文 娛，陳云艷，李曉暉

(1.廈門市中醫(yī)院 藥學(xué)部；2.廈門市中醫(yī)院 藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)辦公室，福建 廈門 361009)

甘草酸制劑在國際上已被廣泛應(yīng)用于機(jī)體各部位的炎癥治療，包括抑制肝炎病毒、HIV、皮膚炎癥等疾病，國內(nèi)較多應(yīng)用于肝臟疾病。復(fù)方甘草酸苷為第二代甘草酸制劑，甘草酸苷為β體，于1950在日本上市，研究數(shù)據(jù)顯示其臨床療效較好，安全性較高。國內(nèi)為規(guī)范優(yōu)化甘草酸制劑臨床應(yīng)用，制定了《甘草酸制劑肝病臨床應(yīng)用專家共識(shí)》[1]。本研究對(duì)2018年1-7月我院住院患者中，甘草酸制劑復(fù)方甘草酸苷臨床應(yīng)用情況進(jìn)行分析，以期為其規(guī)范化應(yīng)用提供參考。

1 方法

1.1 數(shù)據(jù)來源

病例資料來源于我院HIS系統(tǒng)數(shù)據(jù)庫中2018年1-7月住院患者的病例，共計(jì)496例，其中男性322例，女性174例。

1.2 數(shù)據(jù)采集方法

制作EXCEL表格，將信息系統(tǒng)檢索到的使用復(fù)方甘草酸苷病例住院號(hào)錄入智業(yè)病案工作站，進(jìn)行逐一查詢后錄入統(tǒng)計(jì)表格。采集資料內(nèi)容：患者性別、年齡、用藥科室、診斷、妊娠哺乳、肝腎功能、用藥原因、用法用量、溶媒種類及溶媒量、療程、合并用藥(靜脈)、出院帶藥。

2 結(jié)果

2.1 患者基線特征

總計(jì)496例使用復(fù)方甘草酸苷患者，均為亞洲人群，年齡0～90歲。見表1。

2.2 臨床用藥科室、疾病診斷及用藥原因

496例使用復(fù)方甘草酸苷患者分布于13個(gè)科室，集中分布于中醫(yī)肝科402例(81%)，肝外科38例(8%)，腎病風(fēng)濕科14例(3%)，胸外科12例(2%)，其他(婦科、內(nèi)分泌科等)30例(6%)。

用藥患者疾病診斷基本為相關(guān)肝病，其中慢性乙型病毒性肝炎262例(53%)，藥物性肝炎22例(4%)，肝硬化22例(4%)，酒精性肝炎14例(3%)，肝癌12例(2%)，慢性乙型病毒性肝炎+脂肪肝12例(2%)，其他152例(32%)。

表1 患者基線特征 [n(%)]

用藥原因，保肝降酶492例(99%)，抗炎抗過敏4例(1%)。

2.3 復(fù)方甘草酸苷給藥劑量及療程

復(fù)方甘草酸苷給藥劑量10～100 mL，73%患者給藥劑量60 mL，6例患者給藥過程中減量使用。用藥療程1～65天，36.3%患者用藥療程6～10天，25.4%患者用藥療程11～15天。見表2。

表2 復(fù)方甘草酸苷注射液給藥劑量及療程

2.4 復(fù)方甘草酸苷溶媒種類及用量

復(fù)方甘草酸苷溶媒為5%葡萄糖注射液、10%葡萄糖注射液、0.9%氯化鈉注射液。其中5%葡萄糖注射液占45.9%，溶媒量50～250 mL，主要為250 mL。見表3。

表3 復(fù)方甘草酸苷注射液溶媒種類及用量

2.5 保肝藥聯(lián)合用藥情況

復(fù)方甘草酸苷注射液多為單獨(dú)使用，占44.0%，其次為復(fù)方甘草酸苷與還原型谷胱甘肽聯(lián)合使用42.7%，三藥聯(lián)合使用：復(fù)方甘草酸苷+還原型谷胱甘肽+腺苷蛋氨酸占10.1%。見表4。

表4 復(fù)方甘草酸苷注射液聯(lián)合用藥情況

2.6 用藥前后指標(biāo)變化

70例患者出現(xiàn)ALT應(yīng)答(ALT下降≥50%或≤1.5×ULN)，應(yīng)答率28.2%。

臨床使用復(fù)方甘草酸苷后，肝功能相關(guān)檢驗(yàn)指標(biāo)有降低，也有增高趨勢。肝功能檢驗(yàn)指標(biāo)復(fù)常率較低，AST較高，占3.6%。見表5。

