任曉蕾，詹軼秋，張春燕，黃 婧，封宇飛

(北京大學(xué)人民醫(yī)院藥劑科，北京 100044)

厄他培南是新型碳青霉烯類抗菌藥物，于2001年在美國上市，其抗菌譜廣，對革蘭陽性菌、革蘭陰性菌以及厭氧菌均有顯著抗菌活性，耐β-內(nèi)酰胺酶，可用于治療嚴(yán)重感染[1]。厄他培南主要適用于社區(qū)獲得性肺炎、復(fù)雜性尿路感染及腸桿菌相關(guān)的各種感染[2]。相較于亞胺培南、美羅培南及比阿培南，厄他培南具有半衰期長、單次給藥等優(yōu)勢[3]。隨著厄他培南在臨床上的廣泛應(yīng)用，其引起神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)的報道也日益增多。本研究對北京大學(xué)人民醫(yī)院(以下簡稱“我院”)上報的6例厄他培南致神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)病例進(jìn)行分析，為臨床安全用藥提供參考。

1 資料與方法

匯總整理2017年我院上報的6例厄他培南致神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)的病例，進(jìn)行分析和再評價。采用描述性研究方法，對6例報告所涉及的患者基本情況、腎功能情況、用藥情況及不良反應(yīng)情況進(jìn)行整理、統(tǒng)計和分析。

2 結(jié)果

2.1 6例厄他培南致神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)病例的基本情況

6例厄他培南致神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)病例的基本情況見表1。

2.2 患者的性別與年齡分布

6例使用厄他培南發(fā)生神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)的患者中，男性4例(占66.67%)，女性2例(占33.33%)，男女之比為2∶1；年齡55～92歲，平均(79.83±13.26)歲。

2.3 患者的腎功能及給藥劑量

6例使用厄他培南發(fā)生神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)的患者中，4例腎功能不全(占66.67%)，2例腎功能正常(占33.33%)。2例腎功能正?；颊叨蛩嗄系慕o藥劑量為1 g，1日1次。4例腎功能不全患者中，1例估算腎小球濾過率為5.9 ml/(min·1.73 m2)，厄他培南給藥劑量為0.5 g，1日1次；另外3例估算腎小球濾過率分別為17.86、26.3和41.34 ml/(min·1.73 m2)，厄他培南給藥劑量均為1 g，1日1次。

表1 6例厄他培南致神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)病例的基本情況

2.4 厄他培南致神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)發(fā)生時間及臨床表現(xiàn)

6例患者在使用厄他培南后2～5 d出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)；均表現(xiàn)為精神異常，主要包括興奮、多語、失眠、神志淡漠、嗜睡、譫妄及幻覺等癥狀，均在停藥后減輕、消失。

3 討論

3.1 厄他培南致神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)的發(fā)生機制

據(jù)文獻(xiàn)報道，碳青霉烯類抗菌藥物的神經(jīng)毒性發(fā)生率為0.01%～3%[4]。厄他培南為新型碳青霉烯類抗菌藥物。碳青霉烯類抗菌藥物引起神經(jīng)毒性的原因主要是由于其阻止γ-氨基丁酸(GABA)與受體的結(jié)合，從而干擾GABA的神經(jīng)抑制作用，改變神經(jīng)突觸傳遞興奮性和抑制性的平衡，進(jìn)而出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)；另外，有研究結(jié)果顯示，碳青霉烯類抗菌藥物抑制GABA在突觸間隙釋放，促進(jìn)細(xì)胞因子釋放，同時，興奮性神經(jīng)遞質(zhì)谷氨酸受體的興奮導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)進(jìn)一步加重；且碳青霉烯類抗菌藥物致神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)的發(fā)生率受其分子結(jié)構(gòu)影響，2位碳原子連接的側(cè)鏈體積越小，則對GABA受體親和力越強，其導(dǎo)致的神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)發(fā)生率也越高，因此，碳青霉烯類抗菌藥物中亞胺培南最易引起神經(jīng)毒性[4-6]。

