劉淑毓

（赤峰學(xué)院附屬醫(yī)院 風(fēng)濕免疫科，內(nèi)蒙古 赤峰 024005）

0 引言

MTX 作為抗風(fēng)濕的慢作用藥，現(xiàn)已經(jīng)廣泛應(yīng)用于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、銀屑病關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、皮肌炎、多發(fā)性肌炎等風(fēng)濕病，但風(fēng)濕科醫(yī)生一直畏懼MTX 的不良反應(yīng)。我院風(fēng)濕免疫科2015 年6 月至2018 年6 月共收治8 例常用量MTX（10mg1/周）治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎出現(xiàn)MTX 中毒患者，現(xiàn)對(duì)其特點(diǎn)及診療經(jīng)過進(jìn)行歸納分析，旨在進(jìn)一步提高醫(yī)務(wù)人員對(duì)MTX 中毒的認(rèn)識(shí)，以減少中毒事件的發(fā)生。

1 對(duì)象與方法

1.1 一般資料。2015 年6 月至2018 年6 月入住我院風(fēng)濕免疫科，口服甲氨喋呤治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎出現(xiàn)不良反應(yīng)的患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合2010ACREULAR 的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎分類標(biāo)準(zhǔn)。

1.2 方法。通過調(diào)閱住院病歷及電話隨訪并采用回顧性分析方法，收集患者的一般資料：性別、年齡、臨床資料：本次就診主訴，就診時(shí)已經(jīng)出現(xiàn)口腔黏膜潰瘍時(shí)間，MTX 用法、MTX 累積量，聯(lián)合用藥，服用MTX 前及MTX 中毒后的血常規(guī)、肝功、血肌酐，MTX 中毒后測得的內(nèi)生肌酐清除率；其他情況：治療方案及預(yù)后。

2 結(jié)果

2.1 一般資料。8 例MTX 中毒患者中：女6 例，男2 例，平均年齡71.6（62-79）歲，8 例MTX 中毒患者服用MTX總劑量48-128 mg，見表1。

2.2 臨床表現(xiàn)?；颊吲R床表現(xiàn)以發(fā)熱、口腔潰瘍、周身疼痛為主。出現(xiàn)體溫升高，熱峰波動(dòng)于37.8℃-39.3℃，部分患者畏冷、寒戰(zhàn)，經(jīng)過檢查均有不同程度的感染，主要為肺部感染及泌尿道感染。6 例患者出現(xiàn)惡心，伴有間斷嘔吐，5 例患者出現(xiàn)腹痛，伴有間斷腹瀉，稀水便。

2.3 實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果。8 例患者在使用MTX 治療前血常規(guī)、肝功、血肌酐均在正常范圍內(nèi)，MTX 中毒后均出現(xiàn)不同程度骨髓抑制，根據(jù)WHO 骨髓抑制程度分級(jí)：Ⅳ級(jí)骨髓抑制者5 例，Ⅲ級(jí)骨髓抑制者3 例，4 例出現(xiàn)粒細(xì)胞缺乏癥，4 例出現(xiàn)了重度貧血，5 例出現(xiàn)重度血小板減少癥，6 例合并低白蛋白血癥，3 例出現(xiàn)谷丙轉(zhuǎn)氨酶和（或）谷草轉(zhuǎn)氨酶升高，2 例血尿素氮升高，血肌酐均在正常范圍內(nèi)，計(jì)算服用MTX 前內(nèi)生肌酐清除率均少于55 mL/min，見表1。

2.4 治療經(jīng)過及轉(zhuǎn)歸。治療上給予立即停用MTX，亞葉酸鈣解救，應(yīng)用造血因子刺激骨髓造血，給予成分輸血、保肝治療、堿化尿液、早期經(jīng)驗(yàn)性應(yīng)用抗生素治療及加強(qiáng)基礎(chǔ)護(hù)理等綜合救治措施，8 例患者均康復(fù)出院。

