項海飛　林仙菊　陳斌　曹東航

[摘要] 目的 探討咪達(dá)唑侖聯(lián)合右美托咪定對頸動脈內(nèi)膜剝脫術(shù)后神經(jīng)功能影響。 方法 選擇2016年3月～2019年2月于臺州醫(yī)院行頸動脈內(nèi)膜剝脫術(shù)治療的106例頸動脈狹窄患者作為觀察對象，按隨機(jī)數(shù)表法分成觀察組和對照組，每組53例。對照組患者在術(shù)中實施常規(guī)麻醉，觀察組患者給予咪達(dá)唑侖聯(lián)合右美托咪定進(jìn)行麻醉干預(yù)。對比兩組患者頸動脈內(nèi)膜剝脫術(shù)后神經(jīng)功能、認(rèn)知功能以及炎癥反應(yīng)。 結(jié)果 觀察組患者術(shù)后24 h血清BDNF、TGF-β1、5-HT、IGF-1、DA表達(dá)均高于對照組，但血清NSE表達(dá)低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）;觀察組患者術(shù)后1 d、3 d、7 d認(rèn)知功能MMSE評分高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）;觀察組患者術(shù)后24 h的血清炎癥因子IL-6、IL-13、TNF-α表達(dá)低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。 結(jié)論 頸動脈內(nèi)膜剝脫術(shù)中應(yīng)用咪達(dá)唑侖聯(lián)合右美托咪定能有效保護(hù)患者腦神經(jīng)，抑制機(jī)體炎癥反應(yīng)，減少術(shù)后認(rèn)知功能障礙發(fā)生，降低腦組織損傷。

[關(guān)鍵詞] 咪達(dá)唑侖;右美托咪定;頸動脈內(nèi)膜剝脫術(shù);炎癥反應(yīng);神經(jīng)功能

[中圖分類號] R614? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] B? ? ? ? ? [文章編號] 1673-9701（2020）14-0117-04

[Abstract] Objective To investigate the effect of midazolam combined with dexmedetomidine on nerve function after carotid endarterectomy. Methods 106 patients with carotid stenosis treated by carotid endarterectomy in Taizhou Hospital between March 2016 and February 2019 were selected as the subjects. They were divided into observation group and control group using random number table method， with 53 cases in each group. The control group was provided with routine anesthesia while the patients in the observation group were given midazolam combined with dexmedetomidine for anesthesia intervention. The neurologic function， cognitive function and inflammatory response were compared between the two groups. Results The expression of serum BDNF， TGF-β1， 5-HT， IGF-1 and DA at 24 h after the operation in the observation group was higher than those in the control group， but the expression of serum NSE in the observation group was lower than that in the control group， and the differences were statistically significant（P<0.05）. The MMSE score of cognitive function at 1 d， 3 d and 7 d after the operation in the observation group were higher than those in the control group， and the differences were statistically significant（P<0.05）. The expression of serum inflammatory factors IL-6， IL-13， TNF-α at 24 h after the operation in the observation group were lower than those in the control group， the differences were statistically significant（P<0.05）. Conclusion Midazolam combined with dexmedetomidine in carotid endarterectomy can effectively protect the brain nerves， inhibit the inflammatory reaction， reduce the occurrence of cognitive dysfunction and brain tissue damage.

[Key words] Midazolam; Dexmedetomidine; Carotid endarterectomy; Inflammatory response; Nerve function

