郭雨霞 齊英娜 葉 超 趙思浩 曾 俊 李春根

慢性疼痛是現(xiàn)今臨床上最常見的疾病之一，一般指持續(xù)性或復(fù)發(fā)性發(fā)作超過3個(gè)月的疼痛，女性發(fā)生率高于男性[1]。Pereira等[2]研究發(fā)現(xiàn)，慢性疼痛的發(fā)生率約為 52.6%，其中頭痛的發(fā)生率最高，約為29.7%。慢性疼痛還會影響到患者的心理健康，陳國良等[3]調(diào)查發(fā)現(xiàn)慢性疼痛的患者中抑郁和焦慮的發(fā)生率分別為27.57%和35.22%，這些消極情緒會導(dǎo)致患者對疼痛更加敏感，影響患者的治療效果。慢性疼痛后期甚至?xí)?dǎo)致患者殘疾，影響患者的工作和生活，再加之高成本的醫(yī)療費(fèi)用，給患者和社會帶來了極大的壓力。目前，國內(nèi)外多采用阿片類藥物治療慢性疼痛。但是阿片類藥物的廣泛使用使得其不良反應(yīng)增加，2013年美國報(bào)告的44000例藥物過量死亡中有37%歸因于阿片類藥物。2014年，美國大約250萬成年人因使用阿片類藥物而染上毒癮，成癮率增加[4]。目前，臨床急需安全有效的方法治療慢性疼痛。國內(nèi)外諸多研究均表明神經(jīng)妥樂平治療慢性疼痛具有較好的療效和安全性。該藥物具有較好的鎮(zhèn)痛作用，臨床上主要用于頸肩腕綜合征、腰痛癥、帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛、糖尿病周圍神經(jīng)痛等。然而神經(jīng)妥樂平片對于慢性疼痛的哪個(gè)中醫(yī)證候最為有效，目前尚缺乏相關(guān)研究。本研究旨在探索神經(jīng)妥樂平片治療疼痛的有效性及其療效最顯著的中醫(yī)證候。

對象與方法

1.研究對象：選取2017年10月～2018年3月就診于首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京中醫(yī)醫(yī)院骨科門診的慢性疼痛患者，按數(shù)字表法隨機(jī)分為試驗(yàn)組和對照組，試驗(yàn)組患者服用神經(jīng)妥樂平片，對照組患者服用虎力散膠囊。

2.診斷標(biāo)準(zhǔn)：包括腰椎間盤突出癥、頸椎病、糖尿病周圍神經(jīng)病變、帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛，參考各疾病的診療規(guī)范[5～7]。

3.中醫(yī)證候診斷標(biāo)準(zhǔn)[8,9]：中醫(yī)證候診斷要求必備主癥，同時(shí)具備3～4條次癥，詳見表1。

表1 中醫(yī)證候診斷標(biāo)準(zhǔn)

4.納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡18～65歲;②視覺模擬評分 (visual analogue scale, VAS) ≥3分；③符合以上疾病的診斷標(biāo)準(zhǔn);④簽署知情同意書。

5. 排除標(biāo)準(zhǔn)：①1周內(nèi)使用過鎮(zhèn)痛藥者;②合并有心血管、肝臟、腎臟和造血系統(tǒng)等嚴(yán)重原發(fā)性疾病，精神病患者;③過敏體質(zhì)者;④血清轉(zhuǎn)氨酶>正常值的1.5倍者;⑤近3個(gè)月內(nèi)參加其他藥物臨床試驗(yàn)者;⑥哺乳期女性及妊娠或近期準(zhǔn)備妊娠的女性;⑦懷疑或確有乙醇、藥物濫用病史。

6.干預(yù)措施：試驗(yàn)組予以神經(jīng)妥樂平片治療：取神經(jīng)妥樂平片 (日本臟器制藥生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字S20040071，規(guī)格：4.0克/片，30片/盒)，口服，每日2次，每次2片。對照組予以虎力散膠囊治療：取虎力散膠囊 (云南云河藥業(yè)生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字Z53020808，規(guī)格：0.3克/粒，24粒/盒)，口服，每日2次，每次8粒。

7.觀察指標(biāo)：(1)記錄患者的中醫(yī)癥候分類。(2)觀察患者治療前、治療1周、治療2周、治療4周的VAS。(3)療效評價(jià)：參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[9]評估患者的治療效果，痊愈：中醫(yī)臨床癥狀、體征消失或基本消失，VAS減少≥95%；顯效：中醫(yī)臨床癥狀、體征明顯改善，VAS減少≥70%且<95%；有效：中醫(yī)臨床癥狀、體征均有好轉(zhuǎn)，VAS減少≥30%且<70%；無效：中醫(yī)臨床癥狀、體征均無明顯改善，甚或加重，VAS減少<30%。計(jì)算公式VAS減少(尼莫地平法)(%)為：(治療前積分-治療后積分)÷治療前積分×100%；總顯效率(%)=(痊愈+顯效)÷總例數(shù)×100%；總有效率(%)=(痊愈+顯效+有效)÷總例數(shù)×100%。

