孔令軍，王靜予，許樂宜，邱 鋒

(上海中醫(yī)藥大學附屬曙光醫(yī)院，上海 201203)

缺血性腦血管病(ICVD)是不同程度的腦缺血性疾病的總稱，所有影響血管壁結(jié)構(gòu)功能、血液成分、血流動力學的因素均可能成為ICVD的病因[1-2].經(jīng)皮腔內(nèi)血管成形和支架植入術(shù)(PTAS)是治療嚴重ICVD的可靠手段之一，具有高效、微創(chuàng)等優(yōu)勢，但該過程中多存在缺血再灌注損傷，可能導致栓塞性事件再發(fā)生，影響治療效果.中醫(yī)研究ICVD歷史悠久，認為氣虛血瘀、閉阻經(jīng)脈、痰瘀互結(jié)、腦脈阻滯是其主要病機，治療應(yīng)以活血化瘀為基本原則[3].血府逐瘀膠囊是活血化瘀的代表方之一，已成功用于慢性硬膜下血腫[4]、血栓閉塞性脈管炎[5]等血瘀證的治療.目前關(guān)于血府逐瘀膠囊在ICVD患者介入術(shù)后干預效果的研究不多，本次研究以此為切入點，探討血府逐瘀膠囊應(yīng)用的可行性及安全性.

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇上海中醫(yī)藥大學附屬曙光醫(yī)院2017年1月—2019年1月162例接受介入手術(shù)治療的ICVD患者，用隨機數(shù)表法將其分為對照組和研究組，每組81例，兩組患者的基礎(chǔ)資料分析見表1.此次研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審核并批準.

納入標準：經(jīng)頭顱CT、MRI確診；首次發(fā)作腦梗死并接受相關(guān)治療，既往無相關(guān)病史；心肝腎功能基本正常；年齡>18周歲且<80周歲；患者本人或者直系親屬簽署知情同意書.

排除標準：既往腦外傷病史；合并腦血管瘤、腦腫瘤等腦部疾病；合并阿爾茲海默癥、帕金森病等神經(jīng)系統(tǒng)疾?。荒X梗死發(fā)作前合并基礎(chǔ)性凝血功能異常；既往血府逐瘀膠囊服用史；合并活動性感染.

病例脫落標準：出現(xiàn)治療藥物嚴重過敏反應(yīng)；治療過程中突發(fā)其他組織臟器急癥，治療方案更改；未完成治療即離組、臨床數(shù)據(jù)缺失者；拒絕隨訪或者隨訪期失聯(lián).

1.2 治療方法

常規(guī)干預：對照組患者接受臨床頸動脈支架介入術(shù)，術(shù)前常規(guī)行顱腦多普勒超聲及DSA檢查，評估狹窄面積、長度、血流動力學狀態(tài).術(shù)前3 d口服阿司匹林腸溶片(沈陽奧吉娜藥業(yè)有限公司，批號20180311)100 mg，氯吡格雷(樂普藥業(yè)股份有限公司，批號20171118)75 mg，1次/d.急診手術(shù)患者需在術(shù)前6 h內(nèi)將上述藥物的3 d總量一次性口服完畢.術(shù)前即刻靜脈推注肝素50 U/kg，術(shù)中持續(xù)加壓灌注肝素等滲鹽水(肝素20 U/kg，濃度2 000 U/L).

介入選擇：動脈粥樣硬化性頸動脈狹窄患者直接選擇支架植入術(shù)，并在術(shù)中使用腦保護裝置，大動脈炎引起的頸動脈狹窄選擇球囊擴張成形術(shù).首先行血管造影，并通過超滑涂層導絲、超長導管、8F MPA導引導管選擇性插管至頸外動脈遠端，置于狹窄近端預定位置釋放腦保護裝置，若狹窄病變>90%則先行小球囊(直徑2.5 mm)預擴張再釋放腦保護裝置，并輸送至目標位置.通過導絲對狹窄頸動脈行球囊擴張及支架植入術(shù)，若植入支架后殘留狹窄>30%，再行5～6 mm球囊后擴張.支架植入后即刻行頸動脈血管造影檢查，明確頸動脈內(nèi)是否有充盈缺損，確認沒有充盈缺損后再回收腦保護裝置，并在體外進行沖洗.術(shù)后再次行患側(cè)頸動脈、顱內(nèi)血管造影，達到形態(tài)學療效滿意且沒有腦缺血等并發(fā)癥則手術(shù)完成.術(shù)后繼續(xù)口服阿司匹林腸溶片300 mg/d，氯吡格雷75 mg/d，持續(xù)6個月，其后改為阿司匹林腸溶片100 mg/d維持.

