張慶 劉清泉 蔡陽(yáng)平

膿毒癥病死率高,在疾病過(guò)程中胃腸道是最早受累且恢復(fù)最晚的臟器,同時(shí)胃腸功能能障礙又可導(dǎo)致腸道菌群移位,內(nèi)毒素吸收入血加重膿毒癥病情,故胃腸功能障礙在膿毒癥的發(fā)生發(fā)展中扮演重要角色。膿毒癥胃腸功能障礙指膿毒癥患者出現(xiàn)喂養(yǎng)不耐受、消化吸收功能障礙,臨床表現(xiàn)有惡心嘔吐、胃潴留或返流、腸鳴減弱、腹脹、便秘、腹腔內(nèi)高壓等臨床癥狀。在治療原發(fā)病基礎(chǔ)上西醫(yī)治療還包括早期腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)、抑酸、促胃腸動(dòng)力、調(diào)整腸道菌群等,但臨床效果仍差強(qiáng)人意。近年中醫(yī)藥在干預(yù)膿毒癥胃腸功能障礙方面發(fā)揮了一定優(yōu)勢(shì)。

1 氣虛腑實(shí)在膿毒癥胃腸功能障礙中的成因

膿毒癥胃腸功能障礙屬中醫(yī)的“痞滿(mǎn)”“便秘”“腹脹”等范疇。病位在腹部臟腑,主要包括脾胃和腸。先發(fā)為膿毒癥、再發(fā)為胃腸功能障礙,談氣虛腑實(shí)在膿毒癥胃腸功能障礙中的成因,首先談膿毒癥的成因。外感毒邪與內(nèi)生毒邪是膿毒癥發(fā)生發(fā)展的基礎(chǔ)?！罢龤馓撚谝粫r(shí),邪氣突盛而爆發(fā)”,《成方便讀》云“脾胃一虛……衛(wèi)氣不固,則外邪易感”,脾氣虛、正氣不足,外邪侵犯機(jī)體進(jìn)一步產(chǎn)生內(nèi)生毒邪,內(nèi)外毒邪交織損傷脈絡(luò)、臟腑是膿毒癥發(fā)生發(fā)展的基礎(chǔ),而毒邪又累及脾胃和腸?！拔迮K者,藏精氣而不泄,故滿(mǎn)而不能實(shí)；六腑者,傳化物而藏,故實(shí)而不能滿(mǎn)”,臨床可見(jiàn)脾氣虛、胃腸腑實(shí)證。王今達(dá)教授認(rèn)為毒熱、瘀血、虛“三證”是膿毒癥的病因,病性屬于虛實(shí)夾雜,內(nèi)外毒邪、瘀血導(dǎo)致脾虛失運(yùn)化,脈絡(luò)瘀滯胃失通降、腸失傳導(dǎo),“清氣在下則生飧泄,濁氣在上則生脹”,發(fā)為氣虛腑實(shí),見(jiàn)胃腸功能障礙諸癥。曹書(shū)華教授認(rèn)為腑氣不通也可導(dǎo)致膿毒癥,這一點(diǎn)與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為膿毒癥與胃腸功能障礙間的惡性循環(huán)相符。

2 氣虛腑實(shí)是膿毒癥胃腸功能障礙的重要病機(jī)

目前,現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)膿毒癥胃腸功能障礙產(chǎn)生的機(jī)制有較清晰的認(rèn)識(shí),其病機(jī)主要有腸道機(jī)械屏障受損,免疫屏障紊亂,生物屏障失調(diào)。