結(jié) 果

1.一般資料：符合納排標(biāo)準(zhǔn)的患者101例，脫落16例，最終納入85例，試驗(yàn)組43例，對照組42例。試驗(yàn)組患者中，男性、女性比例為19∶24，患者年齡23～65歲，平均年齡40.39±11.7歲，病程 0.19～9.87年，平均病程3.38±2.75年。對照組患者中男性、女性比例為19∶23，患者年齡23～60歲，平均年齡38.67±13.73歲，病程 0.10 ～11.92年，平均病程3.28±3.32年。兩組患者性別、年齡、病程等一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性。

2.試驗(yàn)組與對照組有效率比較：治療4周后，評價(jià)患者的用藥療效。試驗(yàn)組治療總有效率高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.753，P<0.05)；試驗(yàn)組總顯效率高于對照組，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=2.715，P>0.05),詳見表2。

表2 治療后兩組患者的療效比較[n(%)]

3.試驗(yàn)組與對照組VAS比較：治療前兩組患者的VAS比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性；治療1周、2周、4周后，兩組患者的VAS均低于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。治療1周后，試驗(yàn)組患者的VAS略低于對照組，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；治療2周、治療4周后試驗(yàn)組患者的VAS均顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),詳見表3。

表3 治療前后兩組患者的VAS比較

與治療前比較,*P<0.05；與對照組比較,#P<0.05

4.試驗(yàn)組各證候有效率比較：試驗(yàn)組患者中瘀血阻絡(luò)證17人、陽虛寒濕證6人、痰濁阻絡(luò)證8人、氣虛血瘀證9人、肝經(jīng)濕熱證1人、肝陽上亢證2人，其中肝經(jīng)濕熱證和肝陽上亢證人數(shù)較少，不參與比較。其余4組治療結(jié)果如表5所示，比較4組總有效率，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=3.538，P=0.21)；比較4組總顯效率，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=20.837，P=0.00)，詳見表4。

表4 試驗(yàn)組各證候組的療效比較[n(%)]

5.試驗(yàn)組各證候VAS比較：治療前，將試驗(yàn)組瘀血阻絡(luò)證、陽虛寒濕證、痰濁阻絡(luò)證和氣虛血瘀證的VAS進(jìn)行比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。治療1周后，瘀血阻絡(luò)證和氣虛血瘀證的VAS與治療前比較有所改善，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；治療2周后，各證候組VAS與治療前比較均有所改善，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P<0.05)；其中，陽虛寒濕證和痰濁阻絡(luò)證VAS與瘀血阻絡(luò)證比較有所改善，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P<0.05)；治療4周后，各證候組的VAS與治療前比較均有所改善，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；其余3組的VAS高于瘀血阻絡(luò)證，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P<0.05)，詳見表5。將各證候組在不同階段的VAS做成折線圖，詳見圖1。

表5 治療前后試驗(yàn)組各證候的VAS比較

與治療前比較,*P<0.05；與瘀血阻絡(luò)證比較,#P<0.05

圖1 治療前后試驗(yàn)組各證候的VAS

討 論

李祺等[10]研究通過肌內(nèi)注射神經(jīng)妥樂平治療帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛30天后，試驗(yàn)組鎮(zhèn)痛總有效率為88.6%。宋雪等[11]研究通過口服神經(jīng)妥樂平片聯(lián)合舒筋祛痹湯治療腰椎間盤突出癥21天后，試驗(yàn)組總有效率為88.7%。王元新等[12]研究通過靜脈滴注神經(jīng)妥樂平聯(lián)合葛根素治療頸肩腰腿痛10天后，治療組總有效率達(dá) 86.0%。以上均證實(shí)了神經(jīng)妥樂平治療疼痛的有效性，本研究采用神經(jīng)妥樂平片口服治療慢性疼痛，治療4周后試驗(yàn)組總有效率為 88.37%，與以往神經(jīng)妥樂平治療疼痛的研究結(jié)果基本一致。觀察頸椎病、腰椎間盤突出癥、帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛、糖尿病周圍神經(jīng)病變等多種疾病所致的慢性疼痛患者，比較神經(jīng)妥樂平治療各周的VAS，結(jié)果表明，治療1周后，神經(jīng)妥樂平已表現(xiàn)出一定的鎮(zhèn)痛作用，治療4周后，鎮(zhèn)痛作用明顯。神經(jīng)妥樂平治療疼痛見效快、周期短、療效顯著，臨床上可大力推廣。