研究組患者在對照組基礎(chǔ)上加用血府逐瘀膠囊聯(lián)合治療，介入術(shù)后24 h開始服用血府逐瘀膠囊(天津宏仁堂藥業(yè)有限公司，批號20180309)，6粒/次，2次/d，持續(xù)至術(shù)后6個月.

1.3 觀察指標

患者介入術(shù)前、介入術(shù)后6個月均采用美國TEG5000血栓彈力圖儀監(jiān)測并記錄相關(guān)參數(shù)，包括血凝塊形成時間(R)、血凝塊穩(wěn)定時間(K)、血凝塊最大強度(MA)、血凝塊形成曲線角度(A).于上述時間點留取兩組患者的外周靜脈血標本3.0 mL，3 000 r/min離心10 min后分離上層血清，應(yīng)用放射免疫法檢測其中血管內(nèi)皮功能指標的水平，具體包括內(nèi)皮素-1(EF-1)、一氧化氮(NO)、血管性血友病因子(vWF)、可溶性細胞間黏附分子-1(sICAMs-1)、可溶性P選擇素(sP-selectin).

1.4 復發(fā)缺血事件發(fā)生情況

介入術(shù)后隨訪6個月，記錄患者復發(fā)缺血性卒中、短暫性腦缺血發(fā)作(TIA)、穩(wěn)定性心絞痛、心肌梗死的發(fā)生情況.

1.5 藥物相關(guān)不良反應(yīng)

服藥期間，記錄藥物相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生情況，包括皮疹皮炎、肝功能損傷、腎功能損傷、心律失常等.

1.6 統(tǒng)計學分析

2 結(jié) 果

2.1 基礎(chǔ)資料

兩組患者的基礎(chǔ)資料分布比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05).見表1.

2.2 血栓彈力圖參數(shù)水平

介入術(shù)前，兩組患者的R、K、MA、A水平差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05).介入術(shù)后6個月，兩組患者的R、K水平大于介入術(shù)前，MA、A水平低于介入術(shù)前，其中研究組患者各個指標變化幅度大于對照組患者，差異均具有統(tǒng)計學意義(P<0.05).見表2.

表1 兩組患者的基礎(chǔ)資料分布情況

Tab.1 Basic data distribution between two groups

表2 兩組患者干預前后血栓彈力圖參數(shù)水平

組別n時間點RKMAA對照組81介入術(shù)前6.59±0.711.82±0.2063.85±7.2964.85±7.19介入術(shù)后6月6.92±0.741.91±0.2161.95±6.8762.92±6.88對照組81介入術(shù)前6.61±0.731.84±0.1963.79±7.3064.82±7.23介入術(shù)后6月7.28±0.792.02±0.2459.56±7.0261.01±7.14t/P組間介入術(shù)前0.177/0.4300.652/0.2580.052/0.4790.026/0.489t/P對照組組內(nèi)2.896/0.0022.793/0.0031.707/0.0451.745/0.041t/P研究組組內(nèi)5.606/0.0015.292/0.0012.870/0.0023.295/0.001t/P組間介入術(shù)后2.993/0.0023.104/0.0012.190/0.0151.734/0.042

2.3 血管內(nèi)皮功能指標

介入術(shù)前，兩組患者血清中EF-1、NO、vWF、sICAMs-1、sP-selectin水平比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05).介入術(shù)后6個月，兩組患者血清中EF-1、vWF、sICAMs-1、sP-selectin的水平均小于介入術(shù)前，NO的水平大于介入術(shù)前，其中研究組患者各個指標變化明顯大于對照組患者，差異均具有統(tǒng)計學意義(P<0.05).見表3.

2.4 復發(fā)缺血事件發(fā)生情況

隨訪期內(nèi)，研究組患者的復發(fā)性缺血事件發(fā)生率低于對照組患者，差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05).見表4.

2.5 藥物相關(guān)不良反應(yīng)

服藥期間，兩組患者均未發(fā)生明顯的藥物相關(guān)不良反應(yīng).

表3 兩組患者干預前后血管內(nèi)皮功能指標水平

組別n時間點ρ(EF-1)/(pg·mL-1)c(NO)/(nmol·mL-1)ρ(vWF)/(ng·mL-1)ρ(sICAMs-1)/(pg·mL-1)ρ(sP-selectin)/(pg·mL-1)對照組81介入術(shù)前519.72±63.8832.19±4.521.64±0.2129.74±3.6116.46±1.88介入術(shù)后6月364.09±42.1739.62±5.171.49±0.1823.18±3.4014.10±1.59研究組81介入術(shù)前519.60±62.7332.13±4.631.62±0.1929.80±3.5216.50±1.92介入術(shù)后6月283.61±34.9543.70±5.881.41±0.1519.55±2.1813.19±1.47t/P組間介入術(shù)前0.012/0.4950.083/0.4670.636/0.2630.107/0.4570.134/0.447t/P對照組組內(nèi)18.299/0.0019.738/0.0014.881/0.00111.906/0.0018.626/0.001t/P研究組組內(nèi)29.577/0.00113.914/0.0017.808/0.00122.281/0.00112.319/0.001t/P組間介入術(shù)后13.225/0.0014.690/0.0013.073/0.0018.089/0.0013.782/0.001

