朱文芳，趙 卉，張宜文

(1. 安徽醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院呼吸科，安徽 合肥 230000； 2. 安徽省胸科醫(yī)院呼吸三科，安徽 合肥 230000)

結(jié)核分枝桿菌除了牙齒與頭發(fā)外，可感染人體的任何器官部位。我國結(jié)核分枝桿菌感染人數(shù)非常多，為重大公共衛(wèi)生問題[1-2]，肺結(jié)核是結(jié)核病最常見的一種，具有一定的傳染性。結(jié)核性腦膜炎(TBM)是所有結(jié)核病中病情最重，病死率最高的肺外結(jié)核病[3]，臨床上肺結(jié)核患者不少繼發(fā)TBM，TBM早期臨床表現(xiàn)常無明顯特異性，易漏診。無明顯腦部疾患癥狀時(shí)，臨床上肺結(jié)核患者不會常規(guī)進(jìn)行腰椎穿刺術(shù)采集腦脊液生化檢查或腦部影像學(xué)檢查，故需要一種無創(chuàng)而簡易的診斷向?qū)?，指?dǎo)臨床減少肺結(jié)核患者繼發(fā)性TBM的漏診，改善TBM患者預(yù)后，降低病死率。

1 對象與方法

1.1 研究對象 2015年10月—2018年10月安徽醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院呼吸科收治的肺結(jié)核患者，確診肺結(jié)核后隨訪6個(gè)月，肺結(jié)核繼發(fā)TBM 的146例患者為研究組，肺結(jié)核未繼發(fā)TBM患者分別按照男女分組，按入院時(shí)間分層抽取584例(研究組與對照組患者數(shù)按1∶4進(jìn)行性別匹配)為對照組。研究組患者中，男性104例，女性42例，年齡6～85歲，平均(41.51±19.70)歲；對照組患者中，男性416例，女性168例，年齡14～90歲，平均(44.98±19.21)歲；研究組與對照組患者的性別、年齡差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。

1.2 納入、排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)明確診斷為肺結(jié)核患者，2018年5月1日之前確診患者符合WS 288—2008《肺結(jié)核診斷標(biāo)準(zhǔn)》[4]；2018月5月1日及之后確診患者符合中華人民共和國衛(wèi)生行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)-肺結(jié)核診斷(WS 288-2017)[5]。(2)首次就診者。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)中途失訪、資料不完整、治療不規(guī)范者；(2)合并除TBM外的肺外結(jié)核者；(3)TBM出現(xiàn)在肺結(jié)核之前者。TBM診斷標(biāo)準(zhǔn):具有以下1項(xiàng)或多項(xiàng)TBM的癥狀或體征:頭痛、嘔吐、發(fā)熱、易激惹、頸項(xiàng)強(qiáng)直、癲癇、局部神經(jīng)損傷表現(xiàn)、昏睡、意識改變?；颊邞?yīng)滿足A或B標(biāo)準(zhǔn)，其中A為具有典型的癥狀或體征的同時(shí)至少符合以下條件的1項(xiàng):腦脊液分離培養(yǎng)出結(jié)核分枝桿菌,腦脊液鏡檢到抗酸桿菌,PCR法檢測出結(jié)核分枝桿菌；B為有疑似癥狀或體征及腦脊液改變同時(shí)在其與結(jié)核病組織學(xué)改變一致的腦或脊髓中鏡檢出抗酸桿菌,或肉眼可見的腦膜炎(尸檢時(shí))。

1.3 研究方法 收集研究組、對照組患者的臨床發(fā)熱癥狀指標(biāo)、血鈉及中性粒細(xì)胞百分比，研究組采集的是首次確診繼發(fā)性TBM時(shí)1周內(nèi)的首次數(shù)據(jù)，對照組采集的是首次確診肺結(jié)核入院時(shí)1周內(nèi)的首次數(shù)據(jù)。比較兩組患者臨床發(fā)熱癥狀指標(biāo)、血鈉及中性粒細(xì)胞百分比，應(yīng)用受試者工作特征(receiver operating characteristic，ROC)曲線評價(jià)發(fā)熱、血鈉、中性粒細(xì)胞百分比及三者聯(lián)合對診斷肺結(jié)核繼發(fā)TBM的效能，計(jì)算曲線下面積(area under curve，AUC)并確定臨界點(diǎn)。

1.4 數(shù)據(jù)處理 應(yīng)用SPSS 23.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，計(jì)數(shù)資料用百分率描述，比較采用χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料用均數(shù)+標(biāo)準(zhǔn)差描述，比較采用t檢驗(yàn)，以P≤0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。采用ROC曲線對診斷效能進(jìn)行分析。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者情況比較 研究組患者發(fā)熱的比率高于對照組患者[80.82% (118/146) VS 34.42% (201/584)]，血鈉低于對照組患者[(133.46±6.84)mmol/L VS (138.64±3.31)mmol/L]，中性粒細(xì)胞百分比高于對照組患者[(75.02±13.42)% VS (66.28±11.46)%]，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)。

