林秀雯 彭樹勛 劉玲

【摘要】目的 分析維生素D輔助重組人生長激素（rhGH）治療兒童生長激素缺乏癥（GHD）對兒童生長及骨代謝的影響。方法 選擇80例GHD患兒分為觀察組和對照組，每組各40例，對照組患兒接受飲食指導(dǎo)及rhGH等常規(guī)治療，觀察組在對照組的基礎(chǔ)上服用維生素D鈣咀嚼片。比較2組患兒在治療前和治療6個月后（治療后）的體格相關(guān)指標(biāo)[身高標(biāo)準(zhǔn)差分值（HtSDS）、每年增長幅度、體質(zhì)量、骨齡]、生長因子[胰島素樣生長因子-1（IGF-1）、胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白-3（IGFBP-3）]、骨代謝指標(biāo)[骨鈣素、Ⅰ型膠元羧基末端肽（ICTP）、骨堿性磷酸酶（BAP）]、甲狀腺功能[T3、甲狀腺素（T4）、TSH]、腎上腺皮質(zhì)功能[促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）、皮質(zhì)醇]以及Achenbach兒童行為量表（CBCL）評分。結(jié)果 治療后2組患兒的體格相關(guān)指標(biāo)、生長因子、骨代謝指標(biāo)均比治療前改善，皮質(zhì)醇、ACTH、CBCL評分均比治療前降低，T3、T4、TSH均比治療前升高（P均< 0.05）。與對照組治療后比較，觀察組治療后的HtSDS、每年增長幅度、IGF-1、IGFBP-3、骨鈣素、ICTP、BAP較高，CBCL評分較低（P均< 0.05）。治療后2組患兒的甲狀腺和腎上腺皮質(zhì)功能指標(biāo)比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P均> 0.05）。用藥期間2組患兒的甲狀腺功能異常、膝部疼痛發(fā)生率比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P均> 0.05）;觀察組注射處水腫、男性乳房發(fā)育發(fā)生率均低于對照組（P均< 0.05）。結(jié)論 維生素D輔助重組人生長激素治療兒童GHD效果較好，且安全性高。

【關(guān)鍵詞】維生素D;重組人生長激素;兒童生長激素缺乏癥

【Abstract】Objective To evaluate the effect of vitamin D combined with recombinant human growth hormone （rhGH） on growth factors and bone metabolism in children with growth hormone deficiency （GHD）. ?Methods Eighty children with GHD were divided into the observation （n = 40） and control groups （n = 40）. Routine treatments including dietary guidance and rhGH therapy were given in the control group. In the observation group， vitamin D was supplemented on the basis of routine treatments. Before and 6 months after treatment， physical parameters such as height standard deviation score （HtSDS）， growth velocity （GV）， body mass and bone age， growth factors such as insulin-like growth factor-1 （IGF-1）， insulin-like growth factor binding protein-3 （IGFBP-3）， bone metabolism parameters such as osteocalcin， carboxy-terminal telopeptide of type I collagen （ICTP） and bone alkaline phosphate （BAP）， thyroid function such as T3， thyroxine （T4） and TSH， adreno-cortico-tropic-hormone （ACTH， cortisol） and Achenbach Child Behavior Checklist （CBCL） score were statistically compared between two groups. Results After corresponding treatments， physical parameters， growth factors and bone metabolism parameters were significantly improved， the cortisol， ACTH and CBCL score were remarkably decreased， whereas the T3， T4 and TSH levels were considerably elevated in two groups （all P < 0.05）. Following treatments， HtSDS， GV， IGF-1， IGFBP-3， osteocalcin， ICTP and BAP in the observation group were significantly higher than those in the control group （all P < 0.05）. The throid and ACTH parameters did not significantly differ between two groups after corresponding treatments （all P > 0.05）. The incidence of thyroid dysfucntion and knee pain did not significantly differ between two groups throughout the drug administration （both P > 0.05）. In the observation group， the incidence of edema at the injection site and breast development in male was significantly lower than that in the control group （both P < 0.05）. Conclusion Vitamin D combined with rhGH is an efficacious and safe treatment of GHD in children.

