肖雙靈 滕 杰

(1. 江西農(nóng)業(yè)大學(xué)國土資源與環(huán)境學(xué)院，江西 南昌 330045；2. 江西農(nóng)業(yè)大學(xué)農(nóng)學(xué)院，江西 南昌 330045)

番木瓜(CaricapapayaL.)屬于多年生番木瓜科番木瓜屬肉質(zhì)草本植物，廣泛種植于全世界熱帶和亞熱帶地區(qū)，種植面積高達43.9萬hm2，產(chǎn)量超過1 120萬t[1]?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究[2-5]證實，番木瓜的果實、葉、種子(籽)、樹

皮、根和花等不同部位均有特定藥理功效。在牙買加，人們利用成熟的番木瓜果實用于局部潰瘍的敷料，以促進皮膚潰瘍的化膿、結(jié)痂和愈合，并能減少異味[6-7]；在巴基斯坦和斯里蘭卡等國，番木瓜的青果被用于制作傳統(tǒng)避孕藥；在尼日利亞，番木瓜青果被用來治療瘧疾、糖尿病、黃疸和腸道蠕蟲感染[8]；在印度，番木瓜葉被用來治療腹絞痛、發(fā)燒、腳氣病和哮喘等[2]；在澳大利亞，番木瓜葉主要被用來預(yù)防或治療癌癥[9-10]；在老撾、柬埔寨和越南，番木瓜乳膠被用作止血劑以及治療燒傷燙傷的清創(chuàng)藥[8]，或用來治療濕疹和牛皮癬[11]，而番木瓜籽被用于殺菌、泄火和止痛[12]。除上述藥理功效外，引發(fā)重點關(guān)注的是番木瓜不同部位對不同類型癌癥具有良好的預(yù)防或治療效果[9]。隨著新患癌癥病例和死亡率持續(xù)增加，預(yù)測到2030年全世界因癌癥導(dǎo)致死亡人數(shù)將超過1 310萬[13]，而癌癥放射治療和化學(xué)劑治療所需的高昂費用和伴隨的毒副作用，使人們更加關(guān)注植物源的天然藥物對癌癥的抵抗和治療效果。

基于番木瓜多種藥理功效，但又缺乏在防癌抗癌方面的系統(tǒng)整理與總結(jié)，文章擬結(jié)合國內(nèi)外研究概況，綜述番木瓜的不同部位活性成分及其抗癌功效，以揭示番木瓜可能用于治療和預(yù)防癌癥的理論依據(jù)，為進一步推動番木瓜產(chǎn)業(yè)的發(fā)展提供參考。

1 番木瓜的功能活性物質(zhì)

番木瓜含有廣泛的植物活性物質(zhì)，包括類胡蘿卜素(果實和種子中)，生物堿(葉)，酚類(果實、葉子和莖中)，硫代葡萄糖苷(種子和果實)等，各部位的主要活性物質(zhì)分布如表1所示，其中，以果實、葉和籽的藥理功效研究最為集中。

目前，植物中有超過5 000種化合物與抗癌特性密切相關(guān)[15]，其中酚類化合物、類胡蘿卜素和硫代葡萄糖苷3類物質(zhì)在抗癌研究中引起重要關(guān)注。通過對不同類型的癌細胞系進行體外試驗，發(fā)現(xiàn)上述物質(zhì)在預(yù)防和治療癌癥中的潛在作用機制，涉及癌細胞信號傳導(dǎo)[16]、增殖[17]、凋亡[18]、轉(zhuǎn)移[19]、入侵[20]以及血管生成和致癌物質(zhì)消除等[21]，而在番木瓜中一些重要的植物活性物質(zhì)化學(xué)結(jié)構(gòu)如圖1所示[13]。

表1 番木瓜各部位的主要活性物質(zhì)[2-3，14]

2 番木瓜抗癌活性研究現(xiàn)狀

通常番木瓜作為傳統(tǒng)醫(yī)藥用來治療傳染病和癌癥等[22]，現(xiàn)階段番木瓜的防癌抗癌研究多集中體外細胞試驗，人體內(nèi)研究僅在一項美國專利[23]中報道一位47歲女性胃癌患者，其癌細胞擴散到胰腺，患者每天飲用約750 mL番木瓜葉提取物，持續(xù)兩個90 d的周期，且兩個服用周期間隔90 d，結(jié)果發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移到胰腺上的癌細胞消失，腫瘤標(biāo)志物，即癌胚抗原從49.0降低至2.3，甲胎蛋白從369.0下降到2.0，且未見復(fù)發(fā)。專利[23]中列舉的其他病例無詳細研究結(jié)果，但觀察到通過飲用番木瓜葉提取物的5名肺癌患者，3名胃癌患者，3名乳腺癌患者，1名胰腺癌患者，1名肝癌患者和1名血癌患者均延長了生命周期。體外細胞研究[24]表明，番木瓜提取物在不破壞機體內(nèi)正常細胞的同時可使癌細胞凋亡，對常見致死率極高的宮頸癌、肺癌、乳腺癌、消化道癌癥、肝癌及胰腺癌等均有抑制效果。番木瓜部分活性物質(zhì)在細胞毒性和抗癌活性中的作用效果見表2。上述體外及體內(nèi)試驗表明，番木瓜對于某些類型癌癥的抑制效果顯著，但要清楚其中的作用機理，還需對番木瓜體內(nèi)活性物質(zhì)的分離、鑒定和藥物開發(fā)進行進一步研究。