頸動脈狹窄作為危害人類健康的主要疾病，近年來，隨著人們的作息習(xí)慣、生活方式和飲食結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)變，頸動脈狹窄的發(fā)生率顯著增高，可誘發(fā)腦卒中等腦血管疾病[1]。目前，臨床治療頸動脈狹窄多以頸動脈內(nèi)膜剝脫術(shù)為主，能緩解頸動脈狹窄程度，預(yù)防腦卒中發(fā)生，但因術(shù)中需對頸動脈實施短暫性夾閉、開放，可誘發(fā)缺血再灌注損傷，大量釋放炎性細(xì)胞因子，出現(xiàn)炎癥反應(yīng)、認(rèn)知功能障礙等嚴(yán)重并發(fā)癥，影響預(yù)后[2-3]。咪達(dá)唑侖作為麻醉誘導(dǎo)常用藥物，存在苯二氮■類藥物的藥理活性，能發(fā)揮催眠、抗焦慮、鎮(zhèn)靜、肌肉松弛等作用，且長時間用藥體內(nèi)無蓄積，安全性高[4]。右美托咪定為α2腎上腺素能受體激動劑，存在高度選擇性和特異性，能緩解缺血再灌注損傷，發(fā)揮抗交感、鎮(zhèn)靜、減少手術(shù)應(yīng)激反應(yīng)、保護(hù)中樞神經(jīng)系統(tǒng)及鎮(zhèn)痛等效果，改善認(rèn)知功能[5-6]?；诖耍狙芯坑^察咪達(dá)唑侖聯(lián)合右美托咪定對頸動脈內(nèi)膜剝脫術(shù)后神經(jīng)功能的影響，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2016年3月～2019年2月于本院行頸動脈內(nèi)膜剝脫術(shù)治療的106例頸動脈狹窄患者作為觀察對象，按隨機(jī)數(shù)表法分成觀察組和對照組，每組53例。觀察組中，男30例，女23例，年齡28～75歲，平均（56.32±7.14）歲;體重54～85 kg，平均（61.73±8.19）kg;ASA分級：Ⅱ級31例，Ⅲ級22例。對照組中，男28例，女25例，年齡29～77歲，平均（56.81±6.74）歲;體重53～84 kg，平均（61.58±8.07）kg;ASA分級：Ⅱ級33例，Ⅲ級20例。納入標(biāo)準(zhǔn)：通過臨床檢查判定是頸動脈狹窄，需行頸動脈內(nèi)膜剝脫術(shù)治療者;醫(yī)學(xué)倫理委員會審批本研究;患者和其家屬均知情，簽署相應(yīng)同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：妊娠期、哺乳期女性;伴急性/慢性炎癥、腦梗死既往史及心瓣膜病史者;伴聽力障礙和視覺功能異常者;伴心功能障礙、肝腎功能減退者;伴藥物過敏史、易過敏體質(zhì)和藥物成癮者。兩組一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 方法

兩組患者于術(shù)前接受8 h禁飲和禁食管理，術(shù)前均未用藥;入室后準(zhǔn)確開放靜脈通道，對患者的血壓、腦電雙頻指數(shù)、心電圖、心率及動脈血氣實施常規(guī)監(jiān)測，并于局麻、B超條件下行對側(cè)頸內(nèi)靜脈穿刺并置管，同時逆行送到頸靜脈球部，利于采集頸內(nèi)靜脈血樣。對照組患者則給予等量的生理鹽水實施靜脈輸注。觀察組患者于麻醉誘導(dǎo)前15 min內(nèi)靜脈輸注負(fù)荷量右美托咪定（辰欣藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H2013 0027）1.0 μg/（kg·min），持續(xù)輸注10 min，后開展氣管插管，再給予患者右美托咪定靜脈輸注到術(shù)畢前0.5 h，控制輸注速率為0.5 μg/（kg·min）。麻醉誘導(dǎo)：給予兩組患者靜脈注射咪達(dá)唑侖（江蘇恩華藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H10980026），注射劑量：0.05～0.10 mg/kg;芬太尼（宜昌人福藥業(yè)有限責(zé)任公司，國藥準(zhǔn)字H2003 0198）（2 μg/kg）、依托咪酯（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H32022379）（0.2～0.3 mg/kg）、羅庫溴銨（浙江華海藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20183264）（1.0 mg/kg），并給予患者氣管插管機(jī)械通氣治療，設(shè)定潮氣量是8～10 mL/kg，控制通氣頻率為11～13次/min，設(shè)定呼吸比是2：1。麻醉維持：給予兩組患者靜脈輸注丙泊酚（愛施健制藥有限公司），劑量：3.0～6.0 mg/（kg·h）和瑞芬太尼（宜昌人福藥業(yè)有限責(zé)任公司，國藥準(zhǔn)字H20030197），劑量：0.1～0.3 μg/（kg·min）進(jìn)行麻醉維持到手術(shù)結(jié)束，可依據(jù)患者需要間斷靜脈注射羅庫溴銨（0.1 mg/kg），預(yù)防患者體動。注意術(shù)中維持患者腦電雙頻指數(shù)為40～60。

1.3 觀察指標(biāo)

