劉亞男 汪海巖 王 紅 李勇威

結(jié)直腸癌(colorectal cancer，CRC)是我國(guó)最常見的惡性腫瘤之一，據(jù)2019年中國(guó)癌癥中心公布數(shù)據(jù)顯示，結(jié)直腸癌在我國(guó)惡性腫瘤中發(fā)生率僅次于肺癌及胃癌，位列第3位，其病死率位居第5位[1]。肝轉(zhuǎn)移是結(jié)直腸癌最常見的轉(zhuǎn)移部位，也是結(jié)直腸癌死亡的重要原因。手術(shù)切除原發(fā)灶及肝轉(zhuǎn)移灶是治療結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移(colorectal liver metastasis，CRLM)最有效的手段。遺憾的是，大部分患者肝轉(zhuǎn)移灶是無法切除的。2018年版《中國(guó)結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移診斷和綜合治療指南》指出，對(duì)于肝轉(zhuǎn)移灶無法切除的CRLM患者，當(dāng)原發(fā)腫瘤出現(xiàn)嚴(yán)重梗阻、出血或穿孔等并發(fā)癥時(shí)，應(yīng)先行原發(fā)腫瘤手術(shù)，對(duì)于無癥狀或癥狀輕微的原發(fā)腫瘤患者，是否應(yīng)該切除原發(fā)腫瘤目前仍有爭(zhēng)議[2]。本研究對(duì)筆者醫(yī)院收治的80例結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者進(jìn)行回顧性分析，探討初始原發(fā)腫瘤切除(primary tumor resection, PTR)對(duì)生存的影響，并分析影響預(yù)后的因素。

對(duì)象與方法

1.對(duì)象：收集2014年6月～2018年6月徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：①同時(shí)性肝轉(zhuǎn)移；②病理確診為結(jié)直腸腺癌，病理或影像學(xué)診斷為肝轉(zhuǎn)移；③肝轉(zhuǎn)移灶經(jīng)MDT會(huì)診評(píng)估為無手術(shù)指征；④無其他腫瘤病史。排除標(biāo)準(zhǔn)：①初診時(shí)伴有腸梗阻、大量消化道出血及腸穿孔或其他嚴(yán)重腸道疾病需要立即行手術(shù)者；②合并嚴(yán)重心臟、肝臟、腎臟等臟器功能不全；③對(duì)化療藥物過敏或無法耐受者。最終有80例患者納入研究，患者年齡29～83歲，平均年齡58.0±11.6歲。根據(jù)初始是否行原發(fā)腫瘤切除術(shù)分為手術(shù)組與非手術(shù)組，手術(shù)組均行術(shù)后化療或聯(lián)合貝伐單抗治療。兩組化療方案主要為FOLFOX、FOLFIRI、XELOX等；肝臟局部治療包括肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)、肝微波消融術(shù)、立體定向放療等。

2.數(shù)據(jù)采集：收集資料內(nèi)容包括患者性別、年齡、原發(fā)腫瘤位置、病理分化程度、初始治療方式(手術(shù)/非手術(shù))、肝轉(zhuǎn)移灶最大徑、初診CEA水平、KRAS基因狀態(tài)、有無肝外轉(zhuǎn)移及肝臟局部治療等。計(jì)算總生存期(OS)及1年、3年累積生存率。OS指從疾病診斷至死亡或隨訪截止時(shí)間，生存時(shí)間按月計(jì)算，隨訪截止時(shí)間為2019年6月30日。

結(jié) 果

1.兩組患者基本資料：本研究共納入80例CRLM患者，其中手術(shù)組41 例，非手術(shù)組39例。兩組患者年齡、性別、原發(fā)腫瘤部位、病理分化程度等一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，表1)。

