李國(guó)熊，余坷坪，王 真，李 鵬，周 濤

（1. 中國(guó)科學(xué)院大學(xué)重慶醫(yī)院，重慶 400013； 2. 重慶醫(yī)藥高等專(zhuān)科學(xué)校附屬第一醫(yī)院，重慶 400060）

尼非卡蘭（nifekalant）是一種單純的鉀通道阻滯劑，不同于其他Ⅲ類(lèi)抗心律失常藥物，不阻滯鈣通道及β受體，無(wú)負(fù)性肌力作用，不影響心功能，目前主要用于存在生命危險(xiǎn)且其他抗心律失常藥物無(wú)效或不能耐受的室性心動(dòng)過(guò)速、心室顫動(dòng)患者[1]。近年來(lái)，其開(kāi)始試用于房性心律失常的治療，包括心房顫動(dòng)（房顫）[2－3]。本研究中采用Meta 分析方法對(duì)國(guó)內(nèi)外公開(kāi)發(fā)表的關(guān)于尼非卡蘭治療房顫的文獻(xiàn)進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，旨在定量評(píng)價(jià)尼非卡蘭對(duì)房顫復(fù)律的有效性和安全性?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：國(guó)內(nèi)外公開(kāi)發(fā)表的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）和非隨機(jī)同期對(duì)照試驗(yàn)（NRCCT）；房顫患者；年齡、性別不限；試驗(yàn)組患者使用尼非卡蘭轉(zhuǎn)律，對(duì)照組患者使用胺碘酮、電復(fù)律、射頻消融或其他對(duì)照；結(jié)局指標(biāo)包括房顫復(fù)律的有效率(有效是指房顫心律轉(zhuǎn)為竇性心律；無(wú)效是指房顫未轉(zhuǎn)為竇性心律，或短期內(nèi)轉(zhuǎn)為竇性心律，隨訪(fǎng)仍為房顫心律)和安全性指標(biāo)[ 嚴(yán)重不良反應(yīng)（SAE）涉及恢復(fù)竇性心律過(guò)程中尖端扭轉(zhuǎn)室性心動(dòng)過(guò)速（TdP）、室顫等威脅生命的不良反應(yīng)；一般不良反應(yīng)包括室性早搏、竇性心動(dòng)過(guò)緩、低血壓、靜脈炎等]。

排除標(biāo)準(zhǔn)：非中英文的文獻(xiàn)；數(shù)據(jù)不全或無(wú)法獲取全文的文獻(xiàn)；動(dòng)物實(shí)驗(yàn)；重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)。

1.2 文獻(xiàn)檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索The Cochrane Library，PubMed，Web of Science，Embase，CNKI，VIP，WanFang Data 數(shù)據(jù)庫(kù)，搜索尼非卡蘭用于房顫的相關(guān)文獻(xiàn)，檢索時(shí)限為自建庫(kù)至2019 年11 月。采用自由詞聯(lián)合主題詞的方式進(jìn)行檢索，英 文 檢 索 詞 包 括“nifekalant”“atrial fibrillation”“rhythm recovery”等，中文檢索詞包括“尼非卡蘭”“房顫”“復(fù)律”等。手工檢索納入研究的參考文獻(xiàn)。以PubMed 數(shù)據(jù)庫(kù)為例，具體檢索策略見(jiàn)圖1。

圖1 PubMed 檢索策略

1.3 文獻(xiàn)篩選及資料提取

根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，由2 名研究者獨(dú)立篩選文獻(xiàn)、提取資料并交叉核對(duì)。如有分歧，則通過(guò)討論或與第三方協(xié)商解決。文獻(xiàn)篩選時(shí)首先閱讀文題，在排除明顯不相關(guān)的文獻(xiàn)后，進(jìn)一步閱讀摘要和全文，以確定是否納入。如有需要，通過(guò)郵件、電話(huà)聯(lián)系原始研究者獲取未確定但對(duì)本研究非常重要的信息。資料提取內(nèi)容包括納入研究的基本信息，如研究題目、第一作者、發(fā)表期刊等，研究對(duì)象的一般資料和干預(yù)措施，所關(guān)注結(jié)局指標(biāo)和結(jié)果測(cè)量數(shù)據(jù)。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

