黃培寧 程吉云 余賢恩 韋凱揚(yáng) 彭乃寶 藍(lán)常明

(廣西百色市人民醫(yī)院消化內(nèi)科，百色市 533000，電子郵箱：hpn25h702@sina.com)

原發(fā)性肝癌主要發(fā)于肝臟的間葉或上皮組織，是我國(guó)高發(fā)的一類惡性腫瘤[1]。原發(fā)性肝癌目前的致病機(jī)制尚不明確，但與乙肝病毒感染、飲水污染、肝硬化、長(zhǎng)期飲酒等多種因素相關(guān)[2]。原發(fā)性肝癌早期癥狀較隱匿，無(wú)明顯特異性，但病情進(jìn)展較快，當(dāng)表現(xiàn)出明顯癥狀時(shí)多已處于中晚期，這增加了治療難度。在肝癌發(fā)生后，患者生存期多不超過(guò)6個(gè)月[3-4]。為此，本研究分析了肝硬化后肝癌患者的臨床特征及肝硬化進(jìn)展為肝癌的危險(xiǎn)因素，以期為肝癌的預(yù)防和干預(yù)提供指導(dǎo)。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 回顧性分析2013年3月至2017年12月百色市人民醫(yī)院收治的200例肝硬化患者的臨床資料。其中發(fā)生癌變的100例為觀察組，未發(fā)生癌變的100例為對(duì)照組。納入標(biāo)準(zhǔn)：所有患者均結(jié)合病因、病史、臨床表現(xiàn)、并發(fā)癥，行影像學(xué)及組織學(xué)檢查后確診為肝硬化[5]。排除標(biāo)準(zhǔn)：病歷資料不全者。

1.2 研究方法 收集患者的臨床資料和入院時(shí)實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果,包括性別、年齡、飲酒情況、肝硬化病程、病因、ALT、AST。

1.3 相關(guān)判定標(biāo)準(zhǔn) (1)癌變判定標(biāo)準(zhǔn)[6]：具有病毒感染或肝硬化基礎(chǔ)，肝臟占位直徑≥2 cm，CT或MRI檢查提示占位部位呈“快進(jìn)快出”表現(xiàn)。(2)嗜酒臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]：長(zhǎng)期、大量飲酒史，每日攝入酒精量超過(guò)40 g，連續(xù)5年以上。(3)乙型病毒性肝炎后肝硬化[8]：① 有慢性乙型肝炎病史和(或)乙型肝炎病毒的抗原抗體標(biāo)記或乙肝病毒DNA陽(yáng)性；② 臨床上有肝功能減退和門靜脈高壓的表現(xiàn)，影像學(xué)檢查支持肝硬化改變。(4)酒精中毒肝硬化[9]：① 長(zhǎng)期、大量飲酒史，每日攝入酒精量超過(guò)40 g，連續(xù)5年以上；② 有肝功能減退和門靜脈高壓的臨床表現(xiàn)，影像學(xué)檢查支持肝硬化改變；③ 無(wú)肝炎病史，肝炎病毒標(biāo)記物陰性。(5)循環(huán)功能障礙肝硬化[10]：① 有器質(zhì)性心臟病史，充血性心力衰竭持續(xù)半年以上；② 肝臟增大質(zhì)地變硬，壓痛不明顯，心力衰竭糾正后肝臟不能回縮至正常。(6)膽汁淤積性肝硬化[11]：① 存在膽汁淤積的生化證據(jù)，主要是堿性磷酸酶升高；② 抗線粒體抗體陽(yáng)性；③ 組織學(xué)上存在非化膿性破壞性膽管炎以及小葉間膽管破壞的表現(xiàn)。當(dāng)滿足以上3條標(biāo)準(zhǔn)中的兩條時(shí)即可確診。(7)隱源性肝硬化[12]：① 臨床、影像學(xué)、組織學(xué)符合肝硬化診斷；② 排除病毒感染相關(guān)肝硬化、酒精性肝硬化、自身免疫性肝病相關(guān)肝硬化、Wilson病、血色病、血吸蟲(chóng)性肝硬化、營(yíng)養(yǎng)不良性肝硬化、中毒性肝硬化、血管性肝病肝硬化階段。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 22.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。 計(jì)數(shù)資料以例數(shù)或百分比表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；采用Logistic回歸模型進(jìn)行多因素分析。以P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 肝硬化后肝癌患者的臨床特征 100例肝硬化后肝癌患者，年齡30～75歲，以年齡≥50歲、男性為主，乙型病毒性肝炎是最常見(jiàn)的病因。見(jiàn)表1。

