滕 月 來瑞鶴 孫一文 李愛梅 蔣 沖

不明原因發(fā)熱(fever of unknown origin，F(xiàn)UO)是臨床診療過程工作中面臨的難題之一，已知病因多達(dá) 200余種。早期準(zhǔn)確診斷病因?qū)τ诎l(fā)熱患者的治療以及改善預(yù)后至關(guān)重要。在實(shí)際臨床工作中，多數(shù)FUO患者在初診時(shí)可能并無明顯的器質(zhì)性病變，常規(guī)影像檢查則只能體現(xiàn)病變的形態(tài)改變，而PET/CT不僅可以定性觀察病灶的形態(tài)學(xué)改變，還可以定量分析其代謝方面的變化。

18F-脫氧葡萄糖(18F-fluorodeoxyglueose,18F-FDG)作為一種葡萄糖類似物，能夠被腫瘤、感染和炎癥等葡萄糖代謝旺盛組織細(xì)胞大量攝取。正電子發(fā)射斷層顯像/計(jì)算機(jī)體層掃描(positron emission tomography/computed tomography, PET/CT)作為一種最先進(jìn)的多模式影像診斷技術(shù)，可以對患者病灶的解剖結(jié)構(gòu)以及全身代謝信息進(jìn)行融合顯像顯示，對FUO的病因診斷提供幫助。本研究回顧性分析總結(jié)122例臨床診斷為FUO患者的PET/CT影像特征，旨在探討18F-FDG PET/CT在不明原因發(fā)熱病因診斷中的價(jià)值。

對象與方法

1.研究對象:收集2013年1月～2018年2月在南京鼓樓醫(yī)院因不明原因發(fā)熱接受PET/CT檢查患者資料?；颊叻螰UO診斷標(biāo)準(zhǔn)，即發(fā)熱持續(xù)≥3周，體溫超過38.5℃,且臨床診斷不明。本研究已獲得南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理學(xué)委員會批準(zhǔn)并征得受試者同意。

2.最終診斷金標(biāo)準(zhǔn)：通過手術(shù)探查或穿刺活檢獲得病理診斷結(jié)果或常規(guī)影像學(xué)檢查(包括胸片、B超、CT及MRI)以及臨床診斷而非手術(shù)治療者隨訪時(shí)間≥6個(gè)月為診斷的金標(biāo)準(zhǔn)。

3.18F-FDG PET/CT顯像方法：所有患者行檢查前均需禁食6h以上，血糖水平控制在 11.1mmol/L以下，根據(jù)患者體重注射適量18F-FDG(3.7MBq/kg)，經(jīng)患者的前臂進(jìn)行淺靜脈注射18F-FDG。18F-FDG購自南京安迪科公司，放化純度達(dá)97%以上?；颊呓邮茏⑸浜箪o臥休息50～60min，于仰臥位平靜呼吸下行PET/CT圖像采集。顯像設(shè)備為Philips GXL-16 PET/CT。全身掃描范圍由顱底至大腿中部，必要時(shí)至雙足水平。CT掃描條件為管電壓 120kV、管電流 100mA，采用軟組織算法重建，層厚 2mm。PET掃描一般為 7～10個(gè)床位，每個(gè)床位采集 1.5min，采用有序子集最大希望值算法重建。在患者結(jié)束之后，為患者實(shí)施響應(yīng)線圖像重建進(jìn)行圖像處理，以此獲得 CT、PET 的橫斷面、矢狀面、冠狀面圖像，PET 圖像采用 CT 數(shù)據(jù)進(jìn)行衰減校正，采用MEDX軟件合成PET/CT 融合圖像。

4.18F-FDG PET/CT診斷評價(jià):所有患者PET/CT影像均由兩位高年資核醫(yī)學(xué)科醫(yī)生共同閱片完成，并依據(jù)圖像特征做出診斷。若PET/CT病灶FDG攝取程度高于周圍正常組織且相應(yīng)異常密度或解剖學(xué)結(jié)構(gòu)改變則認(rèn)為陽性，其余為陰性。