采用Cochrane 手冊(cè)5.1.0[4]中推薦的針對(duì)RCT 的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)工具評(píng)價(jià)納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)。偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)包括：隨機(jī)序列產(chǎn)生，分配隱藏，實(shí)施偏倚，測(cè)量偏倚，失訪(fǎng)偏倚，發(fā)表偏倚，其他偏倚7 個(gè)條目，每個(gè)條目評(píng)價(jià)結(jié)果分低風(fēng)險(xiǎn)、不清楚和高風(fēng)險(xiǎn)3 個(gè)等級(jí)，最終以偏倚風(fēng)險(xiǎn)圖表示。2 位研究者使用標(biāo)準(zhǔn)化數(shù)據(jù)提取表獨(dú)立對(duì)納入研究進(jìn)行偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)，對(duì)不一致的結(jié)果通過(guò)討論或征求第三方意見(jiàn)解決。

對(duì)于NRCCT，采用MINORS 指南[5]推薦的方法評(píng)估NRCCT 質(zhì)量，包括12 個(gè)質(zhì)量評(píng)價(jià)指標(biāo)：明確規(guī)定的目標(biāo)；納入連續(xù)患者；預(yù)期數(shù)據(jù)的收集；與研究目標(biāo)匹配的研究終點(diǎn)；終點(diǎn)指標(biāo)評(píng)價(jià)的客觀(guān)性；與研究目標(biāo)匹配的隨訪(fǎng)時(shí)間；失訪(fǎng)率低于5%；是否估計(jì)了樣本量；對(duì)照組是否恰當(dāng)；對(duì)照組是否同步；組間基線(xiàn)一致；統(tǒng)計(jì)方法是否恰當(dāng)。評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)：沒(méi)有報(bào)道計(jì)0 分，報(bào)道但不準(zhǔn)確計(jì)1 分，報(bào)道且準(zhǔn)確計(jì)2 分。如果分?jǐn)?shù)不低于16 分，則表示質(zhì)量高，否則質(zhì)量低（＜16 分）。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用RevMan 5.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析。二分類(lèi)資料采用相對(duì)危險(xiǎn)度（RR）為效應(yīng)指標(biāo)，事件發(fā)生率小時(shí)采用比值比（OR）為效應(yīng)分析統(tǒng)計(jì)量，效應(yīng)指標(biāo)均給出其點(diǎn)估計(jì)值和95%置信區(qū)間（CI）。異質(zhì)性采用χ2檢驗(yàn)進(jìn)行分析（檢驗(yàn)水準(zhǔn)設(shè)為α ＝0.1），并結(jié)合I2定量判斷異質(zhì)性的大小。若各研究結(jié)果間異質(zhì)性無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.1，I2＜50%），則采用固定效應(yīng)模型分析；若各研究結(jié)果間異質(zhì)性存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，在排除明顯臨床異質(zhì)性的影響后，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta 分析；明顯的臨床異質(zhì)性采用亞組分析或敏感性分析等方法進(jìn)行處理，異質(zhì)性過(guò)大則排除。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果及納入文獻(xiàn)基本特征

首次檢索獲得相關(guān)文獻(xiàn)732 篇，剔除重復(fù)文獻(xiàn)298 篇，剩余434 篇，閱讀文題和摘要后排除動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及其他不符合標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)402 篇，篩選出可能符合的文獻(xiàn)32 篇，進(jìn)一步閱讀全文，排除觀(guān)察性研究26 篇，最終納入6 篇。其中，5 篇RCT，1 篇NRCCT，共計(jì)455 例患者，試驗(yàn)組217 例，對(duì)照組238 例。納入文獻(xiàn)基本特征見(jiàn)表1。

