吳斐，周陽，劉珊珊，陳曉東，楊輝，劉錦秀，周翔宇

646000 四川 瀘州，西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院 甲狀腺外科(吳斐、周陽、陳曉東、楊輝、周翔宇),全科醫(yī)學(xué)科(劉珊珊)；646000 四川 瀘州，西南醫(yī)科大學(xué) 臨床醫(yī)學(xué)院 (劉錦秀)

甲狀腺乳頭狀癌(papillary thyroid carcinoma,PTC)是頭頸部最常見的惡性腫瘤之一，是甲狀腺癌中最常見的類型[1]。PTC患病率近年來增長迅速，已成為威脅我國女性生命健康的第四位高發(fā)惡性腫瘤[2]。通常認(rèn)為PTC惡性程度低、臨床預(yù)后良好，經(jīng)積極規(guī)范治療后患者10年生存率可達(dá)90%以上[3]。然而，在初次手術(shù)后PTC如果出現(xiàn)腫瘤的復(fù)發(fā)或者轉(zhuǎn)移，則5年生存率會顯著降低50%[4]。同時復(fù)發(fā)后的再次手術(shù)不僅會增加患者的經(jīng)濟(jì)和心理負(fù)擔(dān)，亦會增加喉返神經(jīng)、甲狀旁腺等結(jié)構(gòu)損傷的風(fēng)險。因此，合理分析PTC術(shù)后復(fù)發(fā)再次手術(shù)患者的相關(guān)因素是值得進(jìn)行的。本研究通過回顧性分析2014年10月至2019年9月于西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院甲狀腺外科就診并行再次手術(shù)的PTC患者的臨床資料，分析其復(fù)發(fā)的原因，探討并總結(jié)經(jīng)驗(yàn)，為后期規(guī)范診療PTC提供臨床依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 PTC復(fù)發(fā)

定義為PTC經(jīng)過手術(shù)切除、131I清甲和(或)促甲狀腺激素抑制等治療后，在隨訪過程中所發(fā)現(xiàn)的新的病灶。復(fù)發(fā)的腫瘤可以出現(xiàn)在甲狀腺床，也可通過淋巴道、血行和種植等途徑出現(xiàn)在甲狀腺床以外的部位[5]。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)條件

1)至少接受過一次及以上甲狀腺手術(shù)，且術(shù)后病理檢查均證實(shí)為PTC或轉(zhuǎn)移性PTC；2)再次行手術(shù)治療，術(shù)后病理證實(shí)為PTC或轉(zhuǎn)移性PTC；3)充足的臨床病理資料；4)無其他惡性腫瘤病史。

1.3 再次手術(shù)的適應(yīng)癥

1)頸部淋巴結(jié)穿刺活檢后，證實(shí)為淋巴結(jié)的甲狀腺癌轉(zhuǎn)移；2)甲狀腺癌局部切除或一側(cè)腺葉部分切除后，B超或CT等影像學(xué)懷疑仍有甲狀腺腫瘤；3)甲狀腺原發(fā)灶切除后，超聲懷疑有頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者[6]。

1.4 臨床資料

收集2014年10月至2019年9月于我院甲狀腺外科就診并診斷為PTC術(shù)后復(fù)發(fā)的42例患者。分析性別、年齡、初次手術(shù)醫(yī)院、復(fù)發(fā)間隔時間、初次及再次手術(shù)方式等資料。42例PTC復(fù)發(fā)再次手術(shù)患者臨床特征情況如下表1。

表1 42例甲狀腺乳頭狀癌再次手術(shù)患者臨床特征情況Table 1. Clinical Characteristics of 42 Cases Undergoing Reoperation for Thyroid Papillary Carcinoma

1.5 術(shù)后隨訪

對術(shù)后患者隨訪采用門診復(fù)診+電話方式進(jìn)行，隨訪時間至2019年10月，內(nèi)容主要包括術(shù)后是否聲音嘶啞、是否手腳/口周麻木、復(fù)查甲狀腺B超、甲狀旁腺激素、血鈣等。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 23.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，資料的比較采用卡方檢驗(yàn)，檢驗(yàn)水準(zhǔn)a=0.05.以P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

根據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)，本研究共分析了42例因PTC術(shù)后復(fù)發(fā)于我院再次手術(shù)的42例患者，其中男12例，女30例，平均年齡(44±5)歲(范圍13～71歲)，<55歲31例，>55歲11例。