除此之外，首次分析神經(jīng)妥樂平片對于慢性疼痛中醫(yī)證候的療效，結(jié)果表明神經(jīng)妥樂平片對于瘀血阻絡(luò)證的療效最好，顯效率為94.12%，遠(yuǎn)高于其余證候組的顯效率。從圖1可明顯看出，瘀血阻絡(luò)證的鎮(zhèn)痛效果遠(yuǎn)勝于其余3組。從中醫(yī)來講，慢性疼痛屬于“痹癥”，風(fēng)寒濕邪侵犯人體筋脈、關(guān)節(jié)，氣血運(yùn)行不暢，不通則痛，發(fā)為“痹癥”?！端貑枴吩唬骸敖?jīng)脈流行不止，環(huán)周不休，寒氣入經(jīng)而稽遲，泣而不行……客于脈中則氣不通，故卒然而痛”，“熱氣留于小腸，腸中痛。癉熱焦渴，則堅(jiān)于不得出，故痛而閉不通矣”。不通則痛，故臨床慢性疼痛常表現(xiàn)為瘀血阻絡(luò)證，治療以活血化瘀為主。本研究發(fā)現(xiàn)，現(xiàn)代慢性疼痛患者中血瘀阻絡(luò)證所占比例最高，妥樂平對于瘀血阻絡(luò)證的療效最好，與疼痛的中醫(yī)病因病機(jī)相契合。

現(xiàn)代研究表明，痛覺是由于傷害性信息經(jīng)初級感覺神經(jīng)元將信號傳遞到脊髓背角，經(jīng)加工整合后上傳到脊髓上高級中樞而形成的[13]。其中外周傷害性信息在脊髓中樞的轉(zhuǎn)導(dǎo)和整合受到脊髓上中樞下行調(diào)控抑制系統(tǒng)的調(diào)節(jié)。神經(jīng)妥樂平鎮(zhèn)痛作用分為中樞鎮(zhèn)痛和外周鎮(zhèn)痛。研究表明，神經(jīng)妥樂平通過調(diào)節(jié)5-羥色胺能系統(tǒng) (5-hydroxytryptamine, 5-HT) 和去甲腎上腺素能系統(tǒng)(α2受體)激活下行性疼痛抑制系統(tǒng)， 阻止疼痛信號向中樞轉(zhuǎn)導(dǎo)，啟到中樞鎮(zhèn)痛的作用[14～16]。除此之外，神經(jīng)妥樂平還可抑制緩激肽的釋放，減輕組織及神經(jīng)根周圍的水腫，抑制疼痛感覺傳入，發(fā)揮外周鎮(zhèn)痛作用[13]。

除鎮(zhèn)痛作用外，神經(jīng)妥樂平片也具有一定的穩(wěn)定和保護(hù)細(xì)胞、修復(fù)神經(jīng)的作用。神經(jīng)妥樂平片可以促進(jìn)神經(jīng)生長因子 (nerve growth factor, NGF) 和成纖維母細(xì)胞瘤細(xì)胞腦源性神經(jīng)生長因子 (brain-derived neuotrophyic factor, BDNF) 表達(dá)，促進(jìn)軸突生長，修復(fù)神經(jīng)，對一些大腦功能、器質(zhì)性疾病有一定的治療作用，如改善睡眠，抗焦慮作用。神經(jīng)妥樂平通過使與5-HT系統(tǒng)相關(guān)的BDNF的誘導(dǎo)正?；瘉砀纳坡蕴弁椿颊叩囊钟?、焦慮狀態(tài)[17～19]。

本研究歸納總結(jié)了神經(jīng)妥樂平的最佳適應(yīng)證候，將“西藥中藥化”，使其在臨床應(yīng)用時(shí)增加了中醫(yī)適應(yīng)證的限制，辨證應(yīng)用后不再廣泛應(yīng)用于慢性疼痛，而是僅用于最佳適應(yīng)證候，臨床療效顯著提高，同時(shí)也可有效避免因個(gè)體差異導(dǎo)致的藥物不良反應(yīng)。西藥辨證應(yīng)用后，藥物的使用同時(shí)符合西醫(yī)、中藥理論，是中西醫(yī)的有機(jī)結(jié)合。

綜上所述，神經(jīng)妥樂平片治療慢性疼痛療效顯著，對其不同中醫(yī)證候均有療效，其中治療瘀血阻絡(luò)證的療效最好，臨床上治療慢性疼痛時(shí)應(yīng)辨證用藥，用神經(jīng)妥樂平治療疼痛的瘀血阻絡(luò)證，則療效更佳。