魏利軍，黃開霞，劉海，李興森，劉志為，屈曦，余林茂，王珍連，吳永珍

(重慶市綦江區(qū)人民醫(yī)院，重慶)

0 引言

目前，我國逐步向老齡化社會(huì)步入，前列腺增生癥(Benign prostatic hyperplasia，BPH)的發(fā)病率也逐年增高，但從流行病學(xué)調(diào)查還發(fā)現(xiàn)，老年男性下尿路癥狀常伴有性功能障礙[1]。在臨床工作中大多數(shù)泌尿外科醫(yī)師往往僅關(guān)注患者的下尿路癥狀(Lower urinary tract symptom，LUTS)，未對(duì)患者合并的勃起功能障礙進(jìn)行關(guān)注及積極治療。隨著我國人民生活水平的提高以及觀念的更新，人們對(duì)性健康的需求也有了相應(yīng)的提高，因此在治療下尿路癥狀的同時(shí)，應(yīng)對(duì)勃起功能障礙進(jìn)行合理有效的治療[2]。目前5型磷酸二酯酶抑制劑(Phosphodiesterase 5 inhibitor, PDE5i)已成為治療勃起功能障礙的首選藥物[3]。α受體阻滯劑是目前治療前列腺增生/下尿路癥狀的最主要藥物[4]。5型磷酸二酯酶抑制劑聯(lián)合α受體阻滯劑對(duì)下尿路癥狀的療效已得到多項(xiàng)研究的證實(shí)[5-6]，但目前5型磷酸二酯酶抑制劑對(duì)下尿路癥狀的療效及停藥后療效的持久性問題探討較少。本研究目的為了解單純規(guī)律服用小劑量他達(dá)拉非對(duì)緩解下尿路癥狀合并勃起功能障礙的療效及停藥后療效的持久性問題。

表2 兩組患者治療前后療效比較

表3 停藥3月后，觀察組停藥前后療效比較

1 材料與方法

1.1 研究對(duì)象

1.1.1 入選標(biāo)準(zhǔn)

收集2017年10月至2019年10月在我院泌尿外科門診就診的BPH/LUTS合并有ED的患者96例，年齡55-70歲，病程至少半年?；颊呷脒x標(biāo)準(zhǔn)：①國際勃起功能問卷表(IIEF-5)＜12分，且陰莖持續(xù)至少6月不能達(dá)到和維持充分的勃起功能以獲得滿意的性生活；②合并有下尿路癥狀(Lower urinary tract symptom，LUTS)，主要包括如下癥狀：儲(chǔ)尿期癥狀、排尿期癥狀以及排尿后癥狀。儲(chǔ)尿期癥狀包括尿頻、尿急、尿失禁以及夜尿次數(shù)增多等。排尿期癥狀包括排尿躊躇、排尿等待、排尿困難以及間斷排尿等。排尿后癥狀包括尿不盡、尿后滴瀝等。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)

①71歲以上的男性；②外傷或手術(shù)導(dǎo)致的ED；③先天性器官發(fā)育不良導(dǎo)致的ED；④不按時(shí)服藥者；⑤不按時(shí)隨訪填寫問卷者；⑥有藥物使用禁忌者。

1.1.3 兩組患者一般資料的比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，具體見表1。

勃起功能評(píng)分(IIEF-5評(píng)分)、性交成功率(SEP-Q3)、國際前列腺癥狀評(píng)分(IPSS評(píng)分)、生活質(zhì)量評(píng)分(QOL評(píng)分)。