2.1 初次手術(shù)方式

如表2所示，42例患者中行甲狀腺結(jié)節(jié)微波消融術(shù)1例(2.4%)；單純甲狀腺包塊切除術(shù)6例(14.3%)；單側(cè)或雙側(cè)甲狀腺腺葉次全切除術(shù)4例(9.5%)；單側(cè)甲狀腺腺葉全切+中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃術(shù)8例(19.0%)；單側(cè)甲狀腺腺葉全切+對側(cè)甲狀腺腺葉大部切除+中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃術(shù)3例(7.1%)；雙側(cè)甲狀腺腺葉全切+中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃術(shù)7例(16.7%)；雙側(cè)甲狀腺腺葉全切+中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃+頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)清掃術(shù)7例(16.7%)；手術(shù)方式不詳6例(14.3%)。

表2 初次手術(shù)的術(shù)式Table 2. Mode of the First Operation

2.2 復(fù)發(fā)后再次手術(shù)方式

復(fù)發(fā)后再次手術(shù)如下：1例(2.4%)行中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃術(shù)；5例(11.9%)行單頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)清掃術(shù)，3例(7.1%)行雙頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)清掃術(shù)；3例(7.1%)行中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)+頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)清掃術(shù)；8例(19.0%)行患側(cè)殘余甲狀腺腺葉切除+中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃術(shù)，4例(9.5%)行患側(cè)殘余甲狀腺腺葉切除+對側(cè)甲狀腺腺葉全切除+中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃術(shù)；15例(35.8%)行患側(cè)殘余甲狀腺腺葉切除+對側(cè)甲狀腺腺葉全切除+中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃+患側(cè)頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)清掃術(shù)；1例(2.4%)患者行患側(cè)殘余甲狀腺腺葉切除+中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃+患側(cè)頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)清掃術(shù)；2例(4.8%)患者行患側(cè)殘余甲狀腺腺葉切除+對側(cè)甲狀腺腺葉全切除+中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃+雙頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)清掃術(shù)(表3)。

表3 再次手術(shù)方式Table 3. Reoperation method

2.3 淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及清掃情況

在42例PTC術(shù)后復(fù)發(fā)再次手術(shù)患者，均完成頸部淋巴結(jié)清掃。完成中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃34例，其中13例(31.0%)患者僅單純行中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃術(shù)；完成頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)清掃29例，其中19例(45.2%)行中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃+患側(cè)頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)清掃術(shù)；存在雙側(cè)頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，5例(11.9%)行中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃+雙頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)清掃術(shù)；5例(11.9%)行患側(cè)頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)清掃術(shù)。

2.4 術(shù)后甲狀腺腺葉殘留癌情況

該42例PTC復(fù)發(fā)再次手術(shù)術(shù)后病理結(jié)果證實(shí)，1例甲狀腺結(jié)節(jié)消融手術(shù)患者腺葉內(nèi)癌復(fù)發(fā)，殘癌率100.0%(1/1)；6例單純甲狀腺包塊切除術(shù)，腺葉內(nèi)癌復(fù)發(fā)5例，殘癌率83.3%(5/6)，淋巴結(jié)癌轉(zhuǎn)移1例；4例甲狀腺腺葉次全切除，腺葉內(nèi)癌復(fù)發(fā)1例，殘癌率25.0%(1/4)，淋巴結(jié)癌轉(zhuǎn)移3例；11例單側(cè)甲狀腺腺葉全切，腺葉內(nèi)癌復(fù)發(fā)3例，殘癌率27.3%(3/11)，淋巴結(jié)癌轉(zhuǎn)移8例；14例雙側(cè)甲狀腺腺葉全切，腺葉內(nèi)癌復(fù)發(fā)0例，殘癌率0%(0/14)，淋巴結(jié)癌轉(zhuǎn)移14例；首次手術(shù)甲狀腺切除范圍小于側(cè)葉切除者的殘癌率為85.7%(6/7)，明顯高于單側(cè)腺葉全切27.3%(3/11)和雙側(cè)腺葉全切0%(0/14)，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)(表4)。

表4 術(shù)后甲狀腺腺葉殘留癌情況Table 4. Residual Carcinoma of Thyroid Gland Lobe after Operation