表1 兩組患者臨床病理特征比較

右半結(jié)腸癌包括源自盲腸、升結(jié)腸、肝彎曲和橫結(jié)腸，而左半結(jié)直腸癌包括脾彎曲、降結(jié)腸、乙狀結(jié)腸和直腸

2.生存分析：所有患者的生存期為 5～57個(gè)月，中位生存期為22個(gè)月，1年、3年累積生存率為80.0%、25.5%。手術(shù)組和非手術(shù)組的中位生存期分別是22個(gè)月vs 21個(gè)月，1年、3年累積生存率分別為82.9% vs 76.9%、28.0% vs 22.7%，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.311，圖1)。

圖1 手術(shù)組與非手術(shù)組患者的生存曲線

3.影響CRLM患者預(yù)后的因素分析：?jiǎn)我蛩胤治鼋Y(jié)果顯示，原發(fā)腫瘤位置、有無肝外轉(zhuǎn)移、是否聯(lián)合貝伐單抗、初診CEA水平、肝轉(zhuǎn)移最大徑、KRAS基因狀態(tài)對(duì)生存的影響比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；年齡、性別、初始治療方式、腫瘤分化程度以及是否聯(lián)合局部治療對(duì)預(yù)后的影響差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。將單因素分析中P<0.05的因素和初始治療方式納入COX比例風(fēng)險(xiǎn)模型進(jìn)行多因素分析，原發(fā)腫瘤部位、是否聯(lián)合貝伐單抗治療、KRAS基因狀態(tài)是影響CRLM生存的獨(dú)立因素(P<0.05)。

右半結(jié)腸癌、單純化療及KRAS基因突變患者預(yù)后較差,詳見表2。

討 論

對(duì)于初始無癥狀或癥狀輕微的結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者，在肝臟轉(zhuǎn)移灶不能切除的情況下，是否應(yīng)該早期切除原發(fā)腫瘤一直存在分歧。有研究認(rèn)為，PTR可預(yù)防腫瘤相關(guān)并發(fā)癥，如腸梗阻、穿孔、出血、瘺等，降低急診手術(shù)的發(fā)生率和病死率；原發(fā)腫瘤切除后，可以減少腫瘤負(fù)荷，增加化療的療效[3]。不少研究報(bào)道，對(duì)于不能切除遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者，接受PTR治療的患者的總體生存率明顯優(yōu)于未接受PTR治療的患者[4～9]。荷蘭癌癥登記處登記了2008～2011年所有Ⅳ期結(jié)直腸腺癌患者，其中2746例患者選擇了姑息性切除原發(fā)腫瘤，3345例患者最初接受了姑息性全身治療，經(jīng)傾向評(píng)分匹配后，兩組的中位生存期分別為17.2個(gè)月和11.5個(gè)月，在COX回歸分析中，PTR與總生存率的提高顯著相關(guān)(HR=0.44，P=0.000)[10]。然而，反對(duì)者認(rèn)為手術(shù)延遲了全身化療的時(shí)機(jī)，可能會(huì)促進(jìn)腫瘤的全身擴(kuò)散，且新的化療藥物和靶向制劑的引入，改善了結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者的生存，同時(shí)有效降低了腫瘤相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生率，沒有必要行預(yù)防性PTR。Zeinab等[11]對(duì)15154例不可治愈的CRLM患者進(jìn)行回顧性研究，對(duì)混雜效應(yīng)進(jìn)行調(diào)整后分析顯示PTR無生存獲益(RMR=0.97，95% CI:0.87～1.06)。其他一些回顧性研究也顯示PTR組與非PTR組的總體生存率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而采用現(xiàn)代全身治療的患者，急診手術(shù)的發(fā)生率只有7%[12～16]。有臨床研究表明，手術(shù)可通過增加腫瘤細(xì)胞進(jìn)入循環(huán)和抑制抗腫瘤免疫觸發(fā)腫瘤進(jìn)展，提示PTR在轉(zhuǎn)移性疾病中存在潛在的有害作用[17]。