【Key words】Vitamin D;Recombinant human growth hormone;Childhood growth hormone deficiency?

近年來社會經(jīng)濟(jì)水平不斷發(fā)展，人們生活質(zhì)量也隨之升高，越來越多的家長開始關(guān)注孩子的生長發(fā)育，這也使得兒童內(nèi)分泌門診患兒顯著增多[1-2]。有資料顯示，全世界約有6% ～ 10%的矮小患兒患有生長激素缺乏癥（GHD），GHD不僅造成兒童軀體發(fā)育不良，還會嚴(yán)重影響兒童精神心理健康[3-4]。GHD受生長激素影響較大，生長激素分子結(jié)構(gòu)及受體異常均易導(dǎo)致GHD。重組人生長激素（rhGH）通過基因技術(shù)重組人體生長激素調(diào)節(jié)內(nèi)分泌系統(tǒng)，從而達(dá)到調(diào)節(jié)代謝、促進(jìn)生長的目的[5-6]。近年研究顯示，維生素D對骨細(xì)胞增殖及骨基質(zhì)形成都有重要作用，有助促進(jìn)患兒軀體發(fā)育[7-8]。由此推測，維生素D可能對rhGH治療GHD有一定幫助，但目前筆者尚未見相關(guān)報道。為此，本研究以維生素D輔助rhGH治療GHD患兒，現(xiàn)報告如下。

對象與方法

一、研究對象

選擇2016年1月至2018年1月我院收治的80例GHD患兒作為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合GHD診斷標(biāo)準(zhǔn)，身高比正常兒童低3個百分?jǐn)?shù)以下或比正常身高參考值低2個標(biāo)準(zhǔn)差以上，生長激素激發(fā)試驗(yàn)峰值 < 10 ng/ml;②身高增長<每年5 cm;③初診年齡3 ～ 12歲;④智力發(fā)育正常[9]。排除標(biāo)準(zhǔn)：①患有遺傳代謝性疾病、染色體疾病或肝、腎、甲狀腺功能及血常規(guī)異常;②骨齡落后實(shí)際年齡 < 1.5歲;③近3個月內(nèi)補(bǔ)充過外源性維生素D;④患有精神疾病或因其他原因?qū)χ委熑狈σ缽男浴２捎贸楹灧绞綄?0例患兒分為觀察組和對照組，每組各40例，2組患兒的性別、年齡、BMI和骨齡（根據(jù)骨發(fā)育的X線征象測定）及生長激素激發(fā)試驗(yàn)峰值比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P均> 0.05），見表1。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，入組前均對患兒及其家長詳細(xì)講解研究方案，征得其同意并簽署知情同意書。

二、方 法

1.治療方法

對照組患兒予飲食指導(dǎo)，并于每晚睡前30 min予患兒臍周皮下注射rhGH（上海聯(lián)合賽爾生物工程有限公司）0.1 IU/kg，注射點(diǎn)間相隔約2 cm;觀察組在對照組的基礎(chǔ)上服用維生素D鈣咀嚼片（北京安氏三威生物科技有限公司），2.5 g/d。2組均以6個月為一個療程。