2.5 初診醫(yī)院及復(fù)發(fā)類型

42例PTC患者首次就診醫(yī)院均有差異，主要可分為縣區(qū)級及以下醫(yī)院和地市級及以上醫(yī)院兩類，其比例分別為27例(64.3%)和15例(35.7%)。不同就診醫(yī)院其復(fù)發(fā)類型具有差異，可分為殘余甲狀腺復(fù)發(fā)、中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)癌轉(zhuǎn)移、頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)癌轉(zhuǎn)移、對側(cè)甲狀腺新發(fā)及其他(B超誤診、無法完成手術(shù))等?？h區(qū)級及以下醫(yī)院PTC復(fù)發(fā)主要原因是殘余甲狀腺復(fù)發(fā)66.7%(18/27)；地市級及以上醫(yī)院PTC復(fù)發(fā)主要原因是頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)癌轉(zhuǎn)移80.0%(12/15)(圖1)。

圖1 初次就診不同級別醫(yī)院手術(shù)患者甲狀腺乳頭狀癌復(fù)發(fā)的主要原因Figure 1. Main Causes of Recurrence of Papillary Thyroid Carcinoma in Patients Operated in Different Levels of Hospitals at the First Visit

2.6 術(shù)后隨訪

42例PTC復(fù)發(fā)患者，再次手術(shù)術(shù)后隨訪，4例患者失訪，失訪率為9.5%(4/42)，頸部切口感染2.6%(1/38)、聲音嘶啞10.5%(4/38)、一過性的低鈣血癥18.4%(7/38)、永久性的低鈣血癥0%(0/38)。所有PTC復(fù)發(fā)患者均接受規(guī)范化的后續(xù)治療，但仍有5.2%(2/38)患者再次復(fù)發(fā)。

3 討 論

影響甲狀腺癌復(fù)發(fā)的因素很多，目前尚無定論。有研究認(rèn)為，甲狀腺癌復(fù)發(fā)與性別、年齡、醫(yī)院醫(yī)療水平、初次手術(shù)方式以及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況等相關(guān)[7-8]。 研究表明[9]，女性是PTC初診術(shù)后復(fù)發(fā)的一個危險因素。我們的結(jié)果也顯示，在復(fù)發(fā)病例中男女比例為1∶2.5，這與人群PTC男女發(fā)病比例(1∶2～3)接近，性別是否影響PTC復(fù)發(fā)需要進(jìn)一步研究。

初次規(guī)范化手術(shù)方式的選擇和初診醫(yī)院醫(yī)療水平是影響PTC術(shù)后復(fù)發(fā)的重要危險因素。盡管國內(nèi)外指南對PTC的臨床管理提供了參考，然而受限于醫(yī)院醫(yī)療設(shè)備水平、臨床醫(yī)師對指南的掌握和對疾病的認(rèn)識、手術(shù)技巧等仍造成不規(guī)范的手術(shù)方式，從而導(dǎo)致癌灶殘余和(或)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶殘留[10-11]，進(jìn)而導(dǎo)致腫瘤的復(fù)發(fā)和進(jìn)一步轉(zhuǎn)移。有學(xué)者認(rèn)為手術(shù)不徹底可能導(dǎo)致較高的腫瘤殘留率，初次手術(shù)應(yīng)盡可能切除癌組織，減少殘留[12]。結(jié)合我們的結(jié)果，縣區(qū)級及以下醫(yī)院完成手術(shù)后殘余甲狀腺癌復(fù)發(fā)比例較高(66.7%)，不規(guī)范的術(shù)式可能為其主要因素。淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況，有文獻(xiàn)報道，PTC患者有20%～90%發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移[13-16]。我們的數(shù)據(jù)顯示發(fā)生中央?yún)^(qū)、頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)癌轉(zhuǎn)移分別為11.9%(5/42)和28.6%(12/42)?？赡艿脑?，一是首診醫(yī)師對淋巴結(jié)診斷認(rèn)識不足，導(dǎo)致部分淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移未能及時發(fā)現(xiàn)；二是清掃不徹底導(dǎo)致淋巴結(jié)殘留。尤其值得注意的是，本研究中，初次手術(shù)中中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃患者仍然有31.25%(5/16)出現(xiàn)中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)再次復(fù)發(fā)。因此，加強(qiáng)基層醫(yī)院醫(yī)師對PTC診療指南的掌握和標(biāo)準(zhǔn)術(shù)式[17]的科學(xué)選擇是必要的。