表4 兩組患者復發(fā)性缺血事件發(fā)生率

3 討 論

缺血性腦血管病(ICVD)是目前中老年人發(fā)病率最高的腦部疾病之一，直接影響患者健康及生活質(zhì)量，對符合適應(yīng)證的患者行早期介入手術(shù)再通血管是恢復缺血灶神經(jīng)細胞功能的最可靠方式之一，但術(shù)后存在再缺血風險.中醫(yī)認為ICVD與機體血瘀氣滯相關(guān)，血府逐瘀膠囊是具有活血祛瘀、行氣通絡(luò)作用的中成藥，由桃仁、生地黃、川芎、紅花、赤芍、當歸、牛膝、枳殼等多味藥物聯(lián)合制成，方中桃仁、紅花、川芎、當歸活血祛瘀、散瘀止痛；生地黃清熱涼血、養(yǎng)陰生津[6-7]；牛膝逐瘀通經(jīng)、利尿通淋；枳殼理氣寬中、行滯消脹[8-9].將血府逐瘀膠囊用于ICVD介入患者的術(shù)后輔助干預，并從凝血功能、血管內(nèi)皮功能、復發(fā)性缺血事件、藥物相關(guān)不良反應(yīng)等方面探討其可行性及安全性.

血液高凝狀態(tài)是ICVD發(fā)生的重要機制之一，介入手術(shù)再通梗死血管的同時也激活了機體炎癥反應(yīng)系統(tǒng)，大量炎癥因子的分泌間接激活了凝血系統(tǒng)并導致血液黏滯度增加[10-11].血栓彈力圖參數(shù)是客觀、量化反映患者凝血功能的變化情況.R是從檢測開始至第一塊纖維蛋白凝塊形成之間的潛伏期；K反映血塊織網(wǎng)速度；MA反映纖維蛋白與血小板通過GPⅡb/Ⅲa相互聯(lián)結(jié)的纖維蛋白凝塊的最終強度，體現(xiàn)血小板功能；A體現(xiàn)纖維蛋白凝塊形成及聯(lián)結(jié)的速度，反映纖維蛋白原水平[12-14].兩組患者介入術(shù)后的血栓彈力圖參數(shù)水平均較介入前有所優(yōu)化，其中研究組的R、K水平大于對照組，MA、A水平小于對照組，說明經(jīng)血府逐瘀膠囊干預后患者的血小板活性明顯降低，凝血功能得以優(yōu)化.

缺血性腦血管病患者接受介入治療后，在再通血管的同時必然對血管內(nèi)皮造成不同程度的損傷，該過程激活炎性細胞并促進血管平滑肌細胞異常增殖、遷移以及細胞外基質(zhì)沉積，這也是介入術(shù)后復發(fā)性缺血事件的病理基礎(chǔ)[15-16].研究組患者介入術(shù)后血清中EF-1、vWF、sICAMs-1、sP-selectin的水平較低，而NO的水平較高.炎癥因子過量釋放后激活了機體氧化應(yīng)激反應(yīng)，促進了sICAMs-1、sP-selectin過表達，并產(chǎn)生內(nèi)皮損傷作用，損傷的內(nèi)皮細胞釋放過量的EF-1、vWF，并減少舒血管因子NO的分泌[17-18].以上結(jié)果說明介入術(shù)后持續(xù)服用血府逐瘀膠囊對于減少患者內(nèi)皮損傷具有一定作用.復發(fā)性缺血性事件與內(nèi)皮損傷密切相關(guān)，研究組患者隨訪期內(nèi)復發(fā)缺血性事件的發(fā)生率較對照組低，這與患者內(nèi)皮損傷程度較輕的結(jié)果吻合，再次說明血府逐瘀膠囊的藥效及優(yōu)越性，其作用的實現(xiàn)可能與抗炎、減輕血瘀證等作用相關(guān)，具體分子機制有待后續(xù)基礎(chǔ)研究明確.在藥物相關(guān)不良反應(yīng)方面，兩組患者介入術(shù)后、隨訪期內(nèi)無明顯不良反應(yīng)出現(xiàn)，說明血府逐瘀膠囊安全.

綜上可知，ICVD患者介入術(shù)后接受血府逐瘀膠囊治療，可有效優(yōu)化患者的凝血狀態(tài)并減輕血管內(nèi)皮損傷，最終減少復發(fā)性缺血事件的發(fā)生率，血府逐瘀膠囊可能是此類患者預后改善的可靠藥物之一.