人員在有關(guān)芪藶強(qiáng)心膠囊治療AMI并發(fā)HF的安全性報(bào)道中，對所發(fā)生的不良反應(yīng)/不良事件進(jìn)行因果分析，積累較多的芪藶強(qiáng)心膠囊致不良反應(yīng)/不良事件資料，為其藥品說明書“不良反應(yīng)”項(xiàng)的修訂提供參考依據(jù)。

本研究存在一定局限性：(1)本研究樣本量相對較小，納入文獻(xiàn)的質(zhì)量總體偏低，明確“隨機(jī)數(shù)字法”“盲法”和“分配隱藏”的文獻(xiàn)僅有1篇，其余文獻(xiàn)僅提及但未詳細(xì)描述；(2)納入的文獻(xiàn)均為已發(fā)表的陽性試驗(yàn)結(jié)果文獻(xiàn)，缺乏陰性試驗(yàn)及灰色文獻(xiàn)，在一定程度上影響了芪藶強(qiáng)心膠囊用藥證據(jù)的質(zhì)量；(3)研究對象的疾病特征信息較少，對照組的治療信息簡單，絕大多數(shù)研究的隨訪時(shí)間較短；(4)倒漏斗圖表明研究仍存在發(fā)表偏倚。

綜上所述，在常規(guī)西醫(yī)方案基礎(chǔ)上加用芪藶強(qiáng)心膠囊可進(jìn)一步提高臨床療效，可用于防治AMI患者的HF、心室重構(gòu)等，并有較好的安全性。