田 震，滿一帆，李世寬，寧 亮，于宗平

(青島大學附屬醫(yī)院普通外科，山東 青島，266000)

1982年Heald首次提出全直腸系膜切除術(shù)，因可減少腫瘤局部復發(fā)、改善術(shù)后功能而被公認為直腸癌手術(shù)的金標準[1]。近年，腹腔鏡手術(shù)廣泛應用于結(jié)直腸癌的治療，雙吻合器技術(shù)是關(guān)鍵步驟之一，但術(shù)后吻合口漏仍是影響患者生活質(zhì)量、預后的嚴重并發(fā)癥。吻合口漏不僅延長了住院時間、增加術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率、降低長期生存率等，也大大增加腫瘤局部復發(fā)的風險[2-3]。盡管外科技術(shù)及理念不斷進步與發(fā)展，但吻合口漏發(fā)生率并未下降，如何有效預防吻合口漏的發(fā)生仍是臨床醫(yī)生面臨的難題。本文根據(jù)臨床經(jīng)驗及文獻報道，回顧性研究306例行腹腔鏡直腸前切除術(shù)患者的臨床及腫瘤病理特征、圍手術(shù)期合并癥及手術(shù)相關(guān)因素，分析與探討吻合口漏的獨立危險因素，以期有針對性地選擇預防與治療對策。

1 資料與方法

1.1 研究對象 采用回顧性病例對照研究方法，收集2016年1月至2019年6月青島大學附屬醫(yī)院普通外科診療中心收治的直腸癌患者。納入標準:(1)術(shù)前腸鏡病理證實為直腸腺癌；(2)腫瘤距肛門≤15 cm；(3)行腹腔鏡直腸前切除術(shù)，術(shù)中嚴格遵循全直腸系膜切除原則。排除標準：(1)遠處轉(zhuǎn)移或廣泛腹腔種植；(2)因腸梗阻、出血或穿孔等原因行急診手術(shù)；(3)術(shù)前新輔助放化療及長期口服激素等藥物。根據(jù)以上納入、排除標準，共306例患者納入本研究。

1.2 直腸癌術(shù)后吻合口漏的定義、診斷及分級 目前學術(shù)界對吻合口漏的定義及分級尚不統(tǒng)一，本文參考國際直腸癌研究組及中華醫(yī)學會外科學分會結(jié)直腸學組關(guān)于吻合口漏的定義：結(jié)直腸或結(jié)腸肛管吻合部位腸壁缺損，使腸管內(nèi)外腔隙相通及吻合口旁出現(xiàn)盆腔膿腫[4-5]。國際直腸癌研究組將吻合口漏分為三級，見表1。

表1 直腸術(shù)后吻合口漏分級及臨床表現(xiàn)

分級臨床表現(xiàn)A級無需積極干預治療,無明顯臨床癥狀。B級需要積極的干預治療,但無需二次手術(shù);臨床表現(xiàn)為發(fā)熱、腹痛、腹腔引流物呈膿性或糞渣樣,血象升高等。C級需要二次手術(shù)治療;臨床表現(xiàn)為腹膜炎、膿毒癥,及其他B級吻合口漏的臨床表現(xiàn)。

1.3 統(tǒng)計學處理 采用SPSS 22.0軟件進行數(shù)據(jù)分析。計量資料(偏態(tài)分布)采用中位數(shù)表示，采用Mann-Whitney U檢驗；計數(shù)資料采用χ2檢驗或Fisher確切概率法；單因素分析中有統(tǒng)計學意義的因素(P<0.05)納入多因素logistic回歸分析，P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義；并應用R語言繪制金字塔圖比較多個指標(計數(shù)資料)。

2 結(jié) 果

2.1 術(shù)后吻合口漏等感染性并發(fā)癥、治療及Clavien-Dindo分級 本研究共納入306例患者,28例(9.2%)于術(shù)后3～7 d發(fā)生吻合口漏，其中24例(7.8%)為B級，4例(1.3%)為C級，無圍術(shù)期死亡病例。其他感染性術(shù)后并發(fā)癥、治療情況及Clavien-Dindo并發(fā)癥分級見表2。