1.2 研究方法

根據(jù)入選和排除標(biāo)準(zhǔn)將入選的96例患者分為A、B兩組。A組為觀察組：49例，單純給予他達(dá)拉非片(口服，5mg/次，每日一次，早上服用)，療程3月；B組為對(duì)照組：47例，給予他達(dá)拉非片(口服，5mg/次，每日一次，早上服用)+鹽酸坦索羅辛緩釋膠囊(口服，0.2mg/次，每日一次，晚餐后2小時(shí))，療程3月。要求所有患者每7-10天進(jìn)行至少一次性生活，以評(píng)估療。他達(dá)拉非片為禮來公司的希愛力；鹽酸坦索羅辛緩釋膠囊為浙江海力生藥業(yè)有限公司的齊索。分別記錄3月及6月時(shí)兩組患者勃起功能評(píng)分(IIEF-5評(píng)分)、性交成功率(SEP-Q3)、國際前列腺癥狀評(píng)分(IPSS評(píng)分)、生活質(zhì)量評(píng)分(QOL評(píng)分)，對(duì)兩組患者治療前后、兩組患者治療后以及觀察組停藥(停藥三月)前后以上指標(biāo)進(jìn)行比較，分析其差異是否具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；并記錄兩組患者治療期間出現(xiàn)的嚴(yán)重不良反應(yīng)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 治療3月后，兩組患者治療后勃起功能評(píng)分(IIEF-5評(píng)分)、性交成功率(SEP-Q3)、國際前列腺癥狀評(píng)分(IPSS評(píng)分)、生活質(zhì)量評(píng)分(QOL評(píng)分)均較治療前提高(P＜0.05)。見表2。

2.2 治療3月后，觀察組與對(duì)照組勃起功能評(píng)分(IIEF-5評(píng)分)、性交成功率(SEP-Q3)、國際前列腺癥狀評(píng)分(IPSS評(píng)分)、生活質(zhì)量評(píng)分(QOL)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。見表2。

2.3 停藥3月后，觀察組停藥前后勃起功能評(píng)分(IIEF-5評(píng)分)、性交成功率(SEP-Q3)、國際前列腺癥狀評(píng)分(IPSS評(píng)分)、生活質(zhì)量評(píng)分(QOL)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。見表3。

2.4 兩組患者治療期間均未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。在治療期間，兩組患者均未出現(xiàn)明顯不良藥物反應(yīng)。

3 討論

隨著我國逐步步入人口老齡化社會(huì)，勃起功能障礙(erectile dysfunction，ED)以及良性前列腺增生癥(benign prostatic hyperplasia，BPH)的發(fā)病率有逐年上升的趨勢(shì)，已成為影響中老年男性生活質(zhì)量的重要因素[7]。隨著年齡的增加，BPH/LUTS以及ED的發(fā)生率不斷升高，其發(fā)生率與年齡的增長具有明顯的相關(guān)性，因此年齡的增加是BPH/LUTS和ED發(fā)生的共同進(jìn)展危險(xiǎn)因素。有研究表明，BPH/LUTS 和 ED具有相同的發(fā)病病理生理機(jī)制[8]，良性前列腺增生癥常同時(shí)合并有勃起功能障礙，有研究表明BPH/LUTS 和 ED具有互為危險(xiǎn)因素的關(guān)系[9]。ED和BPH/LUTS的出現(xiàn)是人體機(jī)能下降的一個(gè)強(qiáng)烈信號(hào)，性生活的不和諧，合并有下尿路癥狀的困撓，對(duì)處于人生轉(zhuǎn)折期的中老年男性往往會(huì)帶來一系列精神和心理問題，出現(xiàn)心情抑郁、交際困難、夫妻吵鬧，嚴(yán)重影響家庭和社會(huì)的和諧，因此尋找既能治療 BPH/LUTS，又能治療ED的治療方法，具有非常重要的現(xiàn)實(shí)意義。