3.2 厄他培南致神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)的高危因素

厄他培南致神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)的高危因素主要有：(1)腎功能減退。腎功能減退為厄他培南致神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)最常見的高危因素。厄他培南主要通過腎臟清除，血漿蛋白結(jié)合率為92%～95%，腎功能不全患者多伴有低蛋白血癥，藥物與蛋白結(jié)合率降低，游離濃度增加；同時，由于厄他培南與蛋白高度結(jié)合，在腎功能不全患者體內(nèi)容易蓄積[7]。對于腎功能不全的患者，腎小球濾過率降低及腎小管間質(zhì)受損，藥物排泄減慢，藥物血漿半衰期相對延長，直接導(dǎo)致藥物在慢性腎功能不全患者體內(nèi)大量蓄積，進(jìn)一步加重腎損傷，同時引起神經(jīng)功能障礙等連鎖反應(yīng)[8-9]。而且，慢性腎臟病患者的血-腦脊液屏障長期處于炎癥狀態(tài)，藥物由腦脊液到血液的轉(zhuǎn)運機制受到損害，導(dǎo)致厄他培南及其代謝產(chǎn)物在腦脊液中濃度升高[6]。有文獻(xiàn)報道，大部分患者的神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)約在應(yīng)用厄他培南后4～7 d出現(xiàn)，停藥2～5 d左右緩解，終末期腎病患者的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀可持續(xù)約2周[10]。因此，當(dāng)患者腎功能減退時，為避免藥物蓄積，應(yīng)根據(jù)藥品說明書對藥物劑量進(jìn)行調(diào)整。有文獻(xiàn)報道，不同碳青霉烯類抗菌藥物致同一患者抽搐發(fā)作，該患者先后應(yīng)用亞胺培南、厄他培南均出現(xiàn)了神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)，而2次使用美羅培南均未出現(xiàn)上述反應(yīng)，提示腎功能不全患者使用碳青霉烯類抗菌藥物時，可能美羅培南的安全性更高[11]。國外也有腎功能不全患者應(yīng)用厄他培南后出現(xiàn)癲癇發(fā)作的報道[12-13]。(2)高齡。本研究分析的6例厄他培南致神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)病例中，患者年齡為55～92歲，平均(79.83±13.26)歲，絕大多數(shù)為高齡老人，提示高齡為厄他培南致神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)的高危因素。隨著年齡的增長，老年人各系統(tǒng)出現(xiàn)機能減退，機體對藥物的代謝、排泄功能也隨之降低，靶器官對藥物的敏感性升高，從而誘發(fā)不良反應(yīng)[14]。同時，老年患者一般患有多種慢性疾病，常聯(lián)合應(yīng)用多種藥物，從而發(fā)生藥物相互作用的機會增多，因此，高齡患者發(fā)生不良反應(yīng)的概率也會增加。有文獻(xiàn)報道，2例老年患者合并多種疾病，應(yīng)用厄他培南治療肛周膿腫、腸梗阻后，分別在用藥第5、9日出現(xiàn)癲癇、幻覺及夢游等神經(jīng)精神癥狀，停藥后癥狀消失，其中1例有尿毒癥病史患者既往使用厄他培南時曾出現(xiàn)類似表現(xiàn)，考慮不良反應(yīng)與厄他培南關(guān)系明確[15]。(3)中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病。既往患有腦卒中等中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病以及頭外傷等的患者，使用厄他培南期間更易發(fā)生神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)。國外曾有脊髓損傷患者使用厄他培南發(fā)生相關(guān)幻覺的報道[16]。(4)聯(lián)合用藥。文獻(xiàn)報道，厄他培南與高劑量的茶堿、非甾體抗炎藥、丙磺舒、更昔洛韋、西司他丁及其他類抗菌藥物等聯(lián)合應(yīng)用時，易誘發(fā)神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)[17]。

3.3 厄他培南的劑量調(diào)整

碳青霉烯類抗菌藥物致神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)呈劑量相關(guān)性，劑量越高，發(fā)生神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的可能性越大[3]。在腎功能正?；颊咧校蛩嗄习胨テ跒?.5 h，而在腎功能不全患者中，厄他培南半衰期可達(dá)6.1～14.1h[18]。厄他培南在體內(nèi)經(jīng)過4～5個半衰期大部分消除，腎衰竭患者的厄他培南血漿半衰期升高為14.1 h，即對于腎衰竭患者，厄他培南約經(jīng)過56.4～70.5 h在體內(nèi)完全消除[19]。注射用厄他培南的藥品說明書規(guī)定，本品在≥13歲患者中的常用劑量為1 g，1日1次；在3個月至12歲患者中的劑量為15 mg/kg，1日2次(日劑量≤1 g)；本品可用于治療伴有腎功能不全的成年患者的感染；對于肌酐清除率>30 ml/(min·1.73 m2)的患者，無需調(diào)整劑量；對于患有重度腎功能不全[肌酐清除率≤30 ml/(min·1.73 m2)]以及終末期腎功能不全[肌酐清除率<10 ml/(min·1.73 m2)]的成年患者，需將劑量調(diào)整為500 mg/d。根據(jù)藥品說明書，本調(diào)查中2例估算腎小球濾過率分別為17.86、26.3 ml/(min·1.73 m2)的患者，其厄他培南“1 g，1日1次”的給藥劑量超過藥品說明書指定劑量，應(yīng)調(diào)整為0.5 g，1日1次。

綜上所述，應(yīng)用厄他培南時應(yīng)考慮其神經(jīng)毒性；對于高齡患者，尤其是腎功能不全的患者，需謹(jǐn)慎用藥；應(yīng)及時根據(jù)肌酐清除率或估算腎小球濾過率調(diào)整藥物劑量，避免藥物蓄積及不良反應(yīng)的發(fā)生，做到個體化用藥；出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)時應(yīng)停藥，換用其他神經(jīng)毒性小的藥物，并給予對癥治療[20]。