表1 100例肝硬化后肝癌患者的臨床特征

2.2 肝硬化進(jìn)展為肝癌的危險(xiǎn)因素的單因素分析 觀察組年齡≥50歲、男性、酗酒>10年、HBV感染的患者比例均高于對(duì)照組(均P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 單因素分析結(jié)果[n(%)]

2.3 肝硬化進(jìn)展為肝癌的危險(xiǎn)因素的多因素分析 以肝硬化是否發(fā)生肝癌為因變量，以年齡、性別、酗酒時(shí)長(zhǎng)、HBV感染為自變量，進(jìn)行多因素Logistic回歸分析，變量賦值見(jiàn)表3。 結(jié)果顯示，年齡≥50歲、男性、酗酒>10年、HBV感染均是肝硬化進(jìn)展為肝癌的危險(xiǎn)因素(均P<0.05)，見(jiàn)表4。

表3 變量賦值情況

表4 多因素Logistic回歸分析結(jié)果

3 討 論

原發(fā)性肝癌是臨床較為常見(jiàn)的惡性腫瘤，具有較高致死率，嚴(yán)重威脅人類生命健康?，F(xiàn)階段原發(fā)性肝癌發(fā)病原因及機(jī)制仍在研究中，有學(xué)者認(rèn)為與病毒性肝炎、肝硬化、肝癌家族史及黃曲霉素等化學(xué)致癌物有關(guān)[13]。臨床研究表明，超過(guò)80%的原發(fā)性肝癌都是在肝硬化基礎(chǔ)上發(fā)生的，肝硬化是引發(fā)原發(fā)性肝癌的主要危險(xiǎn)因素[14]。對(duì)于原發(fā)性肝癌，臨床上一般遵循“早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療”的原則。因此，了解肝硬化后肝癌患者的臨床特征及肝硬化進(jìn)展為肝癌的危險(xiǎn)因素有極為重要的臨床價(jià)值。

本研究對(duì)100例肝硬化后肝癌患者的臨床資料進(jìn)行分析后發(fā)現(xiàn)其具有以下特征：大部分患者為中老年人，其中以≥60歲年齡段患者為最多，提示該年齡段的肝硬化患者可能更易進(jìn)展為肝癌，這與既往研究結(jié)果相似[15]； 男女比例為2.45 ∶1，男性患者更為常見(jiàn)；乙型病毒性肝炎是肝硬化后肝癌最常見(jiàn)的病因。