表2 影響CRLM患者預(yù)后的COX單因素和多因素分析

本研究結(jié)果顯示，手術(shù)組中位生存期、1年及3年累積生存率略高于非手術(shù)組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。盡管多數(shù)研究結(jié)果顯示切除原發(fā)腫瘤后在一定程度上帶來了生存益處，但這些結(jié)論可能受到選擇偏倚的影響，PTR組的患者往往一般情況更好、年齡更小、腫瘤負(fù)荷更低，例如，Clancy等[18]對(duì)21項(xiàng)符合納入標(biāo)準(zhǔn)的研究(19項(xiàng)回顧性研究，2項(xiàng)隊(duì)列研究，共44226例患者)進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示與單純化療比較，不能切除轉(zhuǎn)移灶的結(jié)直腸癌患者行PTR與較低病死率相關(guān)，生存期延長(zhǎng)6.4個(gè)月(P<0.001)。然而，與非手術(shù)組比較，接受PTR治療的患者僅發(fā)生肝轉(zhuǎn)移性疾病的頻率更高，肝外轉(zhuǎn)移的數(shù)量更少，且直腸癌發(fā)生的頻率更低。所以，手術(shù)的積極影響可能是建立在一個(gè)較好預(yù)后的前提下，其生存優(yōu)勢(shì)與手術(shù)是否有直接關(guān)系還需深入探討。另一方面，尚無肝轉(zhuǎn)移灶無法切除的絕對(duì)標(biāo)準(zhǔn)。隨著醫(yī)學(xué)的不斷發(fā)展，對(duì)于“可切除的”標(biāo)準(zhǔn)在不斷擴(kuò)大，肝轉(zhuǎn)移的數(shù)量、大小、部位等已不再是手術(shù)的禁忌證。

《中國(guó)結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移診斷和綜合治療指南》指出，手術(shù)禁忌證：①結(jié)直腸癌原發(fā)灶不能獲得根治性切除；②存在不能切除的肝外轉(zhuǎn)移；③預(yù)計(jì)術(shù)后剩余肝臟容積不夠；④患者全身狀況不能耐受手術(shù)。但在臨床工作中，患者的選擇及手術(shù)效果仍然主要取決于外科醫(yī)生的經(jīng)驗(yàn)與水平，而且早期的研究結(jié)果，對(duì)于現(xiàn)在是否還有價(jià)值值得思考。由于缺少大型的隨機(jī)對(duì)照研究，面對(duì)該問題的治療策略始終無法統(tǒng)一。現(xiàn)階段有幾項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn)正在進(jìn)行，如SYNCHRONOUS試驗(yàn)、CAIRO4試驗(yàn)、韓國(guó)試驗(yàn)(NCT01978249)和中國(guó)試驗(yàn)(NCT02149784)，迫切需要這些研究結(jié)果為臨床決策提供更有力的參考。

明確結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移預(yù)后的影響因素，對(duì)指導(dǎo)臨床治療具有重要意義。本研究中原發(fā)腫瘤部位、是否聯(lián)合貝伐單抗治療、KRAS基因狀態(tài)是影響CRLM生存的獨(dú)立因素。越來越多的臨床證據(jù)表明，轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者的原發(fā)腫瘤位置與不同的預(yù)后有關(guān)，而原發(fā)于右半結(jié)腸的腫瘤患者的生存率較低，這可能與左右半結(jié)腸癌在胚胎起源、臨床病理特征以及分子生物學(xué)等方面存在差異有關(guān)。Ahmed等[19]開展了一項(xiàng)涉及1947例患者的大規(guī)模隊(duì)列研究，在轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者中，無論年齡、表現(xiàn)狀態(tài)及合并癥，原發(fā)腫瘤的位置都是獨(dú)立的預(yù)后因素，與左半結(jié)直腸癌比較，右半結(jié)腸癌的患者生存期較短(中位生存期分別為20.5個(gè)月及14.0個(gè)月，P=0.000)。這與本研究的結(jié)果是一致的。Margonis等[20]研究還發(fā)現(xiàn)，原發(fā)腫瘤位置對(duì)預(yù)后的影響與KRAS基因突變狀態(tài)有關(guān)，右半結(jié)腸癌僅在野生型患者中與較差的生存率相關(guān)。目前針對(duì)這方面的研究較少，有待于深入研究與論證。