表2 術(shù)后并發(fā)癥、治療及Clavien-Dindo分級

并發(fā)癥例數(shù)[n(%)]治療措施Clavien-Dindo分級吻合口漏B級24(7.8)滴水雙套管、抗生素、腹腔引流、營養(yǎng)支持Ⅱ級C級4(1.3)腸造口(小腸造口、Hartmann)、抗生素、腹腔引流、營養(yǎng)支持Ⅲb級切口感染17(5.6)清創(chuàng)、抗生素、VSD負壓裝置、銀離子敷料Ⅱ級胸腔積液26(8.5)呼吸訓練器、霧化治療、抗生素、胸腔置管引流Ⅰ～Ⅲa級腸梗阻8(2.6)2例開腹探查,6例行保守治療Ⅲb級;Ⅱ級腹瀉11(3.6)止瀉、糾正菌群失調(diào)及電解質(zhì)紊亂Ⅰ級

2.2 術(shù)后發(fā)生吻合口漏的單因素分析 患者一般資料及臨床特征見圖1、表3～表5。單因素分析結(jié)果顯示，男性(64.4%，P=0.013)、吸煙史(19.6%，P=0.028)、pTNM分期ⅢA～C期(38.6%，P=0.003)、腫瘤長徑≥5 cm(39.2%，P=0.004)、冠心病(19.0%，P=0.001)、線形縫合器釘倉≥3(13.4%，P=0.014)與吻合口漏的發(fā)生相關(guān)，且術(shù)后發(fā)生吻合口漏的患者住院時間明顯延長(P<0.001)。

2.3 術(shù)后發(fā)生吻合口漏的多因素logistic回歸分析 多因素logistic回歸分析結(jié)果顯示，男性(OR=14.202，95%CI=1.157～17.391，P=0.038)、線形縫合器釘倉≥3(OR=14.190，95%CI=1.244～16.833，P=0.033)、冠心病(OR=23.646，95%CI=2.333～23.635，P=0.007)、腫瘤長徑≥5 cm(OR=9.101，95%CI=1.087～7.171，P=0.042)是腹腔鏡直腸前切除術(shù)后吻合口漏的獨立危險因素。見表6。

表3 臨床及腫瘤病理特征的單因素分析

BMI為體重指數(shù)；ASA為美國麻醉評分標準；NRS為營養(yǎng)風險篩查

3 討 論

吻合口漏是直腸癌術(shù)后最嚴重的并發(fā)癥之一，國內(nèi)外文獻報道的發(fā)病率為2.4%～15.9%[4-7]，病死率高達16%[8]；本研究及國內(nèi)文獻報道的吻合口漏發(fā)生率及病死率普遍低于國外報道，可能由于收集病例時容易忽略A級吻合口漏，且部分吻合口漏在患者出院后、半流質(zhì)飲食或術(shù)后30 d以上才被發(fā)現(xiàn)。文獻報道[9]，超過40%的吻合口漏發(fā)生在患者出院后，且術(shù)后30 d后確診吻合口漏的患者約占15%。直腸前切除術(shù)后發(fā)生吻合口漏的相關(guān)危險因素較多，包括男性、吸煙、低位直腸癌、新輔助放化療、直線切割閉合器使用數(shù)量等[4,10-11]。本研究采用多因素Logistic回歸分析確定男性、線形縫合器釘倉≥3、冠心病、腫瘤長徑≥5 cm為腹腔鏡直腸前切除術(shù)發(fā)生吻合口漏的獨立危險因素。

表4 圍手術(shù)期合并癥及術(shù)前常規(guī)化驗的單因素分析

表5 手術(shù)相關(guān)指標的單因素分析

表6 306例患者腹腔鏡直腸前切除術(shù)后發(fā)生吻合口漏的多因素logistic回歸分析

相關(guān)因素BSEWaldPOR95% CI男性2.6531.2804.3000.03814.2021.157～17.391pTNM分期1.1300.9851.3170.2513.0950.449～2.321冠心病3.1631.1827.1670.00723.6462.333～23.635吸煙史1.2731.1491.2280.2683.5730.376～3.975腫瘤長徑≥5cm2.2081.0844.1500.0429.1011.087～7.171線形縫合器釘倉≥32.7631.2424.5620.03314.1901.244～16.833