3 討論

MTX 是一種葉酸還原酶抑制劑，具有很強(qiáng)的抗腫瘤和免疫抑制作用，小劑量1 次/周（7.5-15 mg）用于治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎，在一項(xiàng)2170 例類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎病例研究中，Grove等[1]發(fā)現(xiàn)MTX 是慢作用抗風(fēng)濕藥中患者耐受性最好的藥物。由于每周脈沖式給藥的特殊服用方法，容易因錯(cuò)誤服用造成患者藥物中毒的嚴(yán)重不良反應(yīng)，多數(shù)患者甚至危及生命，國內(nèi)外均有報(bào)道此類病例報(bào)道[2-4]。我們對(duì)這8 例病例進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，分析中毒原因，總結(jié)治療經(jīng)驗(yàn)，以此提高臨床工作者的重視，最終達(dá)到減少中毒事件發(fā)生的目的。

表1 一般資料

MTX 通過肝臟代謝，腎臟排泄，肝腎功能減退時(shí)將導(dǎo)致MTX 在體內(nèi)的蓄積，造成相應(yīng)的細(xì)胞毒作用，因此臨床工作中使用MTX 治療前需要評(píng)估肝腎功能，多在肝腎功允許情況下開始使用。國內(nèi)外較多報(bào)道是因錯(cuò)誤服用導(dǎo)致短期內(nèi)服用較多MTX，過多的MTX 短期蓄積并出現(xiàn)中毒反應(yīng)。而本文中MTX 中毒反應(yīng)不是在用藥后短期內(nèi)即出現(xiàn)，8 例中最短出現(xiàn)中毒時(shí)間是服用MTX 后3 個(gè)月，最長是服用甲氨蝶呤后9 個(gè)月，隨著用藥時(shí)間的延長，MTX 使用累積量的不斷的增加，中毒癥狀逐漸出現(xiàn)并增多的。

曾有研究[5]報(bào)道MTX 中毒時(shí)口腔黏膜潰瘍的發(fā)生率高達(dá)100%，但口腔黏膜潰瘍?cè)谖从盟幍某Ｈ酥幸彩嵌嘁姷模１徽J(rèn)為是“上火”等不容易被重視，本文中MTX 中毒首發(fā)癥狀均為口腔黏膜潰瘍，且均未被重視并因此就醫(yī)，隨著MTX 的繼續(xù)使用累積量繼續(xù)增加，患者相繼出現(xiàn)周身疼痛、惡心、腹痛、發(fā)熱等中毒癥狀，結(jié)果是平均出現(xiàn)口腔黏膜潰瘍2.25 月后才得以就診。因此我們應(yīng)重視服用MTX 患者的口腔黏膜潰瘍，并囑咐患者及患者家屬在治療過程中如出現(xiàn)口腔黏膜潰瘍，應(yīng)高度警惕MTX 中毒，應(yīng)立即停用MTX 并就診。

本文中所有患者在服用MTX 過程中監(jiān)測血肌酐均在正常值范圍內(nèi)，但測定內(nèi)生肌酐清除率均在55 mL/min 以下，我們分析這也可能是導(dǎo)致這些患者在按醫(yī)囑用藥情況下仍然出現(xiàn)MTX 慢性中毒反應(yīng)的主要原因，這值得我們重新思考并給予矯正，盡可能降低MTX 不必要的毒性反應(yīng)發(fā)生。

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者治療時(shí)多需要聯(lián)合一種或一種以上藥物治療，部分這些藥物可能相互影響對(duì)方的代謝，在用藥過程中要予以注意，需要時(shí)可能要減量使用或避免聯(lián)合使用。另外MTX 中毒后均有不同程度骨髓抑制，骨髓抑制導(dǎo)致粒細(xì)胞缺乏癥，多數(shù)患者合并感染，早期經(jīng)驗(yàn)性應(yīng)用抗生素治療是必要的。