2.1 氣虛腑實(shí)與腸道機(jī)械屏障受損

腸道機(jī)械屏障指腸道內(nèi)上皮細(xì)胞與細(xì)胞間的緊密連接,使內(nèi)環(huán)境與腸腔內(nèi)有害物質(zhì)隔絕,從而避免腸道細(xì)菌移位、毒素入血導(dǎo)致感染,這種機(jī)械屏障的完整性與腸道正常的微循環(huán)、正常的細(xì)胞代謝等密切相關(guān),這與“正氣存內(nèi),邪不可干”理念一致?！靶爸鶞?其氣必虛”,機(jī)械屏障受損有直接損傷和間接損傷兩種途徑,直接損傷主要是膿毒癥大量炎性因子或致病菌直接作用于腸道黏膜,黏膜充血、水腫、滲出,腸上皮細(xì)胞受損、細(xì)胞間糖萼損傷,同時(shí)腸道致病菌及毒素乘虛而入。間接損傷主要指腸道微循環(huán)障礙,微循環(huán)灌注不足,尤其是在膿毒性休克時(shí)呈現(xiàn)低排高阻現(xiàn)象,血液淤滯于腸道微循環(huán),腸上皮細(xì)胞缺血缺氧凋亡、壞死、脫落。直接或間接損傷是腸上皮炎性反應(yīng)的結(jié)果,在腸道炎性反應(yīng)時(shí)大量吞噬細(xì)胞在吞噬、消化病原體和細(xì)胞崩解碎片的過(guò)程中又可產(chǎn)生過(guò)多的活性氧誘導(dǎo)機(jī)體發(fā)生嚴(yán)重的氧化應(yīng)激反應(yīng),氧化產(chǎn)物堆積于腸道,堆積物又可造成腸上皮細(xì)胞的直接損傷,直接損傷和間接損傷形成惡性循環(huán),致使腸道黏膜水腫、腸上皮凋亡壞死、腸動(dòng)力下降,出現(xiàn)惡心嘔吐、胃潴留或返流、腸鳴減弱、腹脹、便秘、腹腔內(nèi)高壓等腸道功能障礙癥狀[1-3]。

《素問(wèn)·臟氣法時(shí)論篇》“脾病者,虛則腹?jié)M腸鳴,餮泄食不化”；《脈經(jīng)》卷二“脾虛……腹?jié)M,氣逆,霍亂,嘔吐”；《圣濟(jì)總錄》卷四十四“脾氣……若虛則生寒,令人心腹脹滿(mǎn),水谷不消,噫氣吞酸,食輒嘔吐,霍亂泄利”；《本草經(jīng)疏》“脾虛十二證,飲食勞倦,傷脾發(fā)熱,飲食不消化,屬脾氣虛……脾虛屬氣虛……痞氣,屬脾氣虛及氣郁所致”。由以上條文可知惡心嘔吐、胃潴留或返流、腹脹癥狀與脾氣虛密切相關(guān)?！鹅`樞·脹論》“胃脹者,腹?jié)M、胃脘痛,鼻聞焦臭,妨于食,大便難”；《傷寒論》“陽(yáng)明之為病,胃家實(shí)是也”；《本草經(jīng)疏》“胃實(shí)六證……大便多燥”；“六腑以通為用、以降為順”；《素問(wèn)·靈蘭秘典論篇》“大腸者,傳道之官,變化出焉”,而“胃家”是胃與腸的簡(jiǎn)稱(chēng),胃腸均屬于陽(yáng)明經(jīng),《傷寒論》陽(yáng)明病實(shí)證篇多有大便燥、大便難的癥狀,予承氣方治之,即使是治“脾約”的麻子仁丸也是提到大便硬,運(yùn)用潤(rùn)下法,可見(jiàn)腹脹、便秘與胃腸的腑實(shí)證密切相關(guān)。另外無(wú)論是腸道局部炎癥反應(yīng)還是病理代謝產(chǎn)物的堆積或是局部循環(huán)的瘀血,從中醫(yī)角度來(lái)看均屬于內(nèi)生毒邪,屬腑實(shí)證。

2.2 氣虛腑實(shí)與腸道免疫、生物屏障受損

維護(hù)腸道微生物穩(wěn)態(tài)、抵御病原體的入侵是腸道黏膜免疫系統(tǒng)的主要作用,而腸道菌群是腸道黏膜免疫系統(tǒng)發(fā)育和維持腸道穩(wěn)態(tài)的重要物質(zhì),所以腸道免疫屏障和生物屏障密不可分。腸道免疫屏障起著監(jiān)控、調(diào)節(jié)、殺滅腸道病原體的作用,避免腸道病原體侵襲,同時(shí)也是全身炎癥反應(yīng)的啟動(dòng)因子,應(yīng)急狀態(tài)時(shí)分泌大量促炎因子,引起瀑布式的炎癥反應(yīng)導(dǎo)致臟器損傷。腸集合淋巴結(jié)是腸黏膜免疫反應(yīng)的主要誘導(dǎo)部位,含各種必須的免疫活性細(xì)胞。膿毒癥可導(dǎo)致腸集合淋巴結(jié)中淋巴細(xì)胞水平降低,致機(jī)體對(duì)有害病原菌產(chǎn)生耐受或無(wú)免疫應(yīng)答,而對(duì)無(wú)害的抗原進(jìn)行免疫排斥,腸道微生態(tài)平衡打破,炎性細(xì)胞浸潤(rùn)、腸上皮氧化應(yīng)急,黏膜被破壞、脫落,大量有害代謝產(chǎn)物堆積又加重腸道菌群失調(diào),進(jìn)一步破壞機(jī)械屏障導(dǎo)致胃腸功能障礙[4],出現(xiàn)惡心嘔吐、胃潴留或返流、腸鳴減弱、腹脹、便秘、腹腔內(nèi)高壓等臨床癥狀。