觀察兩組患者術(shù)后神經(jīng)功能、認(rèn)知功能、炎癥反應(yīng)。兩組患者均于術(shù)后24 h采集5 mL頸內(nèi)靜脈球部血液，行3000 r/min離心處理10 min，提取血清，放于-70℃冷凍環(huán)境下凍存，待測。①神經(jīng)功能：通過酶聯(lián)免疫吸附法測定血清神經(jīng)功能指標(biāo)，包括人腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）、轉(zhuǎn)化生長因子β1（TGF-β1）、人神經(jīng)特異性烯醇化酶（NSE）、5-羥色胺硫酸肌酐（5-HT）、人胰島素樣生長因子（IGF-1）和鹽酸多巴胺（DA）等指標(biāo)表達(dá)，嚴(yán)格按說明書要求實施操作[7]。②認(rèn)知功能：于術(shù)后1 d、3 d、7 d經(jīng)MMSE量表（簡易智能量表）評估患者認(rèn)知功能，涉及視空間、時間定向力、延遲記憶、即刻記憶、語言、注意力/計算力、地點定向力7項內(nèi)容，共30項內(nèi)容，每項內(nèi)容用0分、1分評估，總分是0～30分，評分越高提示患者認(rèn)知功能越好[8-9]。③炎癥反應(yīng)：經(jīng)酶聯(lián)免疫吸附實驗測定血清白介素細(xì)胞-6（IL-6）、白介素細(xì)胞-13（IL-13）和腫瘤壞死因子-α（TNF-α）表達(dá)，依據(jù)說明書要求開展實驗操作[10]。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

選擇SPSS20.0統(tǒng)計學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計數(shù)資料以[n（%）]表示，采用χ2檢驗，計量資料以（x±s）表示，采用t檢驗;P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者術(shù)后24 h神經(jīng)功能比較

觀察組患者術(shù)后24 h的血清BDNF、TGF-β1、5-HT、IGF-1、DA表達(dá)均高于對照組，但血清NSE表達(dá)低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表1。

2.2 兩組患者術(shù)后認(rèn)知功能MMSE評分比較

觀察組患者術(shù)后1 d、3 d、7 d認(rèn)知功能MMSE評分均高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表2。

2.3 兩組患者訴后24 h血清炎癥細(xì)胞因子表達(dá)比較

觀察組患者術(shù)后24 h的血清IL-6、IL-13、TNF-α表達(dá)均低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表3。

3 討論

頸動脈內(nèi)膜剝脫術(shù)是臨床治療嚴(yán)重性頸動脈狹窄的常用有效療法，在改善頸動脈狹窄和降低腦卒中并發(fā)中起到重要作用，但由于術(shù)中易因頸內(nèi)動脈阻斷和開放、剝脫粥樣斑塊內(nèi)膜，產(chǎn)生缺血再灌注損傷，誘發(fā)認(rèn)知功能障礙和炎癥反應(yīng)、神經(jīng)功能損傷，影響患者預(yù)后[11-12]。研究指出，頸動脈內(nèi)膜剝脫術(shù)中給予患者高效、安全的麻醉藥物能減少腦氧代謝異常發(fā)生，維持腦血流量[13]。咪達(dá)唑侖為外科手術(shù)常用的麻醉誘導(dǎo)藥物，給予患者靜脈注射咪達(dá)唑侖，能使患者出現(xiàn)短暫性、順行性記憶缺失，起效快，但作用時間短，用藥后能顯著縮短患者入睡時間，并延長患者總睡眠時間，無耐藥性、反跳和戒斷癥狀，安全性高[14-15]。研究發(fā)現(xiàn)，咪達(dá)唑侖屬于新型苯二氮■類鎮(zhèn)靜藥物，能起到抗焦慮、抗驚厥、鎮(zhèn)靜催眠及順行性遺忘等作用，具有半衰期短、水溶性、安全限寬及作用迅速等特點，在區(qū)域麻醉鎮(zhèn)痛中應(yīng)用廣泛。研究表明，靜脈注射或肌肉注射咪達(dá)唑侖后，能使患者出現(xiàn)短暫性順行性記憶缺失，促使患者無法回憶起藥物高峰期間出現(xiàn)的事情;患者服藥后能使入睡時間縮短，并將總睡眠時間延長，且對快波睡眠無明顯影響，患者在次日清醒后，能感到輕松愉快及精力充沛，無戒斷癥狀、耐藥性，安全范圍廣，毒性小，患者肌注、口服均能快速、完全吸收，并分布于全身。