表5 用藥前后指標(biāo)變化

2.7 出院帶藥

出院帶藥主要有復(fù)方甘草酸苷片、苦黃顆粒、雙環(huán)醇片、水飛薊濱片、多烯磷脂酰膽堿片、?；撬崛パ跄懰崞冉得副８晤愃幬铩Ｓ袉嗡幨褂?，也有聯(lián)合使用。序貫復(fù)方甘草酸苷片主要為二聯(lián)，64例(70%)。

表6 出院帶藥情況

3 討論

甘草酸苷是甘草的主要成分，從甘草根中提取，由一分子的甘草次酸和兩分子的葡萄糖醛酸組成[2]。復(fù)方甘草酸苷由甘氨酸、甘草酸苷、鹽酸半胱氨酸等組成，甘草酸在體內(nèi)經(jīng)葡萄糖醛酸酶作用下，生成甘草次酸，具有保護(hù)肝細(xì)胞膜、抗炎、抗病毒、抗變態(tài)反應(yīng)、免疫調(diào)節(jié)和類激素樣作用[3]。

3.1 用藥人群與不良反應(yīng)的相關(guān)性

我院496例使用復(fù)方甘草酸苷患者中，用藥年齡0～90歲。最小用藥患者年齡為4個(gè)月，未出現(xiàn)不良反應(yīng)。說明書提示兒童用藥未進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，且無可靠參考文獻(xiàn)。國內(nèi)一項(xiàng)小樣本回顧性研究提示復(fù)方甘草酸苷能顯著改善高膽紅素血癥新生兒臨床癥狀，未見不良反應(yīng)[4]。本研究中，14例患者為嬰幼兒、兒童，用藥屬于超說明書用藥，存在一定的用藥風(fēng)險(xiǎn)，為擴(kuò)大用藥人群，應(yīng)進(jìn)行設(shè)計(jì)嚴(yán)格的大樣本臨床試驗(yàn)。最高用藥年齡88歲，文獻(xiàn)報(bào)道高齡患者的低血鉀癥狀發(fā)生率較高[5]，因此對(duì)于高齡患者用藥，應(yīng)加強(qiáng)用藥監(jiān)護(hù)。8例妊娠期患者用藥過程中無不良反應(yīng)發(fā)生。

3.2 用藥適應(yīng)證及臨床療效、安全性

臨床用藥科室集中分布于中醫(yī)肝科402例(81%)，其次為肝外科38例(8%)，上述兩個(gè)科室主要為慢性乙型病毒性肝炎262例(53%)，其次為藥物性肝炎、肝硬化、酒精性肝炎、肝癌、慢性乙型肝炎合并其他肝臟疾病，這與《甘草酸制劑肝病臨床應(yīng)用專家共識(shí)》推薦的臨床應(yīng)用相一致。復(fù)方甘草酸苷改善肝臟炎癥，可能通過抑制MCP-2的表達(dá)，抑制巨噬細(xì)胞、NK細(xì)胞向受損肝細(xì)胞遷移；也有可能通過調(diào)節(jié)ENA-78達(dá)到增強(qiáng)抗病毒作用[6]。本研究提示復(fù)方甘草酸苷在慢性乙型病毒性肝炎肝硬化并腹水患者，并沒有增加水鈉潴留風(fēng)險(xiǎn)，但由于肝硬化患者容易出現(xiàn)電解質(zhì)紊亂，在治療過程中應(yīng)注意電解質(zhì)紊亂等不良反應(yīng)的監(jiān)測。本研究中4例患者用于皮膚疾病抗炎抗過敏治療。復(fù)方甘草酸苷治療慢性濕疹的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)RCT文獻(xiàn)提示其對(duì)慢性濕疹安全有效、不良反應(yīng)少[7-8]。復(fù)方甘草酸苷可通過調(diào)節(jié)免疫功能治療銀屑病[9-11]。

3.3 給藥劑量及療程對(duì)療效的影響

本研究中，復(fù)方甘草酸苷給藥劑量10～100 mL，最大給藥劑量100 mL與說明書提及的用藥劑量范圍相符。最小劑量10 mL，該患者4個(gè)月，依據(jù)年齡減少給藥劑量。說明書提示復(fù)方甘草酸苷療程4周，可改善肝功能、肝組織學(xué)指標(biāo)。本研究中，患者給藥療程1～65天，療程短與患者治療依從性低、住院時(shí)間短有關(guān)。療程長，是由于治療有效率低，適當(dāng)延長療程。提示應(yīng)加強(qiáng)用藥教育，足療程給藥，或根據(jù)病情適當(dāng)延長療程。