2.2 納入文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

1 篇NRCCT 文獻(xiàn)MINORS 評(píng)分為14 分。5 篇RCT文獻(xiàn)中4 篇提及隨機(jī)分組，1 篇未提及；2 篇詳細(xì)說(shuō)明了隨機(jī)的方法（1 篇使用計(jì)算機(jī)產(chǎn)生的隨機(jī)序號(hào)，1 篇使用隨機(jī)數(shù)字表法），其余3 篇的隨機(jī)分組方法未知。所有文獻(xiàn)的分配隱藏方法不清楚；3 篇文獻(xiàn)使用單盲，2 篇文獻(xiàn)使用盲法未知；所有文獻(xiàn)結(jié)局資料均完整，且無(wú)選擇性報(bào)告結(jié)局指標(biāo)，其他來(lái)源不清楚。納入RCT 研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)見(jiàn)圖2。

2.3 Meta 分析結(jié)果

2.3.1 有效性評(píng)價(jià)

6 項(xiàng)研究[6－11]合并后發(fā)現(xiàn)，各研究結(jié)果間異質(zhì)性存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＝0.006，I2＝70%，χ2＝16.44），逐個(gè)分析排除明顯異質(zhì)性（NRCCT 組[11]）后，剩余5 個(gè)RCT[6－10]包括尼非卡蘭組176 例，對(duì)照組178 例。采用固定效應(yīng)模型分析（P ＝0.45， I2＝0% ， χ2＝3.70），結(jié)果顯示，尼非卡蘭與對(duì)照組房顫復(fù)律有效率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR ＝1.09，95% CI （0.98，1.22）， P ＝0.11， Z ＝1.59]。詳見(jiàn)圖3。

表1 納入研究基本特征

圖2 納入文獻(xiàn)的偏倚風(fēng)險(xiǎn)圖

根據(jù)不同治療方案，進(jìn)行亞組分析。尼非卡蘭組與其他藥物組（胺碘酮／伊布利特）相比，采用固定效應(yīng)模型分析（P ＝0.43，I2＝0%，χ2＝1.68）。合并結(jié)果顯示，尼非卡蘭與其他藥物轉(zhuǎn)復(fù)率差異處于臨界值[ RR ＝1.15，95% CI （1.00，1.31）， P ＝0.05，Z ＝1.99]；尼非卡蘭組與胺碘酮相比，采用固定效應(yīng)模型分析（P ＝0.23，I2＝29%，χ2＝1.42），合并結(jié)果顯示，尼非卡蘭與胺碘酮房顫復(fù)律有效率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR ＝1.16，95%CI（1.02，1.33），P ＝0.02，Z ＝2.30]。但尼非卡蘭和電復(fù)律因異質(zhì)性無(wú)法判斷，詳見(jiàn)表2。

2.3.2 安全性評(píng)價(jià)

總體不良反應(yīng)發(fā)生率：共有4 項(xiàng)研究[7－9，11]報(bào)道。尼非卡蘭組4 例，對(duì)照組22 例，詳見(jiàn)表3。采用固定效應(yīng)模型分析（P ＝0.54，I2＝0%，χ2＝2.17），結(jié)果顯示，尼非卡蘭組與對(duì)照組總體不良反應(yīng)發(fā)生率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR＝0.23，95%CI（0.09，0.64），P ＝0.004，Z ＝2.84]，詳見(jiàn)圖4。根據(jù)不同治療方案，進(jìn)行亞組分析。尼非卡蘭組與其他藥物組（胺碘酮／伊布利特）相比，采用固定效應(yīng)模型分析（P ＝0.44，I2＝0%，χ2＝1.64），合并結(jié)果顯示，尼非卡蘭與其他藥物總體不良反應(yīng)發(fā)生率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＝0.04）；尼非卡蘭組與胺碘酮相比，采用固定效應(yīng)模型分析（P ＝0.41，I2＝0%，χ2＝0.69），結(jié)果顯示，尼非卡蘭與胺碘酮總體不良反應(yīng)發(fā)生率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＝0.03）。詳見(jiàn)表3。