2.觀察內(nèi)容

在開始治療時及治療6個月后評價療效：①體格相關(guān)指標(biāo)，分別記錄患兒的身高標(biāo)準(zhǔn)差分值（HtSDS）、體質(zhì)量、骨齡及患兒身高增長速度，每年增長幅度（cm）=[2次身高測量值之差（cm）/間隔時間（月）]×12（月）;②生長因子、骨代謝、甲狀腺功能及腎上腺皮質(zhì)功能指標(biāo)，于清晨采集空腹靜脈血5 ml，離心處理后使用ELISA法檢測血清中胰島素樣生長因子-1（IGF-1）、胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白-3（IGFBP-3）、骨堿性磷酸酶（BAP）、T3、甲狀腺素（T4）及TSH水平;利用放射免疫分析法檢測患兒骨鈣素、Ⅰ型膠元羧基末端肽（ICTP）及促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH），利用化學(xué)發(fā)光法測定血清皮質(zhì)醇，使用德國西門子ADVIA? Centaur XPT 全自動化學(xué)發(fā)光儀及配套原裝試劑，檢測過程均嚴(yán)格按照儀器及試劑盒說明書進(jìn)行操作;③兒童心理測量指標(biāo)，由患兒家長根據(jù)患兒近半年表現(xiàn)填寫Achenbach兒童行為量表（CBCL），評分越高表示其心理異常及行為障礙越明顯[10-11]。用藥期間記錄2組患兒使用rhGH后不良反應(yīng)發(fā)生情況，如甲狀腺功能異常、膝部疼痛、注射處水腫、男性乳房發(fā)育等。

三、統(tǒng)計學(xué)處理

使用SPSS 22.0處理數(shù)據(jù)。計量資料以表示，組內(nèi)治療前后對比用配對t檢驗(yàn)，組間對比用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。計數(shù)資料以例（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher確切概率法。P < 0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié)果

一、治療前后觀察組和對照組患兒的體格相關(guān)指標(biāo)比較

治療后2組患兒的體格相關(guān)指標(biāo)均比治療前改善（P均< 0.05）;觀察組治療后的HtSDS、每年增長幅度均優(yōu)于對照組治療后（P均< 0.05），見表2。

二、治療前后觀察組和對照組患兒的生長因子及骨代謝指標(biāo)比較

治療后2組患兒的IGF-1、IGFBP-3、骨鈣素、ICTP、BAP均比治療前升高（P均< 0.05）。觀察組治療后的IGF-1、IGFBP-3、骨鈣素、ICTP、BAP均高于對照組治療后（P均< 0.05），見表3。

三、治療前后觀察組和對照組患兒的甲狀腺功能及腎上腺皮質(zhì)功能比較

治療后2組患兒的T3、T4和TSH均比治療前升高，ACTH和皮質(zhì)醇均比治療前降低（P均< 0.05）。治療后2組患兒的T3、T4、TSH、ACTH和皮質(zhì)醇比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P均> 0.05），見表4。

四、治療前后觀察組和對照組患兒的CBCL評分比較

觀察組、對照組患兒在治療前的CBCL評分分別為（60.7±7.1）、（59.1±7.2）分，治療后分別為（48.4±5.2）、（52.1±6.）分。2組患兒在治療前的CBCL評分比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P > 0.05），2組治療后的CBCL評分均比治療前降低（P均< 0.05），觀察組在治療后的CBCL評分低于對照組治療后（t = 2.923，P = 0.004）。

五、用藥期間觀察組和對照組患兒的不良反應(yīng)

用藥期間2組患兒的甲狀腺功能異常、膝部疼痛發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P均> 0.05）;觀察組注射處水腫、男性乳房發(fā)育發(fā)生率均低于對照組（P均< 0.05），見表5。

討論

遺傳、營養(yǎng)、環(huán)境及內(nèi)分泌等因素都會影響兒童生長發(fā)育，而小兒內(nèi)分泌疾病中較為常見的就是GHD，其主要癥狀為身材矮小和代謝紊亂等，嚴(yán)重者可影響患兒成年終身高及增加其患心血管疾病的風(fēng)險，對其心理健康發(fā)育造成較大的影響[12]。從1985年FDA批準(zhǔn)將rhGH應(yīng)用于治療GHD后，rhGH成為GHD的主要治療藥物[13-14]。金飛燕等[15]在維生素D對兒童生長發(fā)育中的作用研究中，認(rèn)為維生素D可通過增強(qiáng)兒童身體對鈣、磷等的吸收，改善骨骼發(fā)育，增強(qiáng)其生長速度。目前有研究表明缺乏維生素D的兒童GHD發(fā)生率更高，維生素D作為一種促進(jìn)骨骼發(fā)育及生長的重要因素，可能對rhGH治療GHD有一定的幫助[16]。