3.4 溶媒應(yīng)個(gè)體化用藥

本研究中，溶媒主要為5%葡萄糖注射液，占45.9%。肝病患者肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞破壞，肝糖原儲(chǔ)備減少，胰島素在肝內(nèi)滅活作用降低，葡萄糖利用率增加，糖原的異生能力減弱，從而導(dǎo)致肝臟的代償功能下降，空腹時(shí)容易引起低血糖癥狀[12]。因此如患者無糖尿病病史，臨床常用5%葡萄糖注射液作為溶媒。但高濃度葡萄糖刺激胰島素分泌時(shí)，可破壞血糖與胰島素的正常生理分泌，導(dǎo)致低血糖癥[13]，所以5%葡萄糖注射液是優(yōu)選溶媒。本研究中溶媒量主要為250 mL，對(duì)于限制補(bǔ)液量的患者，減少溶媒量靜脈滴注或直接靜脈注射。需要補(bǔ)充容量的患者，則增加溶媒量，臨床醫(yī)生可根據(jù)患者實(shí)際情況進(jìn)行調(diào)整。

3.5 聯(lián)合用藥的療效

44%患者復(fù)方甘草酸苷注射液單獨(dú)使用，42.7%患者聯(lián)合使用2種不同作用機(jī)制的保肝藥，主要為復(fù)方甘草酸苷+還原型谷胱甘肽。但數(shù)據(jù)顯示聯(lián)合使用降酶療效與單藥使用無明顯差異。肝病患者聯(lián)合使用藥物目前尚無指南、共識(shí)推薦，缺乏多中心、大樣本的研究證實(shí)聯(lián)合使用藥物的有效性及合理性。

3.6 ALT應(yīng)答率及復(fù)常率的變化

本研究ALT應(yīng)答率28.2%(ALT下降≥50%或≤1.5×ULN)。肝功能檢驗(yàn)指標(biāo)復(fù)常率較低，這與復(fù)方甘草酸苷療程不足或患者基礎(chǔ)疾病沒有得到明顯緩解有關(guān)。部分患者使用復(fù)方甘草酸苷期間肝功能相關(guān)檢驗(yàn)指標(biāo)有增高趨勢，這與患者疾病發(fā)展、住院期間復(fù)方甘草酸苷劑量不足相關(guān)。復(fù)方甘草酸苷可降低ALT水平，改善肝臟炎癥，但具有劑量依賴效應(yīng)[14]，因此提示臨床復(fù)方甘草酸苷應(yīng)足療程用藥、實(shí)行個(gè)體化給藥劑量，同時(shí)注重原發(fā)病的治療。本研究中檢驗(yàn)指標(biāo)未達(dá)到復(fù)常率的患者，出院帶藥序貫復(fù)方甘草酸苷，二聯(lián)占70%，因此應(yīng)做好患者的用藥教育，囑患者定期復(fù)查。

3.7 復(fù)方甘草酸苷注射液的臨床配伍禁忌

既往報(bào)道復(fù)方甘草酸苷注射液和葡萄糖酸鈣、維生素C注射液配伍后，6 h內(nèi)未產(chǎn)生物理及化學(xué)變化，可以用于臨床配伍使用[15]。復(fù)方甘草酸苷稀釋液與沐舒坦稀釋液，兩者混合，隨即出現(xiàn)白色混濁[16]。本研究中復(fù)方甘草酸苷與多種不同物理化學(xué)機(jī)制的藥物合用，無配伍禁忌的可以接瓶使用，有配伍禁忌的接瓶時(shí)應(yīng)注意生理鹽水沖洗，以避免藥物配伍問題導(dǎo)致的醫(yī)療糾紛。

4 結(jié)語

綜上所述，復(fù)方甘草酸苷在我院臨床使用中，無超適應(yīng)證用藥，用藥過程中，無不良反應(yīng)發(fā)生。溶媒種類及溶媒量優(yōu)化給藥。檢驗(yàn)指標(biāo)應(yīng)答率、復(fù)常率低主要是因?yàn)榛颊咦≡簳r(shí)間短，用藥療程不足有關(guān)，但患者都有出院帶藥。對(duì)于復(fù)方甘草酸苷用藥人群，仍需設(shè)計(jì)完善的臨床試驗(yàn)完善給藥證據(jù)。