“脾主衛(wèi)外”,《衛(wèi)生寶鑒》“衛(wèi)氣者,所以溫分肉,充皮毛,肥腠理,司開(kāi)合,此皆衛(wèi)外而為固也”。衛(wèi)氣循行于肌表、黏膜,消化道通于外界,衛(wèi)氣亦循行于此。脾為后天之本,主運(yùn)化,氣血生化之源,推陳致新,為人體提供維持正常生命活動(dòng)的必須物質(zhì),濡養(yǎng)五臟六腑,維持人體的內(nèi)外平衡,抵御外邪。脾胃之氣的強(qiáng)弱與人體抗病能力息息相關(guān),有醫(yī)家提出未病護(hù)脾可防發(fā)病,已病健脾可促病愈,病愈補(bǔ)脾可防復(fù)發(fā)[5],可見(jiàn)脾的功能與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的免疫功能相似,脾氣足則邪氣不可擾在某種意義上這相當(dāng)于腸道免疫屏障的監(jiān)控、調(diào)節(jié)、消滅病原體的作用,所以腸道黏膜的免疫功能與脾氣的衛(wèi)外功能相似?！镀⑽刚摗贰吧w元?dú)庵渥?皆由脾胃之氣無(wú)所傷,而后能滋味養(yǎng)臟腑”,“脾主衛(wèi)外”失調(diào)的根本在脾虛運(yùn)化失職,五臟失養(yǎng),邪氣來(lái)湊則發(fā)病,所以脾虛的本質(zhì)可認(rèn)為是免疫功能的改變,脾虛與細(xì)胞免疫、體液免疫紊亂相關(guān),與腸道黏膜免疫功能降低亦相關(guān),而腸道菌群生理功能與脾胃功能相通,腸道菌群失調(diào)與脾虛關(guān)密切[6]。所以膿毒癥胃腸功能障礙腸道黏膜免疫屏障、生物屏障受損與中醫(yī)脾氣虛相似。腸道三大屏障的受損互為因果形成惡性循環(huán),機(jī)械屏障受損導(dǎo)致免疫功能紊亂、生物功能失調(diào),免疫、生物功能損傷加重機(jī)械屏障損傷,這與中醫(yī)因虛致實(shí)、因?qū)嵵绿摾碚撘恢?所以從中醫(yī)角度看膿毒癥胃腸功能障礙產(chǎn)生的主要機(jī)制與氣虛腑實(shí)證不謀而合(見(jiàn)圖1)。