PET/CT真陽性為18F-FDG PET/CT顯像陽性并經(jīng)病理或臨床隨訪證實(shí)為不明原發(fā)發(fā)熱的原因病灶；假陽性為顯像陽性結(jié)果且均與發(fā)熱原因無關(guān)；真陰性為顯像未能發(fā)現(xiàn)病灶且臨床隨訪無結(jié)論；假陰性為顯像未能發(fā)現(xiàn)病灶但病理或臨床隨訪最終明確原因病灶。對發(fā)熱原因病灶進(jìn)行半定量分析，如有多個(gè)病灶則選取 FDG 攝取最高的部位，利用MEDEX軟件的百分閾值法勾畫病灶ROI，以40%SUVmax為閾值邊界，獲得最大標(biāo)準(zhǔn)化攝取值(SUVmax)，平均標(biāo)準(zhǔn)化攝取值(SUVmean)以及標(biāo)準(zhǔn)化攝取值峰值(SUVpeak)。若PET/CT上無病灶顯示，則標(biāo)記為0。

5.統(tǒng)計(jì)學(xué)方法：采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)算PET/CT診斷效能：正確率、敏感度、特異性、陽性預(yù)測值及陰性預(yù)測值。對腫瘤組、感染組及非感染炎癥組SUVmax、SUVmean及SUVpeak進(jìn)行組間獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

1.一般情況:122例不明原因發(fā)熱患者最終明確病因88例，另外34例原因不明，患者中男性69例，女性53例，患者年齡15～88歲，平均年齡為54.4±18.5歲。

2.FUO病因分布：88例明確診斷的患者中，惡性腫瘤是FUO的首要原因，(33例，占37.5%)，其次為感染性疾病(29例，占33.0%)，非感染性炎癥(26例，占29.5%)。具體疾病中，淋巴瘤最為常見，其次為結(jié)核、成人still病等，詳見表1。

表1 FUO患者病因及18F-FDG分布特點(diǎn)[n(%)]

3.PET/CT 檢查結(jié)果符合率:詳見表2。(1)腫瘤病變：33例腫瘤患者經(jīng)病理活檢最終確診11種腫瘤類型，且18F-FDG PET/CT 均提示病灶陽性。最常見的病理類型為淋巴瘤(圖1)。(2)感染性疾?。?9例感染患者18F-FDG PET/CT 診斷準(zhǔn)確性為69.0%，其中1例主動脈支架術(shù)后感染患者，18F-FDG PET/CT影像顯示主動脈局部管壁增厚伴代謝增高，而常規(guī)CT及多次血培養(yǎng)未發(fā)現(xiàn)異常(圖2)。13例最終確診結(jié)核患者中，11例18F-FDG PET/CT均準(zhǔn)確發(fā)現(xiàn)異常FDG聚集病灶，僅有2例18F-FDG PET/CT 所示陽性病灶而與結(jié)核無關(guān)。(3)非感染性炎癥：26例非感染性炎癥患者18F-FDGPET/CT 診斷準(zhǔn)確性為65.4%，其中1例復(fù)發(fā)性多軟骨炎(圖3)和1例巨細(xì)胞性動脈炎，18F-FDG PET/CT影像顯示多處軟骨或多處大動脈管壁代謝增高，而常規(guī)CT均未發(fā)現(xiàn)異常。(4)診斷不明： 34例無法診斷的患者18F-FDG PET/CT診斷準(zhǔn)確性為76.5%，其中26例18F-FDG PET/CT結(jié)果顯示未見異常，在隨訪期間發(fā)熱癥狀消失。

表2 PET/CT影像結(jié)果和臨床診斷比較

圖1 臨床診斷為非霍奇金淋巴瘤病例患者，男性，78歲。PET/CT(A～D)顯示左腭扁桃體、左頸部淋巴結(jié)及脾臟放射性攝取濃聚。A.左腭扁桃體橫斷位PET/CT圖像，SUVmax為10.98，SUVmean為7.03，SUVpeak為3.42；B.左頸部淋巴結(jié)橫斷位PET/CT圖像，SUVmax為7.42，SUVmean為4.28，SUVpeak為4.97； C.脾臟橫斷位PET/CT圖像， SUVmax為3.55，SUVmean為2.83，SUVpeak為2.88；D.全身MIP像