2.1 番木瓜果實

番木瓜果實含有番木瓜堿、凝乳酶、木瓜蛋白酶、胡蘿卜素等多種活性物質(zhì)，具有抗炎、抑菌、護肝、降脂的藥理效果[32]。Rahmat等[25]研究發(fā)現(xiàn)番木瓜汁能夠?qū)е氯梭w乳腺癌和肝癌細胞死亡，對肝癌Hep G2細胞的半抑制濃度(IC50)為20 mg/mL，進一步研究發(fā)現(xiàn)，從番木瓜汁中提取的番茄紅素對供試細胞增殖也未產(chǎn)生影響，可能是番茄紅素對光的敏感性以及提取過程中被氧化或微生物污染等；在墨西哥常見的14種植物類食物中(包括鱷梨、黑肉柿、番石榴、芒果、梨果仙人掌、菠蘿、葡萄、番茄、梨和番木瓜等)，發(fā)現(xiàn)只有番木瓜能顯著抑制乳腺癌細胞生長，其中2%和4%濃度的番木瓜果肉提取物分別抑制30%和53%的MCF-7細胞增殖，并且有研究[27]發(fā)現(xiàn)癌細胞中的抗增殖作用與果實提取物中的總酚含量或抗氧化性無關(guān)。但與此相反的是，通過對龍眼、石榴、火龍果等13種水果對癌細胞MCF-7抑制效果進行研究試驗，其中，龍眼、石榴、火龍果、荔枝、榴蓮、葡萄和蘋果含有較高的多酚和黃酮類化合物，對NO誘導(dǎo)的MCF-7細胞增殖具有顯著的抑制作用，番木瓜果皮提取物能夠抑制癌細胞生長并清除了約35%的NO(提取物濃度為640 g/mL)。綜上，含較高多酚或黃酮類食物的抗癌效果與番木瓜抗癌的作用機理可能不同，是否與活性物質(zhì)的抗氧化性相關(guān)還存在爭議。

圖1 番木瓜中重要的活性物質(zhì)

表2 番木瓜不同部位活性物質(zhì)的體外抗癌研究結(jié)果

2.2 番木瓜葉

番木瓜葉中含有番木瓜堿和偽番木瓜堿等生物堿、酚類化合物、類胡蘿卜素、蕓香甙等[33-36]，葉提取物被廣泛應(yīng)用于民族醫(yī)藥，且被證實安全有效[2]。番木瓜葉可抑制人乳腺癌MCF-7細胞增殖，其IC50為1 319.25 μg/mL，高于槲皮素和阿霉素的IC50值，番木瓜葉提取物還可誘導(dǎo)乳腺癌MCF-7細胞凋亡，是通過抗增殖和誘導(dǎo)細胞凋亡的作用而發(fā)揮抗癌效果[37]；Otsuki等[9]利用番木瓜葉提取物(濃度為0.625～20.000 mg/mL)對各種腫瘤細胞系(包括實體瘤細胞系和造血細胞)生長的影響，發(fā)現(xiàn)上述腫瘤細胞系的增殖被抑制，但對實體瘤細胞系和造血腫瘤細胞系的抑制效果無顯著性差異。該研究還證實番木瓜提取物可增加Th1型細胞因子(如：IL-12p40、IL-12p70、INF-γ和TNF-α)的產(chǎn)生以及外周血單核細胞中23種免疫調(diào)節(jié)基因的表達。番木瓜葉水提取物還能抑制乳腺癌MDA、MCF系列細胞的增值，作用機制是通過雌激素受體和Her-2表皮生長因子受體途徑發(fā)揮作用，同時發(fā)現(xiàn)番木瓜葉水提取的作用效果顯著高于甲醇和乙醇浸提液[38]，且不存在細胞毒性[39]。此外，研究探索纖維素填料色譜進行分子量大小篩選番木瓜葉提取物中的功能組分，獲得對腫瘤細胞具有生長抑制作用和免疫調(diào)節(jié)作用的活性成分的分子量低于1 000[9]。從番木瓜葉中分離的核糖體失活蛋白對乳腺癌T47D細胞進行蛋白質(zhì)分段處理，其細胞毒性IC50為2.8 mg/mL，腫瘤抑制基因p53表達量增加59.4%，抗凋亡因子Bcl-2蛋白表達量減少63%，并證實通過線粒體途徑誘導(dǎo)細胞凋亡[30]。在高效制備番木瓜提取液的專利中，主要用于預(yù)防、治療或改善多種類型的癌癥，如：胃癌、肺癌、胰腺癌、結(jié)腸癌、肝癌、卵巢癌、神經(jīng)母細胞瘤和其他實體癌癥或淋巴瘤、血癌等，利用MTT測定和3H-胸苷摻入方法測試番木瓜葉提取物(1.25～27.00 mg/mL)的效果，也證實了番木瓜的其他部位(根、莖和果實)抗癌作用[30]。