SAE 發(fā)生率：3 項(xiàng)研究[8－9，11]報(bào)道，尼非卡蘭組1 例TdP、1 例室顫，對(duì)照組1 例室速。采用固定效應(yīng)模型分析（P ＝0.51，I2＝0%，χ2＝1.36），結(jié)果顯示，尼非卡蘭SAE 與對(duì)照組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[ RR ＝1.66，95% CI（0.34，8.12），P ＝0.53，Z ＝0.63]。根據(jù)不同治療方案，進(jìn)行亞組分析。尼非卡蘭組與其他藥物組（胺碘酮／伊布利特）相比，采用固定效應(yīng)模型分析（P ＝0.35，I2＝0%，χ2＝0.86），合并結(jié)果顯示，尼非卡蘭SAE 與其他藥物差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＝0.94）。詳見(jiàn)表4。

圖3 尼非卡蘭組與對(duì)照組總有效率比較Meta 分析森林圖

表2 尼非卡蘭組與對(duì)照組復(fù)律有效率的Meta 分析結(jié)果

圖4 尼非卡蘭組與對(duì)照組總不良反應(yīng)發(fā)生率比較Meta 分析森林圖

表3 尼非卡蘭組與對(duì)照組總體不良反應(yīng)發(fā)生率Meta 分析結(jié)果

表4 尼非卡蘭組與對(duì)照組SAE 發(fā)生率Meta 分析結(jié)果

表5 尼非卡蘭組與對(duì)照組一般ADR 發(fā)生率Meta 分析結(jié)果

一般ADR 發(fā)生率：4 項(xiàng)研究[7－9，11]報(bào)道。采用固定效應(yīng)模型分析（P ＝0.26，I2＝25%，χ2＝3.98），結(jié)果顯示，尼非卡蘭一般ADR 與對(duì)照組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[ RR ＝0.18， 95% CI （0.06， 0.56）， P ＝0.003， Z ＝2.97]。根據(jù)不同治療方案，進(jìn)行亞組分析。尼非卡蘭組與其他藥物組（胺碘酮／伊布利特）相比，采用固定效應(yīng)模型分析（P ＝0.20，I2＝38%，χ2＝3.21），結(jié)果顯示，尼非卡蘭與其他藥物差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＝0.03）；尼非卡蘭組與胺碘酮相比，采用固定效應(yīng)模型分析（P ＝0.72，I2＝0%，χ2＝0.13），結(jié)果顯示，尼非卡蘭與胺碘酮差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＝0.02）。詳見(jiàn)表5。

2.3.3 發(fā)表偏倚和敏感性分析

針對(duì)恢復(fù)竇性心律有效率繪制漏斗圖，評(píng)價(jià)發(fā)表偏倚，結(jié)果顯示存在偏倚，逐一剔除單個(gè)研究進(jìn)行Meta 分析，提示NRCCT[11]偏倚較大；合并其余5 項(xiàng)RCT，繪制漏斗圖，結(jié)果顯示大致呈對(duì)稱(chēng)分布。詳見(jiàn)圖5。提示5 個(gè)RCT 的Meta 分析結(jié)果穩(wěn)定性較好，結(jié)果可靠。

圖5 恢復(fù)竇性心律有效率的漏斗圖

3 討論

尼非卡蘭主要阻斷快速延遲整流鉀電流（Ikr），延長(zhǎng)心房和心室肌細(xì)胞的動(dòng)作電位時(shí)程和有效不應(yīng)期，心電圖表現(xiàn)為QT 間期延長(zhǎng)[12]，發(fā)揮其抗心律失常作用，尤其對(duì)各種折返性心律失常效果明顯。尼非卡蘭于1999年在日本上市，臨床應(yīng)用已有10 余年，2014 年在我國(guó)上市，主要用于其他藥物無(wú)效或不能使用情況下的危及生命的室性心動(dòng)過(guò)速、心室顫動(dòng)。2017 年《注射用鹽酸尼非卡蘭臨床應(yīng)用中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)》[12]提到其對(duì)房撲也有較高的轉(zhuǎn)復(fù)率，可降低房顫的除顫閾值，提高除顫效果。近年來(lái)，國(guó)內(nèi)外陸續(xù)開(kāi)展了其用于房顫的研究，包括房顫復(fù)律，房顫消融術(shù)后的復(fù)律及電生理研究[14－16]。