術(shù)前新輔助放化療對直腸前切除術(shù)后吻合口漏的影響仍存有爭議。新輔助放化療可導致組織水腫、炎性反應、盆腔纖維化等，使局部解剖不清，增加了手術(shù)難度，可能影響吻合口的愈合，增加吻合口漏的發(fā)生。多數(shù)回顧性研究認為，術(shù)前放化療是吻合口漏的危險因素[11-13]；但也有學者持反對意見[14]。至于本研究尚未考慮新輔助放化療對吻合口漏的影響，因本診療中心常規(guī)對此類病例進行預防性小腸造口，造口分流減少糞便等對吻合口的刺激，可促進吻合口愈合，即使術(shù)后出現(xiàn)吻合口漏，大多數(shù)患者并無明顯臨床癥狀及體征，臨床容易遺漏此類病例，對于觀察吻合口漏的發(fā)生意義不大。本研究中腫瘤位置無統(tǒng)計學意義，主要因術(shù)中對部分低位、超低位直腸癌等合并其他高危因素的保肛病例進行保護性腸造口，最大限度地減少了對吻合口漏的影響。值得一提的是，腫瘤位置不應與吻合位置相混淆，吻合位置的高低對吻合口漏的影響仍需進一步驗證。

男性是直腸術(shù)后吻合口漏的獨立危險因素[10-11,13]。一項納入1 014例中低位直腸癌患者的多中心前瞻性隊列研究結(jié)果顯示，男性是直腸癌術(shù)后吻合口漏的獨立危險因素[15]。本研究結(jié)果顯示，男性(OR=14.202，95%CI=1.157～17.391，P=0.038)較女性發(fā)生吻合口漏的風險更大。男性患者骨盆較女性深窄，術(shù)中很難獲得穩(wěn)定、良好的手術(shù)視野，腹腔鏡下直腸吻合更加困難。此外，Zheng等對內(nèi)皮素-1及雌二醇的研究發(fā)現(xiàn)，內(nèi)皮素-1在男性腸道微循環(huán)灌注中起重要作用，且高水平雌二醇可調(diào)節(jié)內(nèi)皮素-1的血管收縮效應，從而改善微循環(huán)，進一步解釋了男性較女性更容易發(fā)生吻合口漏[16]。

本研究中多因素Logistic回歸分析證實，冠心病是吻合口漏的獨立危險因素(OR=23.646，95%CI=2.333～23.635，P=0.007)；與本研究結(jié)果相符。Zhou等的研究發(fā)現(xiàn)冠心病是老年患者直腸癌術(shù)后吻合口漏的獨立危險因素[17]。冠心病如何影響吻合口漏的發(fā)生機制尚未明確，可能與系統(tǒng)性動脈粥樣硬化累及直腸斷端微血管有關(guān)[18]。已有研究報道，冠狀動脈鈣化、胸主動脈鈣化是食管術(shù)后吻合口漏的獨立危險因素[19]。Shen等首次探討主動脈鈣化指數(shù)、冠心病對直腸癌前切除術(shù)后吻合口漏的影響，發(fā)現(xiàn)主動脈鈣化指數(shù)>4.8是吻合口漏的獨立危險因素，且主動脈鈣化指數(shù)與吻合口漏的嚴重程度顯著相關(guān)，同時主動脈鈣化指數(shù)可反映循環(huán)障礙所致吻合口缺血的嚴重程度[20]。綜上，全身性血管疾病較局部血管疾病更能預測胃腸術(shù)后吻合口漏的發(fā)生風險，可用于對未來預測模型的研究。此外，Vignali等對55例直腸癌手術(shù)患者的前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)后吻合口漏的直腸殘端血流量較無漏者明顯減少[21]。近年，近紅外熒光腹腔鏡成像技術(shù)已應用于結(jié)直腸外科手術(shù)中吻合口血運的評估[22]，并且國內(nèi)外多項多中心、前瞻性臨床研究已證實其安全性與有效性[23-24]。Fawcett等發(fā)表在Gut的一項研究發(fā)現(xiàn)，圍手術(shù)期應用5-羥色胺拮抗劑可能有助于維持腸漿膜微循環(huán)血供，但目前尚無研究報道5-羥色胺拮抗劑對預防吻合口漏發(fā)生的影響[25]。針對冠心病患者，建議圍術(shù)期應用β1受體阻滯劑、他汀類藥物、低分子肝素、抗血小板藥物(評估出血風險)等。

腫瘤分期與大小是直腸癌術(shù)后吻合口漏發(fā)生率增加的危險因素。本研究結(jié)果顯示，腫瘤長徑≥5 cm是吻合口漏的獨立危險因素(OR=9.101，95%CI=1.087～7.171，P=0.042)。Eberl等[26]報道，腫瘤大小是直腸癌術(shù)后吻合口漏的危險因素。Kawada等[27]通過多因素分析確定腫瘤長徑≥5 cm是吻合口漏的獨立危險因素。有學者報道腫瘤體積較大可導致局部組織張力增加、微循環(huán)受損，尤其合并心血管疾病的患者[28-29]。然而，檢索近期國內(nèi)外文獻，大多數(shù)文獻并未考慮腫瘤直徑對吻合口漏的影響，其臨床相關(guān)性可能被低估了。對于局部進展期及腫瘤體積較大的直腸癌，建議充分評估是否行術(shù)前新輔助放化療或術(shù)中保護性腸造口，且新輔助化療能否替代新輔助放化療以減少放療對局部組織的損傷仍需大量研究證實。