多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示，年齡≥50歲、男性、酗酒>10年、HBV感染均是肝硬化進(jìn)展為肝癌的高危因素(P<0.05)。分析其原因有：(1)年齡。肝臟功能隨著年齡的增大逐漸退化，肝功能的代謝能力降低，對(duì)于肝臟積累的有毒物質(zhì)的分解能力下降，肝臟長(zhǎng)期暴露在有毒物質(zhì)下發(fā)生癌變的可能性顯著升高。(2)男性。男性與肝硬化后肝癌發(fā)生有關(guān)，這可能是因?yàn)楦伟┑陌l(fā)生與DNA損傷和氧化應(yīng)激有關(guān)，而雄激素能夠介導(dǎo)DNA損傷和氧化應(yīng)激促進(jìn)肝癌發(fā)生[16]。此外，男性群體吸煙、嗜酒較多，煙草中的芳香胺、亞硝銨及多環(huán)芳烴等致癌物質(zhì)的代謝與解毒主要在于肝臟；煙草也會(huì)使抑癌基因失活，增強(qiáng)原癌基因的表達(dá)，提升癌變風(fēng)險(xiǎn)；肝硬化患者肝臟的代謝及解毒能力較弱，煙草中的有毒物質(zhì)對(duì)肝臟的影響較大。(3)酗酒。肝臟每日只能代謝一定量的乙醇，當(dāng)酒精攝入量超過(guò)肝臟的代謝能力時(shí)，血液中乙醇的代謝產(chǎn)物乙醛就會(huì)升高蓄積，而乙醛具有致癌性，易引發(fā)癌癥。此外，乙醇及其衍生物在人體代謝過(guò)程中會(huì)直接誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激反應(yīng)，可產(chǎn)生腸源性內(nèi)毒素，進(jìn)而損傷人體腸道屏障功能；長(zhǎng)期的乙醇攝入會(huì)誘導(dǎo)腸源性內(nèi)毒素與人體脂多糖結(jié)合蛋白的結(jié)合，后者再與脂多糖結(jié)合后形成脂多糖—脂多糖結(jié)合蛋白復(fù)合物；脂多糖會(huì)加速炎性細(xì)胞因子的轉(zhuǎn)錄與釋放，刺激肝臟星狀細(xì)胞向成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)化，最終導(dǎo)致肝纖維化，使部分干細(xì)胞長(zhǎng)期處于損傷、修復(fù)及增生狀態(tài)，這種增生不同于正常干細(xì)胞增生，當(dāng)達(dá)到一定數(shù)量后會(huì)出現(xiàn)團(tuán)帶狀或結(jié)節(jié)狀的肝細(xì)胞增生，在臨床上表現(xiàn)為肝細(xì)胞癌[17]。(4)HBV感染。HBV長(zhǎng)期存在于患者肝細(xì)胞內(nèi)，在肝細(xì)胞核內(nèi)復(fù)制病毒的核酸部分，然后再在細(xì)胞質(zhì)中包上外殼；如此反復(fù)整合的過(guò)程中，可不斷刺激免疫系統(tǒng)，產(chǎn)生致敏淋巴細(xì)胞及相應(yīng)的抗體；而與抗體結(jié)合的致敏淋巴細(xì)胞和表面帶有乙型肝炎病毒的肝細(xì)胞相結(jié)合，使肝細(xì)胞破壞，病毒被消滅[18]。在這個(gè)過(guò)程中，還產(chǎn)生纖維因子使纖維母細(xì)胞合成膠原的作用增強(qiáng)，致使肝內(nèi)纖維組織不斷地增生，久而久之，使肝臟發(fā)生纖維化，形成肝硬化。此外，HBV感染可以激活正常成年人肝臟不表達(dá)的癌胚蛋白spalt樣轉(zhuǎn)錄因子4(spalt-like transcription factor 4,SALL4),而SALL4可特異性負(fù)向調(diào)控微小RNA-200c的轉(zhuǎn)錄，使微小RNA-200c失去對(duì)程序性細(xì)胞死亡配體1表達(dá)的阻遏作用，導(dǎo)致程序性細(xì)胞死亡配體1的高表達(dá)，程序性細(xì)胞死亡配體1與T細(xì)胞表面的程序性細(xì)胞死亡受體1結(jié)合，進(jìn)而抑制T細(xì)胞增殖及細(xì)胞毒性介質(zhì)的分泌，促進(jìn)T細(xì)胞凋亡，在肝癌細(xì)胞免疫逃逸中發(fā)揮著重要作用[19]。

綜上所述，肝硬化后肝癌多發(fā)生于男性、≥50歲的患者，乙型病毒性肝炎是肝硬化后肝癌的主要病因。年齡>50歲、男性、酗酒>10年、HBV感染均是肝硬化進(jìn)展為肝癌的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。