圖2 臨床診斷為動脈炎的病例圖像患者，女性，65歲。PET/CT(A～F)顯示頸動脈、升主動脈及主動脈弓壁彌漫代謝明顯增高，其中主動脈弓的SUVmax為2.46，SUVmean為1.46，SUVpeak為2.07，考慮動脈炎可能性大。A.主動脈弓橫斷位PET圖像；B.胸主動脈冠狀位PET圖像；C.胸主動脈矢狀位PET圖像；D.主動脈弓橫斷位PET/CT圖像；E.胸主動脈冠狀位 PET/CT圖像；F.胸主動脈矢狀位 PET/CT圖像

圖3 臨床診斷為復(fù)發(fā)性多發(fā)性軟骨炎病例患者，男性，67歲。PET/CT(A～D)顯示氣管支氣管、多肋軟骨、鼻、耳道、胸腺軟骨、環(huán)狀軟骨，考慮復(fù)發(fā)性多發(fā)性軟骨炎可能性大。A.鼻咽橫斷位PET/CT圖像，SUVmax為2.91，SUVmean為1.65，SUVpeak為1.16；B.肋骨冠狀位PET/CT圖像，SUVmax為3.91，SUVmean為2.37， SUVpeak為3.06； C.環(huán)狀軟骨層面PET/CT圖像，SUVmax為3.18，SUVmean為1.89，SUVpeak為2.39；D.全身MIP像

4.半定量指標(biāo)SUVmax、SUVmean及SUVpeak分析結(jié)果：惡性腫瘤的SUVmax為11.65±5.63(3.40～27.90)、SUVmean為7.70±4.34(2.40～17.90)、SUVpeak為8.55±4.36(2.20～18.90)，感染病灶SUVmax為5.91±2.78(0～13.20)、SUVmean為3.76±2.25(0～9.30)、SUVpeak為4.19±2.19(0～9.60)，非感染性炎癥的 SUVmax為5.12±1.50(0～7.10)、SUVmean為3.00±1.10(0～5.10)、SUVpeak為3.44±1.36(0～6.60)。惡性腫瘤與感染或非感染炎癥比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[(SUVmaxP<0.01,t=4.836;P<0.01,t=6.179)、(SUVmeanP<0.01,t=4.168;P<0.01,t=5.610)、(SUVpeakP<0.01,t=4.538;P<0.01,t=6.358)]。然而，感染與非感染炎癥在SUVmax、SUVmean及SUVpeak間比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.114,t=1.636；P=0.094,t=1.741；P=0.080,t=1.826)。

討 論

國內(nèi)外絕大多數(shù)關(guān)于FUO的分析研究中，感染被認(rèn)為是FUO的最常見原因，其次為非感染性炎癥及惡性腫瘤[1～3]。而本研究發(fā)現(xiàn)，惡性腫瘤占37.5%，位居首位，感染性疾病及非感染性炎癥為33.0%和29.5%，分別列為第2位和第3位，該結(jié)果與翟永志等[4]的研究結(jié)果一致。筆者認(rèn)為這可能與醫(yī)院設(shè)備、地域及臨床醫(yī)生對于18F-FDG PET/CT 檢查適應(yīng)證把握上存在差異有關(guān)。

目前，超聲、X線、CT、MRI等常規(guī)影像學(xué)檢查對一些隱匿病灶的探查仍然存在巨大挑戰(zhàn)。究其原因可能為：(1)在疾病早期，病灶解剖形態(tài)尚未出現(xiàn)明顯變化。(2)手術(shù)后改變使疾病在影像診斷過程中存在漏診或誤診風(fēng)險(xiǎn)。(3)普通成像技術(shù)掃描范圍有限[4]。PET/CT作為一種全身代謝形態(tài)融合顯像，不僅可以在提供病灶的功能信息，還能夠?qū)崿F(xiàn)病灶的精準(zhǔn)定位以及詳細(xì)形態(tài)學(xué)信息，從而提高了病灶的檢出率及診斷的準(zhǔn)確性[5]。此外，顯像劑FDG作為一種葡萄糖類似物，不僅可用于腫瘤代謝顯像，其同樣能夠被細(xì)胞表面高表達(dá)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體(GLUT-1 和 GLUT-3)的炎性細(xì)胞(如巨噬細(xì)胞或成纖維細(xì)胞)較高攝取，在炎性疾病顯像方面具有巨大潛力[6]。