直腸癌全直腸系膜切除術(shù)中使用2枚以上直線切割閉合器必然形成切割線重疊的薄弱區(qū)域，且雙吻合器吻合后形成的“狗耳朵區(qū)”進一步增加了吻合口漏的風險[30]。2019年中國直腸癌吻合口漏專家共識報道，腹腔鏡手術(shù)中切斷直腸時使用切割閉合器的數(shù)量≥3將吻合口漏的發(fā)生風險提高了1.42倍[5]。Kim等的研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)中切斷直腸時使用切割閉合器數(shù)量≥3發(fā)生吻合口漏的患者占55%，是雙吻合后發(fā)生吻合口漏的獨立危險因素[31]。本研究中使用3枚及以上線形縫合器釘倉的病例中，男性(78.0%)顯著多于女性(22.0%)，且多因素分析結(jié)果顯示，其為吻合口漏的獨立危險因素(OR=14.190，95%CI=1.244～16.833，P=0.033)。

吻合口漏的預防仍需良策。一般腹腔鏡直腸的切斷、吻合較開腹手術(shù)更困難。以下是我們對預防吻合口漏的經(jīng)驗總結(jié)及建議：對于如何減少線形縫合器釘倉的使用數(shù)量，不僅要求術(shù)者具備豐富的手術(shù)經(jīng)驗、術(shù)中徹底裸化腸管，而且計劃性選擇雙釘倉及合適釘高的釘倉也至關(guān)重要，推薦切斷直腸時經(jīng)右下象限計劃性使用2枚成釘后1.5～1.8 mm高度的45 mm釘倉(肥胖、骨盆畸形患者除外)，兩條切割線的交叉點大約位于直腸遠端殘端的中心，圓形吻合器主體器身(常用28 mm管徑)經(jīng)肛近交叉點的位置穿刺出與釘砧接合，關(guān)閉過程中避免近端腸管扭曲及鄰近組織或系膜進入(尤其陰道壁)，以有效預防吻合口漏的發(fā)生。此外，Ito等[32]報道，經(jīng)恥骨上直腸垂直橫切術(shù)較經(jīng)右下象限橫切術(shù)更能減少釘倉的使用數(shù)量。對于術(shù)者的要求，在日本施行或協(xié)助施行腹腔鏡手術(shù)的外科醫(yī)生必須取得相關(guān)認證證書，且相關(guān)文獻報道腹腔鏡手術(shù)學習曲線為50～90例[33-34]。對于低位直腸癌，在充分游離近端結(jié)腸系膜、結(jié)腸脾曲保證吻合口無張力的前提下，建議低位結(jié)扎保留左結(jié)腸動脈，以保護吻合口血供[35-36]。對于吻合口血供或張力欠佳、低位吻合、術(shù)中充氣試驗陽性等高危病例，視情況腔鏡下加固縫合薄弱區(qū)(4-0可吸收縫線縫合“狗耳朵區(qū)”等)，尤其男性狹窄盆腔、低位吻合、肥胖患者時更加困難，建議由經(jīng)驗豐富的術(shù)者或機器人施術(shù)。理論上經(jīng)肛門減壓管或糞便分流裝置排出腸腔內(nèi)氣體、水樣糞便以降低吻合口處的腔內(nèi)壓力，從而降低吻合口漏發(fā)生率，但尚未形成共識；而且多數(shù)研究為回顧性的[11,12,37-38]，而且能否作為保護性腸造口的替代方案仍需大樣本多中心前瞻性研究證實。

本研究尚存有局限性。首先本研究為非隨機對照研究，在平衡混雜變量方面，隨機對照研究更具優(yōu)勢，因此不能排除風險因素被高估或低估的可能性；其次，術(shù)者經(jīng)驗也是一個非控制變量；最后，本研究缺乏對吻合口漏后腫瘤學、患者恢復情況的隨訪調(diào)查?？偠灾?，直腸前切除術(shù)后吻合口漏的發(fā)生與諸多因素有關(guān)，充分了解吻合口漏的相關(guān)危險因素并及時采取相應預防措施至關(guān)重要。