右美托咪定是有效的α2-腎上腺素能受體激動劑，能對α2-腎上腺素能受體產(chǎn)生高度選擇性激動作用，發(fā)揮抗焦慮、鎮(zhèn)靜和鎮(zhèn)痛效果，緩解手術(shù)對腦組織產(chǎn)生的損害[16]。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，于頸動脈內(nèi)膜剝脫術(shù)中給予患者右美托咪定麻醉，能使阿片類麻醉藥物用藥減少，維持機(jī)體血流動力學(xué)穩(wěn)定，獲取適宜的麻醉深度，且能獲取調(diào)節(jié)免疫、保護(hù)神經(jīng)功能等效果[17]。BDNF、TGF-β1及IGF-1是臨床公認(rèn)和腦促織功能存在直接聯(lián)系的重要指標(biāo)，相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)多種神經(jīng)性疾病患者的腦組織內(nèi)BDNF、TGF-β1及IGF-1表達(dá)減少，但NSE表達(dá)呈升高趨勢[18];而腦組織NSE于生理狀態(tài)下水平降低，多局限在腦脊液內(nèi)，在腦組織產(chǎn)生缺氧損傷時，NSE表達(dá)增加，并隨血腦屏障功能降低而釋放入血，增加循環(huán)內(nèi)NSE表達(dá)[19]。單胺類神經(jīng)遞質(zhì)作為主要神經(jīng)功能因子，監(jiān)測其表達(dá)能直觀反映患者腦功能狀況。5-HT和DA為典型單胺類神經(jīng)遞質(zhì)，若5-HT和DA表達(dá)減少可引起腦功能活性降低，于術(shù)后導(dǎo)致心理和生理功能失調(diào)[20]。本研究結(jié)果表明，觀察組患者術(shù)后24 h的血清BDNF、TGF-β1、5-HT、IGF-1、DA表達(dá)均高于對照組，但血清NSE表達(dá)低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），提示頸動脈內(nèi)膜剝脫術(shù)中腦組織氧供改變及腦血流波動、應(yīng)激反應(yīng)可引起腦功能狀態(tài)變化，干擾腦組織因子分泌量，導(dǎo)致循環(huán)血液內(nèi)腦功能因子表達(dá)出現(xiàn)波動，而應(yīng)用咪達(dá)唑侖聯(lián)合右美托咪定能保護(hù)患者腦組織及神經(jīng)功能，降低患者術(shù)后神經(jīng)功能障礙發(fā)生。本研究表明，觀察組患者術(shù)后1 d、3 d、7 d認(rèn)知功能均優(yōu)于對照組，且術(shù)后24 h血清IL-6、IL-13、TNF-α表達(dá)均低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），提示頸動脈內(nèi)膜剝脫術(shù)中給予患者咪達(dá)唑侖聯(lián)合右美托咪定麻醉，能緩解手術(shù)對患者認(rèn)知功能造成的損害，減少術(shù)后認(rèn)知功能障礙并發(fā)，并能減少血清炎癥細(xì)胞因子釋放，減輕機(jī)體炎癥反應(yīng)。IL-6和TNF-α是典型炎性介質(zhì)，監(jiān)測血清IL-6和TNF-α表達(dá)能對機(jī)體炎癥反應(yīng)程度進(jìn)行反映。而IL-13主要由IL-17細(xì)胞產(chǎn)生，于正常組織內(nèi)呈低表達(dá)，但活化T細(xì)胞后能大量釋放IL-13，產(chǎn)生強(qiáng)烈的致炎性[21]。給予患者咪達(dá)唑侖聯(lián)合右美托咪定能緩解機(jī)體全身炎癥狀態(tài)，分析原因是咪達(dá)唑侖、右美托咪定能經(jīng)對神經(jīng)元NF-kB絲裂原蛋白激酶通路產(chǎn)生的介導(dǎo)炎性通路作用進(jìn)行抑制，阻斷炎性因子合成;并能將單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞內(nèi)炎癥因子合成阻斷，發(fā)揮抑制炎癥反應(yīng)作用;同時，能將膽堿能的抗炎通路激活，產(chǎn)生抑制炎癥反應(yīng)效果[22]。

綜上所述，頸動脈內(nèi)膜剝脫術(shù)中應(yīng)用咪達(dá)唑侖聯(lián)合右美托咪定能有效保護(hù)患者腦神經(jīng)，減少炎癥細(xì)胞因子釋放，抑制機(jī)體炎癥反應(yīng)，降低術(shù)后認(rèn)知功能障礙并發(fā)，預(yù)防腦組織受損，值得推廣。

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（收稿日期：2019-08-30）