本研究所納入的122例FUO患者中，18F-FDG PET/CT為臨床在75%以上的病因診斷中提供幫助。特別是在惡性腫瘤方面，18F-FDG PET/CT診斷敏感度和準(zhǔn)確性均為100%，優(yōu)勢明顯，與之前的研究結(jié)果相近[7,8]。其中淋巴瘤16例，在惡性腫瘤患者中比重最大(48.5%)。18F-FDG PET/CT在淋巴瘤診斷方面敏感度和特異性均高，其診斷和療效評價(jià)中的優(yōu)勢已被廣泛認(rèn)可，目前已作為淋巴瘤Ann Arbor分期標(biāo)準(zhǔn)[9]。此外，18F-FDG PET/CT還能為患者的穿刺活檢部位提供指導(dǎo)[10]。Povoski等[11]對13例疑似淋巴瘤的患者術(shù)前行18F-FDG PET/CT檢查，術(shù)中切除18F-FDG攝取高的淋巴結(jié)，術(shù)后病撿結(jié)果顯示92.3%(12/13)為淋巴瘤，僅7.7%(1/13)為良性病變，提示18F-FDG PET/CT在患者淋巴結(jié)活檢部位有重要指導(dǎo)作用。本研究中10例患者行傳統(tǒng)影像學(xué)檢查提示縱隔或腹腔或腹膜后多發(fā)淋巴結(jié)顯示，活檢取材難度較大，而18F-FDG PET/CT顯像發(fā)現(xiàn)全身多處淋巴結(jié)異常攝取，選取頸部或鎖骨區(qū)或腹股溝FDG高攝取淋巴結(jié)活檢，最終確診淋巴瘤。

在感染性疾病和非感染性炎癥方面，18F-FDG PET/CT敏感度、準(zhǔn)確性分別為74.1%、69.0%和70.8%、65.4%，與之前研究結(jié)果比較略低[12]。分析其原因可能與所納入病種分布有關(guān)：(1)本研究感染性疾病中尿路感染共有6例，占感染性疾病的21.7%。由于FDG 通過泌尿系統(tǒng)排泄，對泌尿系統(tǒng)內(nèi)病灶觀察干擾較大，因此容易導(dǎo)致假陰性[13]。(2)本研究非實(shí)體性病灶炎性疾病共有5例(干燥綜合征4例，銀屑病1例)，占非感染性炎癥19.2%，這些免疫相關(guān)性疾病及感染性疾病中的敗血癥、菌血癥，均未形成明確的實(shí)體病灶，在PET上無法準(zhǔn)確顯示病灶，從而降低了18F-FDG PET/CT在非感染性炎癥診斷的準(zhǔn)確度。在18F-FDG PET/CT影像特點(diǎn)上，非感染性炎癥FDG分布因病種而異，以淋巴結(jié)、關(guān)節(jié)、肌肉、血管多見為特點(diǎn)，但與感染性疾病之間存在一定交叉，兩者的鑒別仍然需要結(jié)合患者癥狀、體征以及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)。

惡性腫瘤、感染性疾病及非感染性炎癥是導(dǎo)致FUO的常見原因，但惡性腫瘤與其他兩者的臨床治療和患者預(yù)后截然不同，因此發(fā)熱原因的鑒別診斷對臨床診治意義重大。本研究發(fā)現(xiàn)惡性腫瘤SUVmax、SUVmean及SUVpeak均顯著高于感染病灶及非感染性炎癥，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示PET/CT半定量指標(biāo)可以有效幫助判斷發(fā)熱患者病變的良惡性。本研究中感染病灶在SUVmax、SUVmean及SUVpeak與非感染性炎癥比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，筆者推測可能與兩者產(chǎn)生炎癥的分子病理學(xué)機(jī)制存在共通性有關(guān)。

綜上所述，18F-FDG PET/CT因高敏感度和準(zhǔn)確性，能有效為臨床不明原因發(fā)熱的診斷(尤其對惡性腫瘤的診斷)和鑒別診斷提供更多的信息，并且能對患者的穿刺活檢進(jìn)行指導(dǎo)。此外，PET/CT半定量指標(biāo)SUVmax、SUVmean及SUVpeak在FUO病因良、惡性鑒別上具有重要價(jià)值。