3 益氣通腑法治療胃腸功能障礙現(xiàn)狀

圖1 膿毒癥胃腸功能障礙氣虛腑實(shí)機(jī)制

膿毒癥胃腸功能障礙的中醫(yī)辨證不完全拘于氣虛腑實(shí)證,但氣虛與腑實(shí)二證出現(xiàn)的機(jī)率卻很高。閆春江等[7]對(duì)9個(gè)中英文獻(xiàn)及臨床數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行系統(tǒng)的檢索,共納入697篇文獻(xiàn),受試者49112例,發(fā)現(xiàn)氣虛證出現(xiàn)的頻數(shù)為1023次、腑實(shí)證出現(xiàn)的頻次為532次。孔立等[8]聚類(lèi)分析結(jié)果顯示膿毒癥胃腸功能障礙患者中腸熱腑實(shí)占31.2%,氣虛證占21.2%。運(yùn)用益氣通腑治法的醫(yī)家也頗多：劉清泉教授用生黃芪30～90 g、生大黃15 g、厚樸15 g、當(dāng)歸30 g水煎直腸點(diǎn)滴給藥治療膿毒癥胃腸功能障礙,他認(rèn)為對(duì)于這樣的患者邪氣雖實(shí),正氣已虛,組方體現(xiàn)了益氣通腑的治療思路[9]。李國(guó)臣等[10]通過(guò)分析膿毒癥胃腸功能障礙方劑組方規(guī)律發(fā)現(xiàn)46個(gè)治療膿毒癥胃腸功能障礙的方中大黃出現(xiàn)的頻次為30次、人參出現(xiàn)的頻次為12次,這說(shuō)明益氣通腑也是眾多醫(yī)家治療膿毒癥胃腸功能障礙的有效方法,這可能與氣虛腑實(shí)與膿毒癥胃腸功能障礙產(chǎn)生的機(jī)制相符有關(guān)。大黃是治療腑實(shí)證最具代表的藥物。伏添[11]曾單用生大黃60 g水煎后保留灌腸治療膿毒癥胃腸功能障礙,療效顯著。現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明[12]大黃可調(diào)控結(jié)腸緊密連接蛋白的表達(dá),保護(hù)腸上皮細(xì)胞,減少腸道細(xì)胞凋亡,促進(jìn)淋巴細(xì)胞、免疫球蛋白增殖,調(diào)節(jié)腸淋巴系統(tǒng)特異性免疫功能,增強(qiáng)腸道局部免疫能力,保護(hù)腸道正常菌群；這也佐證了腑實(shí)證與膿毒癥胃腸功能產(chǎn)生機(jī)制的密切關(guān)系。人參是最具代表的補(bǔ)氣藥。研究顯示[13]人參提取物對(duì)腸道免疫系統(tǒng)和腸道微生物群會(huì)產(chǎn)生影響。孫藝凡等[14]研究顯示服用人參提取物的大鼠腸道菌群中的益生菌發(fā)生顯著上調(diào),而致病菌屬發(fā)生顯著下調(diào)；劉艷艷等[15]研究結(jié)果顯示灌胃人參皂苷后小鼠腸道菌群結(jié)構(gòu)發(fā)生改變,熒光假單胞菌和丁酸梭菌數(shù)量明顯增加,人參皂苷使小鼠腸道的菌群結(jié)構(gòu)和數(shù)量發(fā)生明顯改變。這些研究結(jié)果提示益氣通腑法與保護(hù)腸道機(jī)械屏障、調(diào)整腸道免疫屏障和生物屏障關(guān)系密切。

4 抗生素、液體復(fù)蘇對(duì)脾胃功能的影響

抗生素、液體復(fù)蘇治療膿毒癥意義重大。此類(lèi)患者久臥傷氣,脾胃樞機(jī)廢用,又使用苦寒之劑的抗生素,攻伐太過(guò),傷及脾胃之氣,而輸液過(guò)多,易致水濕過(guò)盛,脾運(yùn)不及,亦可致脾胃功能失常[16]。脾胃為氣機(jī)升降之樞紐,脾不升胃不降,皆可致腑氣不通,出現(xiàn)胃潴留或返流、腸鳴減弱、腹脹、便秘等一系列胃腸功能障礙的臨床癥狀。

5 結(jié)語(yǔ)

膿毒癥胃腸功能障礙產(chǎn)生的機(jī)制主要包括腸道機(jī)械屏障受損、免疫功能紊亂、生物屏障功能失調(diào),由此導(dǎo)致腸道炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)急反應(yīng)、微循環(huán)障礙等病理產(chǎn)物堆積加重以上三種屏障的損傷,抗生素、液體復(fù)蘇對(duì)脾胃功能亦有一定損傷,出現(xiàn)胃腸功能障礙臨床癥狀。中醫(yī)屬于“痞滿(mǎn)”“便秘”“腹脹”范疇,病位在脾胃及腸,病性屬于虛實(shí)夾雜。脾氣虛、胃腸腑氣不通是其主要病機(jī)?！捌⒅餍l(wèi)外”,脾氣充足否與腸道免疫功能、生物屏障的生理和病理狀態(tài)相符,在機(jī)械屏障破壞、免疫功能紊亂、生物屏障失調(diào)共同作用下導(dǎo)致的臨床癥狀與脾之清氣不升、胃之濁氣不降、腸傳化失司相符,這屬于氣虛腑實(shí)證。另外腸道局部病理產(chǎn)物也可視之為局部氣血壅滯的腑實(shí)證。諸多醫(yī)家采用益氣通腑法治療此病頗有療效也是對(duì)氣虛腑實(shí)證符合機(jī)制的佐證,且現(xiàn)代研究表明代表性益氣、通腑的藥物,人參、大黃具有保護(hù)、調(diào)整以上三種屏障的功效,本研究團(tuán)隊(duì)在過(guò)去兩年的研究中也發(fā)現(xiàn)參黃灌腸方的確可以輔助改善膿毒癥胃腸功能障礙的分級(jí)[17]。