劉泓源 楊希 顧豪 胡麗 孫怡 陳輝 林曉曦

靜脈畸形是臨床上最常見(jiàn)的先天性靜脈發(fā)育畸形，發(fā)病率高達(dá)0.1%，可見(jiàn)于全身各處[1]，且臨床表現(xiàn)多樣，嚴(yán)重者可累及多組織和器官，造成明顯的外觀缺陷或功能障礙。病灶處血液淤滯于擴(kuò)張靜脈腔內(nèi)，導(dǎo)致局限性血管內(nèi)凝血(LIC)，造成消耗性凝血病，可危及生命。本文報(bào)道1例涉及右上肢和軀干，且伴有潰瘍、出血的嚴(yán)重靜脈畸形病例，口服西羅莫司2年后取得良好效果，停藥后隨訪1年無(wú)明顯復(fù)發(fā)。

1 病例介紹

患兒，男，8歲，因右上肢和胸、背部緩慢增長(zhǎng)腫物8年來(lái)院就診?；颊?月齡時(shí)首次發(fā)現(xiàn)病灶，僅表現(xiàn)為右手小指逐漸增大，未予特殊治療。7歲時(shí)病灶增長(zhǎng)迅速，逐漸累及右上肢及胸、背部，期間腫物破潰、出血數(shù)次。專(zhuān)科檢查顯示：右手、右臂、右側(cè)軀干多發(fā)藍(lán)紫色腫物，質(zhì)地柔軟；右手腫塊累及手掌和各手指，環(huán)指對(duì)掌受限，小指對(duì)掌不能(圖1)；右肘關(guān)節(jié)屈曲功能受限。上肢及胸背部MR示右上肢彌漫性等T1長(zhǎng)T2不均勻強(qiáng)化信號(hào)影并累及相鄰肌肉。病灶處病理活檢符合靜脈畸形，免疫組化示mTOR、p-mTOR、P-S6-235靜脈內(nèi)皮染色陽(yáng)性，提示有PI3K-AKT-mTOR通路激活。家族中無(wú)類(lèi)似疾病患者。最終確診為復(fù)雜靜脈畸形。

2 治療經(jīng)過(guò)及結(jié)果

該患兒在2015至2016年間多次行血管內(nèi)無(wú)水乙醇硬化治療，但無(wú)明顯效果?？紤]活檢結(jié)果及暫無(wú)其他有效治療手段，與患兒家屬充分溝通并簽署知情同意書(shū)后，于2016年6月起口服西羅莫司治療，劑量為2 mg，2次/天。治療6個(gè)月后右上肢病灶明顯縮小。于是繼續(xù)用藥至24個(gè)月后，右上肢及胸背部病灶顯著縮小，皮膚顏色轉(zhuǎn)為正常(圖2)。復(fù)查MR示，對(duì)比治療前影像學(xué)結(jié)果，病灶顯著萎縮(圖3)。服藥期間每3個(gè)月復(fù)查血常規(guī)，肝、腎功能，電解質(zhì)，血生化等，均未見(jiàn)異常；偶有口腔潰瘍發(fā)生，無(wú)其他嚴(yán)重不良反應(yīng)?？紤]到西羅莫司潛在的長(zhǎng)期不良反應(yīng)尚不明確，在患兒家屬要求下于2018年7月停藥。停藥后隨訪1年，患兒病灶未見(jiàn)明顯復(fù)發(fā)，右手對(duì)掌功能、右肘關(guān)節(jié)功能恢復(fù)明顯。后續(xù)于右側(cè)上臂及胸壁行局部微波治療，效果良好，未出現(xiàn)不良反應(yīng)。

A, B：患者嬰幼兒期，病灶尚未完全擴(kuò)張，癥狀不顯著；C：患者8歲，病灶顯著擴(kuò)張，彌漫分布于右上肢及胸、背部 A, B: The lesions did not fully expand and associated symptoms were not significant during the patient's infancy; C: The lesions expanded significantly occupying the whole right upper limb, chest and back when the patient was 8圖1 患者病程照片F(xiàn)ig. 1 Patient's course of the disease

A：口服西羅莫司治療前；B：口服西羅莫司治療1年；C：口服西羅莫司治療2年；D：停藥后1年(紅色箭頭處：上臂和胸壁的兩個(gè)小范圍瘢痕收縮區(qū)域嘗試過(guò)局部微波治療)a: Before sirolimus therapy; B: After sirolimus therapy for 1 year; C: After sirolimus therapy for 2 years; D: After withdrawal for 1 year (Red arrows: After sirolimus therapy, localized microwave treatment of upper limb and chest was attempted, remaining scar contractions)圖2 患者治療前后照片F(xiàn)ig. 2 Patient's photographs before and after treatment

A：右上肢及胸部口服西羅莫司治療前；B右上肢及胸部口服西羅莫司治療2年后；C：右前臂口服西羅莫司治療前；D：右前臂口服西羅莫司治療2年后a: MRI of the right upper arm and chest before sirolimus therapy; B: MRI of the right upper arm and chest after sirolimus therapy for 2 years; C: MRI of the forearm before sirolimus therapy; D: MRI of the forearm after sirolimus therapy for 2 years圖3 病灶MRI觀察Fig. 3 MRI observation