2.3 番木瓜籽

番木瓜籽是番木瓜加工過程中的廢棄物，約占鮮果質(zhì)量的15%～20%，近年來對其活性物質(zhì)組成、番木瓜籽油的提取與功能、異硫氰酸酯類(Isothiocyanates，ITCs)藥理活性進行了大量研究[40]3-7。芐基硫代葡萄糖苷(Benzyl glucosinolate，BG)主要存在于細胞空泡，約占番木瓜重量的7%，是果肉加工的廢棄物，當(dāng)其接觸到芥子酶會水解生成ITCs(圖2)，而ITCs是一類重要的有機合成中間體，被公認(rèn)具有防癌抗癌功效以及抑菌作用[41]。其中，異硫氰酸芐酯(Benzyl isothiocyanate，BITC)是ITCs 中生物學(xué)效果最為明顯的一種，對肝癌、乳腺癌、膀胱癌、宮頸癌、胰腺癌和卵巢癌等腫瘤細胞系均有很強的

抗腫瘤作用[31, 42-43]。利用番木瓜籽、果肉提取物進行誘導(dǎo)細胞凋亡和抑制正己烷超氧化物的生成試驗，發(fā)現(xiàn)番木瓜籽提取物出現(xiàn)類似于BITC的生物效應(yīng)，如：抑制超氧化物的產(chǎn)生和急性早幼粒細胞白血病HL-60細胞的活力(IC50為10 g/mL用于產(chǎn)生超氧化物，20 g/mL用于急性早幼粒細胞白血病HL-60細胞存活)，番木瓜果肉提取物濃度達到100 g/mL時也未出現(xiàn)類似于BITC的效果，推測番木瓜籽提取物生物活性是由于其含有親電子化合物BITC所造成[44]；通過番木瓜籽中BITC(濃度80 μmol/mL)對體外培養(yǎng)的人肝癌細胞HLE和Bel 7402進行凋亡試驗，生長率分別為32.91%和53.06%，與對照組形成極顯著性差異(P<0.01)；經(jīng)BITC處理后的細胞，DAPI染色顯示細胞特征性凋亡變化，表明番木瓜籽中BITC對人肝癌細胞增殖有抑制作用，并能誘導(dǎo)肝癌細胞凋亡，且BITC通過激活Caspase 8和Caspase 3信號途徑以及抑制細胞周期進展誘導(dǎo)細胞凋亡，但BITC對正常肝細胞的生長無抑制作用[31]。此外，研究[45]發(fā)現(xiàn)異硫氰酸酯能夠調(diào)節(jié)致癌物的代謝途徑，可選擇性的抑制PhaseⅠ酶活性，同時提高PhaseⅡ酶活性，從而調(diào)節(jié)致癌物的代謝途徑；異硫氰酸酯可引起細胞調(diào)亡，抑制細胞的增殖再生和分化，作為抑制因子抑制癌癥的發(fā)生。綜上，番木瓜籽中BITC具有很強的防治癌癥、殺死癌細胞的作用[46]，但其抗癌機制尚未明確統(tǒng)一，就開發(fā)相關(guān)產(chǎn)品而言，需要在臨床試驗、毒理評價、用量控制等方面繼續(xù)探究。

2.4 番木瓜其他部位

番木瓜樹皮、花和根中含有一些番木瓜苷、β-谷甾醇、果糖、半乳糖、木糖醇、木瓜素、木瓜凝乳蛋白酶、肽酶及溶菌酶等活性物質(zhì)[2]。在黃疸、抗溶血活性、性病、牙齒酸痛、驅(qū)蟲藥、緩解消化不良、燒傷、出血性痔瘡等疾病上具有作用功效，但在關(guān)于其抗癌的作用相對研究較少，暫未發(fā)現(xiàn)相關(guān)文獻報道，也尚未形成加工產(chǎn)品，對番木瓜的根、莖、花等部位的開發(fā)利用潛力巨大[47]。

圖2 芐基硫代葡萄糖苷酶解途徑及產(chǎn)物[40]3-4

3 展望

番木瓜通常被稱為食品，具有不同化合物的獨特來源，現(xiàn)階段對相關(guān)物質(zhì)的生物活性和可能的應(yīng)用領(lǐng)域進行了系統(tǒng)研究工作，但與其他功能食品相比，需要更多地探究其抗癌作用機制，發(fā)揮其抗癌作用；進一步探索其潛在的生物活性物質(zhì)的抗癌作用及其內(nèi)在機制；需結(jié)合細胞試驗和動物研究以及臨床試驗來確定其對人體不同組織器官的治療和預(yù)防癌癥的服用劑量以及所產(chǎn)生的副作用。此外，研究表明由于番木瓜提取物的抗氧化特性而抑制多種癌細胞的生長，但關(guān)于高抗氧化活性是否存在高抗癌的效果仍然存在爭議，尚未獲得確鑿證據(jù)，不能將推定的抗癌作用僅歸因于其生物活性物的抗氧化特性，對其防癌抗癌作用機理的探索是未來研究的重點。