陰莖的勃起，需要在性刺激的激發(fā)下由神經(jīng)突觸以及海綿體血管內(nèi)皮細(xì)胞釋放一氧化氮(NO)，NO與鳥苷酸環(huán)化酶結(jié)合生成環(huán)鳥苷酸(cyclic guanosine monophosphate，cGMP)，進(jìn)一步激活下游信號(hào)傳導(dǎo)通路使陰莖海綿體平滑肌舒張，陰莖海綿體中血液充盈使陰莖勃起。NOS/NO/cGMP信號(hào)通路機(jī)制在陰莖的勃起過程中起著重要的作用。研究表明ED的發(fā)病機(jī)理是陰莖海綿體中的環(huán)鳥苷酸(cGMP)被5型磷酸二酯酶(PDE5)水解,cGMP的濃度降低促使陰莖海綿體平滑肌松弛，陰莖海綿體中動(dòng)脈血流減少，陰莖疲軟。BPH/LUTS的患者前列腺及陰莖平滑肌中NO含量以及一氧化氮合酶(NOS)的表達(dá)明顯低于正常人群，其組織內(nèi)NO生物利用度降低，NOS/NO信號(hào)通路被抑制，細(xì)胞內(nèi)cGMP的表達(dá)抑制，前列腺腺體組織過度收縮導(dǎo)致LUTS癥狀。同時(shí)在BPH/LUTS患者中前列腺及陰莖平滑肌中NO降解較正常人群快，NO生物利用度降低，細(xì)胞內(nèi)cGMP濃度低，也可造成前列腺腺體組織的增生[10-11]。 研究發(fā)現(xiàn)在前列腺腺體內(nèi)、膀胱組織內(nèi)存在有大量的磷酸二酯酶(PDE)亞酶，主要亞型為PDE4和PDE5，可加速環(huán)鳥苷酸(cGMP)的降解。由于BPH/LUTS和ED具有相同的發(fā)病分子機(jī)制，這為兩種疾病的并發(fā)及治療提供重要的理論依據(jù)[12]。磷酸二酯酶5(PDE5)抑制劑通過抑制cGMP蛋白的降解而治療BPH/LUTS并發(fā)ED的機(jī)制提供了科學(xué)理論依據(jù)。其作用機(jī)理為PDE5是一種可水解cGMP蛋白的內(nèi)源性酶，通過水解cGMP蛋白從而抑制NOS/NO信號(hào)的傳導(dǎo)通路。PDE5抑制劑可以通過抑制PDE5的活性，提高細(xì)胞內(nèi)cGMP的表達(dá)，增加NOS/NO信號(hào)通路的活性，使前列腺組織松弛緩解LUTS癥狀，延緩前列腺腺體組織的增生。同時(shí)PDE5抑制劑可使cGMP的降解減少，促進(jìn)陰莖海綿體平滑肌舒張而增加陰莖海綿體動(dòng)脈的血供，使陰莖海綿竇充血、膨脹，增加陰莖勃起及硬度。

他達(dá)拉非是環(huán)磷酸鳥苷特異性磷酸二酯酶5的選擇性、可逆性抑制劑，其具有半衰期長及有效濃度維持時(shí)間較長的特點(diǎn)(可維持36小時(shí))，小劑量服用也能維持較長的有效藥物濃度。在性刺激的作用下，神經(jīng)突觸以及陰莖海綿體血管內(nèi)皮細(xì)胞釋放NO，PDE5受到他達(dá)拉非的抑制，使得陰莖海綿體內(nèi)cGMP濃度升高，從而導(dǎo)致陰莖海綿體平滑肌松弛，血液流入陰莖海綿體組織內(nèi)使陰莖勃起。同時(shí)，前列腺組織內(nèi)cGMP濃度升高，使前列腺組織松弛，緩解LUTS癥狀，減慢前列腺腺體組織的增生。本研究中，單純使用他達(dá)拉非治療BPH/LUTS合并ED取得了較好的療效，且在停藥三月后仍能維持療效不變，但本研究缺乏停藥后較長時(shí)間療效的研究。

α-腎上腺素受體阻斷劑具有松弛膀胱頸部和前列腺平滑肌的作用，臨床上已廣泛用于LUTS癥狀的緩解。本研究表明，他達(dá)拉非聯(lián)合鹽酸坦索羅辛在治療ED的同時(shí)可有效改善患者的LUTS癥狀，但在本試驗(yàn)中療效與單純應(yīng)用他達(dá)拉非相當(dāng)，未明顯體現(xiàn)出明顯聯(lián)合用藥的優(yōu)勢(shì)。單純應(yīng)用他達(dá)拉非較聯(lián)合用藥方案節(jié)省了患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，也降低了藥物不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。LUTS和ED是老年患者中常見的疾病，兩者彼此獨(dú)立又相關(guān)，兩者之間所共同的病理生理學(xué)機(jī)制對(duì)其臨床治療具有重要意義。在對(duì)BPH/LUTS患者進(jìn)行關(guān)注時(shí)應(yīng)同時(shí)考慮性功能的診斷與治療。本研究證明小劑量他達(dá)拉非對(duì)中老年男性下尿路癥狀合并有勃起功能障礙的療效顯著，且無發(fā)生明顯嚴(yán)重不良反應(yīng)，值得在臨床中推廣。