2.2 診斷效能及臨界點(diǎn) 通過Medcalc 19.0分析血鈉及中性粒細(xì)胞百分比診斷肺結(jié)核繼發(fā)TBM患者的臨界點(diǎn)分別為135.30 mmol/L、73.40%。發(fā)熱、血鈉、中性粒細(xì)胞百分比及三者聯(lián)合診斷肺結(jié)核繼發(fā)TBM的約登指數(shù)最大分別為0.464、0.444、0.385、0.531，敏感度分別為80.82%、56.85%、65.07%、63.70%，特異度為65.58%、87.50%、73.46%、89.38%，對三者AUC進(jìn)行Z檢驗(yàn)，兩兩比較均P>0.05,故三者AUC差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。發(fā)熱、血鈉、中性粒細(xì)胞百分比及三者聯(lián)合診斷肺結(jié)核繼發(fā)TBM的AUC分別為0.732、0.768、0.727、0.845，三者聯(lián)合對肺結(jié)核繼發(fā)TBM診斷效能最高。見表1、圖1。

表1 發(fā)熱、血鈉、中性粒細(xì)胞百分比及三者聯(lián)合對診斷肺結(jié)核繼發(fā)TBM的診斷效能

圖1 發(fā)熱、血鈉、中性粒細(xì)胞百分比及三者聯(lián)合對診斷肺結(jié)核患者繼發(fā)TBM的ROC曲線

3 討論

結(jié)核病的臨床表現(xiàn)各一，TBM患者亦是如此，TBM的典型癥狀為頭痛、嘔吐、發(fā)熱，腦膜刺激征陽性。但在臨床工作中經(jīng)常會遇到癥狀非典型患者，如發(fā)熱并非所有結(jié)核患者均存在，有的患者有發(fā)熱癥狀，但有的患者無發(fā)熱癥狀。研究[6-7]表明 ，不發(fā)熱腦膜炎依次常見于癌性腦膜炎、新生隱球菌性腦膜炎和TBM，而發(fā)熱性腦膜炎以細(xì)菌性腦膜炎與病毒性腦膜炎可能性大。本研究中肺結(jié)核繼發(fā)TBM患者相較于單純肺結(jié)核患者，發(fā)熱癥狀更多見(P<0.05)，ROC曲線提示肺結(jié)核患者出現(xiàn)發(fā)熱對于診斷繼發(fā)TBM有臨床指導(dǎo)意義。

中性粒細(xì)胞在血液細(xì)胞免疫系統(tǒng)中具有重要作用，可防止病原體在體內(nèi)擴(kuò)散，是臨床作為非特異性感染依據(jù)的一項(xiàng)指標(biāo)。結(jié)核分枝桿菌感染為一種慢性炎癥，肺結(jié)核繼發(fā)TBM可能有炎癥進(jìn)展，并可能通過中性粒細(xì)胞數(shù)量的變化體現(xiàn)，但中性粒細(xì)胞的數(shù)量受血液疾患、免疫力低下等多種因素影響，故本研究采用中性粒細(xì)胞百分比作為研究因素。文獻(xiàn)報(bào)道[8-9]血中性粒細(xì)胞百分比在TBM患者中分別為(78.22±6.15)%、(79.2±4.5)%，本研究中血中性粒細(xì)胞百分比在肺結(jié)核繼發(fā)TBM患者中為(75.02±13.42)%。以腦脊液壓力、氯化物、蛋白質(zhì)，血中性粒細(xì)胞百分比及有無磁共振成像(MRI)病灶這5個(gè)指標(biāo)建立函數(shù)鑒別診斷腦膜炎性質(zhì)，其中TBM函數(shù)中的血中性粒細(xì)胞百分比所占常數(shù)項(xiàng)在各種腦膜炎最高且為正值[8-9]，提示血中性粒細(xì)胞百分比越高，各種腦膜炎感染中結(jié)核感染的可能性越大，本研究中血中性粒細(xì)胞百分比>73.40%時(shí)，肺結(jié)核繼發(fā)TBM可能性越大，與上述結(jié)論一致。

多項(xiàng)研究[10-18]結(jié)果顯示，TBM患者常常合并低鈉血癥，原因有抗利尿激素異常分泌綜合征(syndrome of inappropriate antidiuretic hormone，SIADH)、腦耗鹽綜合征(cerebral salt wasting syndrome, CSWS)、尿崩癥和飲食不合理等，以前兩者為主。TBM低鈉血癥的機(jī)制如下:(1)SIDAH。TBM患者炎癥刺激下丘腦-垂體系統(tǒng), 垂體抗利尿激素(ADH)分泌增多, 導(dǎo)致水潴留和稀釋性低鈉血癥，間腦及中腦損傷導(dǎo)致醛固酮分泌減少, 尿鈉增加。(2)CSWS。心/腦鈉肽介導(dǎo)的腎神經(jīng)調(diào)節(jié)紊亂，外排血鈉增加。臨床上公認(rèn)TBM常常合并低鈉血癥，但對于肺結(jié)核繼發(fā)TBM患者，本研究發(fā)現(xiàn)若肺結(jié)核患者血鈉<135.30 mmol/L時(shí)，繼發(fā)TBM可能性增加。本研究血鈉的臨界點(diǎn)與臨床上的低鈉血癥定義(血鈉<135 mmol/L)的血鈉值非常接近，當(dāng)肺結(jié)核患者血鈉低時(shí)，應(yīng)盡量準(zhǔn)確地判斷患者為何種原因?qū)е碌难c偏低，采取對癥治療，積極糾正低鈉，改善患者預(yù)后。

綜上所述，肺結(jié)核患者如出現(xiàn)血鈉<135.30 mmol/L或血中性粒細(xì)胞百分比>73.40%或出現(xiàn)發(fā)熱癥狀，尤其為以上三者情況同時(shí)存在時(shí)，臨床上應(yīng)高度警惕繼發(fā)TBM的可能，應(yīng)積極排查，早期診斷繼發(fā)性TBM，提前干預(yù)，改善患者預(yù)后。