兒童長高主要通過膜內(nèi)成骨生長和軟骨內(nèi)成骨生長2種生長方式實(shí)現(xiàn)，而維生素D能改善成骨細(xì)胞及骺板軟骨細(xì)胞的增殖及遷移，并影響其骨礦物質(zhì)含量的累積及骨骼大小，從而促進(jìn)骨的鈣化。本研究顯示，觀察組治療后的HtSDS、每年增長幅度均高于治療前及對照組治療后，提示維生素D應(yīng)用于rhGH治療可能有助患兒體格生長。人體維生素D表達(dá)與IGF-1呈正相關(guān)，而IGF-1、IGFBP-3則是兒童生長發(fā)育過程中較重要的調(diào)控因子，可有效促進(jìn)細(xì)胞生長分化[17]。維生素D能提高腸道對鈣、磷的吸收，影響骨鈣素、ICTP、BAP等的表達(dá)，從而實(shí)現(xiàn)骨細(xì)胞的增殖和軟骨基質(zhì)形成[18]。本研究中，觀察組治療后的IGF-1、IGFBP-3、骨鈣素、ICTP、BAP均高于治療前及對照組治療后，提示維生素D可能通過影響IGF-1、IGFBP-3、骨鈣素、ICTP、BAP水平改善GHD。甲狀腺素除能促進(jìn)生長外，對骨骼成熟、第二性征發(fā)育均有較大影響，甲狀腺激素過?？纱偕L激素分泌，減少則降低生長激素分泌，當(dāng)人體生長激素缺乏時，成長所必須的甲狀腺素減少，而rhGH則在對患兒生長激素代替性分泌的同時增加了T3、T4、TSH表達(dá)。ACTH作為維持腎上腺正常形態(tài)和功能的重要激素，對本身釋放的短負(fù)反饋調(diào)節(jié)有控制作用。本研究中，2組患兒在治療后T3、T4、TSH、ACTH和皮質(zhì)醇組間比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義，提示維生素D不增加rhGH對甲狀腺功能及腎上腺功能的影響。本研究結(jié)果表明，患兒在進(jìn)行rhGH的同時補(bǔ)充維生素D可促進(jìn)鈣磷吸收，保證血液中循環(huán)的鈣離子比例，且不會對甲狀腺功能及腎上腺功能產(chǎn)生負(fù)面影響。

維生素D能與肌肉細(xì)胞受體結(jié)合，促進(jìn)肌纖維增殖分化，增加肌漿網(wǎng)儲鈣能力，促進(jìn)肌肉收縮，從而減少水腫，維生素D還能作用于垂體的性腺軸，抑制兒童性早熟，rhGH會在一定程度上促進(jìn)雌性激素分泌，使男孩出現(xiàn)乳房發(fā)育現(xiàn)象，而維生素D對性早熟的抑制作用可減少這一現(xiàn)象出現(xiàn)[19]。本研究顯示，觀察組注射處水腫、男性乳房發(fā)育發(fā)生率均低于對照組，提示維生素D對rhGH治療引起的部分不良反應(yīng)有一定調(diào)節(jié)作用。有研究顯示，維生素D能上調(diào)神經(jīng)生長因子，促進(jìn)幼兒神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育[20]。Stabler等（1994年）研究顯示，GHD患兒更容易出現(xiàn)心理障礙。CBCL是對兒童注意缺陷、行為障礙、情緒穩(wěn)定性等較全面的評估方法，得分越高，其心理抑郁越嚴(yán)重。本研究中，觀察組治療后的CBCL評分低于治療前及對照組治療后，這也可能與患兒體格得到明顯發(fā)展，心理健康水平也隨之提高有關(guān)。

綜上所述，維生素D輔助rhGH對兒童GHD治療效果較好，且安全性高，值得在臨床推廣。

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（收稿日期：2019-10-31）

（本文編輯：林燕薇）