總體有效率的合并Meta 分析時(shí)，NRCCT 研究出現(xiàn)了明顯異質(zhì)性，該NRCCT 研究的對(duì)照組為電復(fù)律，與其余對(duì)照組不同，有可能藥物復(fù)律效率本身低于電復(fù)律[17]；其MINORS 評(píng)分為14 分，質(zhì)量較低，因此需要更多尼非卡蘭和電復(fù)律對(duì)照研究。5 項(xiàng)RCT 合并Meta 分析顯示，盡管經(jīng)過(guò)亞組分析發(fā)現(xiàn)尼非卡蘭與其他藥物（胺碘酮／伊布利特）差異處于臨界值，但尼非卡蘭組與對(duì)照組有效率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；尼非卡蘭與胺碘酮差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但亞組納入的研究數(shù)量有限，仍需更多高質(zhì)量的研究證據(jù)。

QT 間期延長(zhǎng)是尼非卡蘭發(fā)揮藥理學(xué)效應(yīng)的標(biāo)志，故本研究中Meta 分析并未將QT 間期延長(zhǎng)作為尼非卡蘭的不良反應(yīng)。Meta 分析結(jié)果顯示，尼非卡蘭TdP 等SAE 發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但一般ADR 發(fā)生率低，這與尼非卡蘭用于室性心律失常近似[18]。尼非卡蘭對(duì)房顫的復(fù)律效果與QTc 相關(guān)，QTc 在500 ms 以?xún)?nèi)，則房顫轉(zhuǎn)復(fù)的效果差；QTc 超過(guò)600 ms 則易誘發(fā)TdP[19]。尼非卡蘭誘發(fā)TdP 主要因素是劑量過(guò)大和QTc 延長(zhǎng)。因此，使用尼非卡蘭時(shí)需控制好劑量，負(fù)荷量單次靜脈注射推薦每次0.3 mg／kg，維持量靜脈輸注推薦0.4 mg／（kg·h），建議在持續(xù)心電監(jiān)護(hù)下使用，可根據(jù)患者對(duì)藥物的反應(yīng)情況適當(dāng)增減劑量[13]。在使用期間密切監(jiān)控QT 間期，當(dāng)QTc ＞550 ms 時(shí)需減量甚至停藥，同時(shí)避免與延長(zhǎng)QT 間期的藥物聯(lián)合使用，如洋地黃類(lèi)、吩噻嗪類(lèi)、三環(huán)類(lèi)、四環(huán)類(lèi)抗抑郁藥物及交感神經(jīng)激動(dòng)類(lèi)藥物。此外，盡可能避免低鉀血癥，才能有助于減少SAE 的發(fā)生[10，20]。

綜上所述，尼非卡蘭能有效恢復(fù)房顫心律為竇性心律，總體不良反應(yīng)發(fā)生率更低。因此，尼非卡蘭可在心電監(jiān)護(hù)下用于其他藥物復(fù)律失敗或不能耐受的房顫患者、如甲亢、肺纖維化等患者，避免用于本身存在明顯竇性心動(dòng)過(guò)緩或傳導(dǎo)功能障礙、低血鉀、嚴(yán)重肝腎功能不全患者。

本研究中共納入6 篇文獻(xiàn)，樣本量較少，且屬于中低質(zhì)量，均未提及分配隱藏，部分文獻(xiàn)的隨機(jī)方法未詳細(xì)說(shuō)明，大多數(shù)未使用盲法，故文獻(xiàn)質(zhì)量一定程度上影響結(jié)果的真實(shí)性和可靠性。期待更多、更嚴(yán)格、高質(zhì)量的RCT，以獲得更多的客觀(guān)證據(jù)。