本研究中使用化療聯(lián)合貝伐單抗的結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者，其生存率顯著優(yōu)于單純化療者。貝伐單抗能夠誘發(fā)血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡，抑制腫瘤新生血管形成，從而達(dá)到抑制腫瘤生長(zhǎng)的目的[21]。最近的一篇Meta分析顯示，一線化療中聯(lián)合貝伐單抗可顯著改善轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者的無進(jìn)展生存期和總體生存率，并且具有良好的安全性及可接受的毒性[22]。一項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)中，F(xiàn)OLFOXIRI聯(lián)合貝伐單抗中位生存期可達(dá)42個(gè)月[23]。已有研究表明西妥昔單抗對(duì)于RAS基因突變患者的并不能提高療效，但尚無明確的證據(jù)證明基因突變狀態(tài)能夠影響腫瘤對(duì)貝伐單抗的應(yīng)答。因此，貝伐單抗在晚期結(jié)直腸癌患者中得到廣泛應(yīng)用。在貝伐單抗治療的安全性上，其嚴(yán)重不良事件發(fā)生率較低，但仍需警惕其常見不良反應(yīng)的發(fā)生，如高血壓、蛋白尿、血栓形成等，在使用過程中做好監(jiān)測(cè)、預(yù)防。

本研究另一結(jié)果顯示，KRAS基因突變是結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移總生存期較短的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，這與Guo等[24]的觀點(diǎn)一致。RASCAL研究[25]也支持KRAS野生型的患者的生存期更長(zhǎng)(HR=0.47；95% CI：0.23～0.95；P=0.000)。NARS、BRAF等基因由于突變率低或存在信息缺失，未作為研究對(duì)象，但其對(duì)于結(jié)直腸癌患者的預(yù)后也存在重要的影響。例如，Schiripa等[26]研究發(fā)現(xiàn)，與野生型患者比較，NRAS基因突變患者的OS較短(25.6個(gè)月vs 42.7個(gè)月)。本研究中其他因素如初診CEA水平、肝外轉(zhuǎn)移、肝轉(zhuǎn)移最大徑以及腫瘤分化程度等均不是獨(dú)立影響因素，可能與樣本量不足、腫瘤負(fù)荷較大以及存在其他混雜因素有關(guān)。

目前大部分相關(guān)文獻(xiàn)的研究對(duì)象主要為不可切除的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌，包含了除肝轉(zhuǎn)移以外的肺轉(zhuǎn)移、腹膜轉(zhuǎn)移、腦轉(zhuǎn)移或其他遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，單獨(dú)針對(duì)結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的研究較少，而且，在新的化療時(shí)代，治療結(jié)果的明顯改善導(dǎo)致了無癥狀原發(fā)腫瘤患者向非手術(shù)治療的模式轉(zhuǎn)變，PTR對(duì)不可治愈的結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的作用可能需要重新評(píng)估。但本研究為單中心、回顧性研究，且樣本量少，還需開展前瞻性、多中心、大樣本量的隨機(jī)對(duì)照研究進(jìn)一步證實(shí)。

綜上所述，結(jié)合本研究結(jié)果，對(duì)于轉(zhuǎn)移灶不可切除的CRLM患者，在原發(fā)腫瘤無癥狀或癥狀輕微時(shí)，初始切除原發(fā)腫瘤無生存獲益。對(duì)初始選擇全身化療的患者，在治療過程中需密切觀察有無腸梗阻、出血等跡象，必要時(shí)及時(shí)行局部手術(shù)改善癥狀；與單純化療者比較，化療聯(lián)合貝伐單抗治療可顯著改善結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者的生存狀況。右半結(jié)腸癌、單純化療(未聯(lián)合貝伐單抗)、KRAS基因突變是影響預(yù)后的危險(xiǎn)因素。結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移是一種異質(zhì)性疾病，應(yīng)在多學(xué)科的指導(dǎo)下為患者制定個(gè)體化的治療方案，延長(zhǎng)生存期，從而改善患者生存質(zhì)量。