3 討論

病程進(jìn)展明顯或出現(xiàn)外觀及功能障礙的靜脈畸形需要及時(shí)治療，然而目前對(duì)于復(fù)雜靜脈畸形的治療尚未達(dá)成共識(shí)。對(duì)于復(fù)雜彌散的巨大靜脈畸形，可供選擇的治療手段極其有限，外科治療無(wú)從下手、難以收?qǐng)?；血管?nèi)硬化治療作為新興的一線治療方法，雖理論上可行，臨床實(shí)踐中卻幾乎不可能實(shí)現(xiàn)，且風(fēng)險(xiǎn)巨大，可發(fā)生肢體壞死、神經(jīng)損傷，甚至可因心肺危象導(dǎo)致死亡。部分危重患者因LIC導(dǎo)致消耗性凝血功能障礙，形成局部及全身的DIC，血小板下降而危及生命，失去治療時(shí)間窗。本例患兒因病灶巨大，導(dǎo)致右上肢功能近乎喪失，既往已有多次病灶潰破、出血，且經(jīng)多次血管內(nèi)無(wú)水乙醇硬化治療亦無(wú)實(shí)質(zhì)性效果，如不能及時(shí)控制病灶生長(zhǎng)恐危及生命。

西羅莫司是一種低毒性大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素，主要通過(guò)抑制哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)C1來(lái)抑制包括VEFG在內(nèi)的多種細(xì)胞因子，具有抗血管增殖及促細(xì)胞凋亡、自噬等作用[1]。在脈管畸形和血管源性腫瘤領(lǐng)域，國(guó)內(nèi)外陸續(xù)報(bào)道西羅莫司治療Proteus綜合征、PHACE綜合征、Mafucci綜合征、Gorham-Stout綜合征等各類(lèi)疾病，其中卡波西樣血管內(nèi)皮瘤(KHE)/叢狀血管瘤(TA)和靜脈/淋巴管脈管畸形均已進(jìn)入臨床二期[2]。在靜脈畸形中，有研究表明約50%散發(fā)VM存在體細(xì)胞TIE2突變[3]，另外25%則存在PIK3CA體細(xì)胞突變[4]。TEK活化突變導(dǎo)致TIE2受體磷酸化，并進(jìn)一步引起PI3K/AKT通路途經(jīng)激活。多篇病例報(bào)道及臨床研究顯示，西羅莫司有望成為治療復(fù)雜靜脈畸形的有效藥物。西羅莫司治療低流量脈管畸形的總有效率為85%～100%，病灶體積顯著縮小44%～52%[5-8]。在靜脈畸形中，約75%～89%患者病灶縮小[2，6]。本例患兒在口服西羅莫司后病灶顯著縮小，病灶破潰、出血等情況也明顯改善，生活質(zhì)量得到恢復(fù)。患兒病灶處活檢和免疫組化結(jié)果提示PI3K-AKT-mTOR通路的過(guò)度激活，能夠部分解釋西羅莫司的良好作用，然而初次基因檢測(cè)結(jié)果卻未檢出TEK或PIK3CA基因突變。在停藥隨訪1年后，重新行病灶處活檢及靶向二代測(cè)序(NGS)，發(fā)現(xiàn)TEK L914F體細(xì)胞突變。這提示我們?cè)诨驒z測(cè)時(shí)應(yīng)多點(diǎn)取樣，注意收集病變區(qū)域深部血管畸形組織標(biāo)本，明確西羅莫司用藥適應(yīng)癥。

本例患兒雖在服藥期間未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，但是西羅莫司的潛在的用藥風(fēng)險(xiǎn)值得關(guān)注，在使用過(guò)程中需密切關(guān)注不良反應(yīng)。西羅莫司的常見(jiàn)不良反應(yīng)主要包括高脂血癥、中性粒細(xì)胞減少、西羅莫司相關(guān)的機(jī)會(huì)性感染。間質(zhì)性肺炎是一個(gè)少見(jiàn)且潛在的嚴(yán)重不良反應(yīng)[10]，嚴(yán)重的機(jī)會(huì)性感染可能導(dǎo)致死亡[5，10]。1例廣泛性淋巴管異常(GLA)患者服用西羅莫司后出現(xiàn)頑固性胸腔積液[11]。曾有2例KHE患兒服用西羅莫司后，因免疫抑制導(dǎo)致機(jī)會(huì)性感染而死亡[12]。另外，西羅莫司對(duì)于生長(zhǎng)發(fā)育是否存在不良影響亦不明確，需要進(jìn)一步觀察。

2017年，Goldenberg等[13]首次報(bào)道了復(fù)雜靜脈畸形患者口服西羅莫司控制病灶后，成功行手術(shù)治療。此后，鮮有報(bào)道口服西羅莫司治療復(fù)雜靜脈畸形的案例。本例患兒在口服西羅莫司2年后停藥，隨訪1年未見(jiàn)明顯復(fù)發(fā)，肢體功能逐漸恢復(fù)，提示我們停藥后高風(fēng)險(xiǎn)的手術(shù)治療或可不必。在密切關(guān)注遠(yuǎn)期不良反應(yīng)的基礎(chǔ)上，通過(guò)小劑量西羅莫司控制疼痛或其他并發(fā)癥是一個(gè)值得進(jìn)一步探索的后續(xù)治療手段。