有關(guān)PTC復(fù)發(fā)再次手術(shù)時機(jī)的選擇，一旦明確PTC復(fù)發(fā)，需再次手術(shù)，建議1個月以內(nèi)完成手術(shù)，此時主要為纖維性滲出，尚未形成致密粘連，解剖關(guān)系易于辨認(rèn)，手術(shù)操作相對較容易；若明確PTC復(fù)發(fā)在3個月以后，建議盡早完成手術(shù)。再次手術(shù)方式的選擇：①對于殘余甲狀腺或?qū)?cè)甲狀腺癌的病人，行患側(cè)甲狀腺全切除術(shù)，術(shù)中預(yù)防性清掃中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)；②患側(cè)甲狀腺已切除的患者，此次發(fā)現(xiàn)中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，在B超檢查定位后，行治療性中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃術(shù)；③術(shù)前證實(shí)側(cè)方淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的，行該側(cè)方淋巴結(jié)清掃。如有殘余甲狀腺，一并切除；④曾清掃過側(cè)方淋巴結(jié)，再次發(fā)現(xiàn)側(cè)方(側(cè)頸部)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者，B超檢查定位后行該區(qū)域側(cè)方淋巴結(jié)清掃術(shù)。

研究表明，PTC患者復(fù)發(fā)再次手術(shù)，頸部切口感染、聲音嘶啞、一過性的低鈣血癥、永久性的低鈣血癥等并發(fā)癥發(fā)生的風(fēng)險增加[9]。我們的數(shù)據(jù)也顯示，PTC復(fù)發(fā)患者再次手術(shù)后，頸部切口感染、喉返神經(jīng)損傷、以及術(shù)后低鈣血癥的發(fā)生幾率明顯升高。因此，再次手術(shù)需要加強(qiáng)對甲狀旁腺和喉返神經(jīng)等重要結(jié)構(gòu)的保護(hù)。把每一枚旁腺都作為最后一枚旁腺保留，因下旁腺與中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)的關(guān)系密切，應(yīng)在實(shí)現(xiàn)徹底清掃的前提下合理選擇自體移植或原位保留，如果腫瘤侵犯甲狀旁腺時，應(yīng)將其一并切除；如果甲狀腺位置周圍未探及淋巴結(jié)，則術(shù)中不必強(qiáng)行解剖分離瘢痕組織，以免造成甲狀旁腺血供損傷。術(shù)中應(yīng)依據(jù)標(biāo)志尋找喉返神經(jīng)，建議使用神經(jīng)探測儀，切記不要在沒有全程顯露喉返神經(jīng)前輕易切斷與氣管垂直的纖維條索，盡量在未動的區(qū)域入手，盡可能保留神經(jīng)的分支。

另外值得重視的問題是，再次手術(shù)后仍然存在復(fù)發(fā)的風(fēng)險[9]。本研究中，再次手術(shù)后即使均接受規(guī)范化的后續(xù)治療，但仍有5.2%(2/38)的患者出現(xiàn)復(fù)發(fā)，1例為再次手術(shù)時腫瘤組織侵及喉返神經(jīng)，術(shù)中沿喉返神經(jīng)表面剝離；1例為再次手術(shù)時腫瘤組織侵及頸內(nèi)靜脈，術(shù)中沿頸內(nèi)靜脈表面剝離。因此，我們建議應(yīng)將再次手術(shù)患者按復(fù)發(fā)風(fēng)險高危組進(jìn)行多學(xué)科合作加強(qiáng)術(shù)后管理，加快復(fù)查周期，早發(fā)現(xiàn)早治療，盡可能降低多次手術(shù)風(fēng)險。

總之，PTC復(fù)發(fā)再次手術(shù)原因可能是受限于初診醫(yī)院水平，對PTC的評估不充分，標(biāo)準(zhǔn)化術(shù)式掌握不好，甲狀腺手術(shù)技巧不熟練等因素影響。再次手術(shù)，建議由經(jīng)驗(yàn)豐富的專科醫(yī)師完成手術(shù)，注意把握手術(shù)的時機(jī)及術(shù)式，術(shù)中注意加強(qiáng)保護(hù)甲狀旁腺及喉返神經(jīng)。

作者聲明：本文全部作者對于研究和撰寫的論文出現(xiàn)的不端行為承擔(dān)相應(yīng)責(zé)任；并承諾論文中涉及的原始圖片、數(shù)據(jù)資料等已按照有關(guān)規(guī)定保存，可接受核查。

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