宋昭赫

腦卒中是一種由于腦部血管突然破裂或血管阻塞導(dǎo)致的血液不能流入大腦的急性腦血管疾病。我國(guó)是腦卒中高發(fā)國(guó)家，該疾病已成為我國(guó)第一位致死和致殘性疾病，給家庭和社會(huì)帶來巨大負(fù)擔(dān)[1]。缺血性腦卒中占全部腦卒中的70%～80%，致殘率、致死率均較高，因此，缺血性腦卒中的預(yù)后是當(dāng)前研究者重點(diǎn)關(guān)注的問題[2]。腦卒中發(fā)病常見原因?yàn)槟X部供血血管栓塞，高血壓、糖尿病、高血脂等也可導(dǎo)致腦卒中[3]。血液的凝血/纖溶系統(tǒng)的失衡與缺血性腦卒中的發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)歸過程關(guān)系密切。有研究顯示，血小板/淋巴細(xì)胞比例(platelet/lymphocyte ratio，PLR)與接受血管腔內(nèi)治療的缺血性腦卒中患者預(yù)后、血管再通率及梗死面積有關(guān)[4]。本研究通過檢測(cè)老年缺血性腦卒中患者血漿D-二聚體水平及PLR，并分析其與腦卒中患者臨床特征及預(yù)后的關(guān)系，旨在為老年缺血性腦卒中尋找預(yù)后生物標(biāo)記。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017年7月至2018年12月我院確診收治的缺血性腦卒中患者52例為研究組，其中男29例，女23例;年齡61～82歲，平均年齡(65.37±10.13)歲;美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院腦卒中評(píng)分量表(National institute of Health Stroke Scale，NIHSS)1～17分。選擇同期健康體檢者50例為對(duì)照組，其中男31例，女19例;年齡60～80歲，平均年齡(65.78±11.30)歲。2組年齡與性別比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。所有受試者及家屬簽署知情同意書。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審批通過。

1.2 標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]：①可逆性、局灶性神經(jīng)功能障礙突然發(fā)作，時(shí)間短暫，多持續(xù)數(shù)分鐘至1～2 h，癥狀和體征應(yīng)在24 h內(nèi)完全消失；②可表現(xiàn)為頸內(nèi)動(dòng)脈系統(tǒng)和椎一基底動(dòng)脈系統(tǒng)的癥狀；③臨床癥狀反復(fù)出現(xiàn)；④發(fā)作間隙無(wú)神經(jīng)系統(tǒng)體征；⑤排除非血管性病因；⑥腦CT/MRI排除腦出血。

1.2.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn):納入標(biāo)準(zhǔn)：①根據(jù)《中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南2014》[5]確診為缺血性腦卒中患者；②年齡≥60歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：①心血管疾病、糖尿病者；②自身免疫性疾病者；③近2個(gè)月內(nèi)有全身感染史，外傷者；④嚴(yán)重肝腎功能障礙者。

1.3 NIHSS評(píng)分 評(píng)估最近腦卒中病史患者神經(jīng)功能缺損程度，總分等于其評(píng)判15項(xiàng)參數(shù)得分總和，評(píng)分越低，患者狀態(tài)越好，評(píng)分越高，神經(jīng)受損越嚴(yán)重?？捎糜谥委熀蠖ㄆ谠u(píng)估治療效果；每增加1分，預(yù)后良好的可能性降低17%。

1.4 方法

1.4.1 樣本采集:2組受試者于清晨空腹肘靜脈采取外周血5 ml，其中2 ml離心后取上清，-80℃凍存，待檢，另3 ml保存于EDTA-K2抗凝真空管。

1.4.2 血清D-二聚體水平檢測(cè):采用東芝TBA-120FR全自動(dòng)生化儀檢測(cè)血清D-二聚體水平，每個(gè)樣本均檢測(cè)3次，取平均值。所有樣本檢測(cè)由同一操作員在同一臺(tái)儀器上完成。D-二聚體檢測(cè)試劑盒購(gòu)自北京九強(qiáng)生物技術(shù)股份有限公司。

1.4.3 血漿血小板、淋巴細(xì)胞及比值檢測(cè):EDTA-K2抗凝真空管內(nèi)靜脈血采樣后2 h內(nèi)完成檢測(cè)，采用SYSMEX XE-2100血細(xì)胞分析儀檢測(cè)血小板計(jì)數(shù)(platelet，PLT)和淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)，試劑盒為與儀器公司匹配試劑和，操作嚴(yán)格按照說明書進(jìn)行。計(jì)算血小板/淋巴細(xì)胞比值(PLR)=PLT/淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)。

1.4.4 血脂水平檢測(cè):采用酶比色法檢測(cè)血脂水平，包括總膽固醇(total Cholesterol，TC)、三酰甘油(triglyceride，TG)、高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein，HDL)及低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein，LDL)，試劑盒購(gòu)自北京九強(qiáng)生物技術(shù)股份有限公司。

1.5 隨訪 病例均有完整的臨床、病理資料。隨訪30 d，利用改良后的RANKIN量表(mRS)評(píng)分評(píng)估神經(jīng)功能受損結(jié)局，將52例患者分為預(yù)后良好組(mRS≤2分)和預(yù)后不良組(mRS>2分)。

2 結(jié)果

2.1 2組臨床特征比較 有高血壓的缺血性腦卒中老年患者人數(shù)顯著高于健康對(duì)照組(P<0.05)；研究組患者血清TG、TC、LDL水平顯著高于對(duì)照組(P<0.05)，HDL水平顯著低于對(duì)照組(P<0.05)。見表1。

表1 2組臨床特征比較

2.2 2組血清D-二聚體水平比較 研究組血清D-二聚體水平顯著高于對(duì)照組(P<0.05)。見表2。

組別D-二聚體研究組(n=52)340.57±36.97對(duì)照組(n=50)70.19±19.64t值45.859P值<0.001

2.3 2組血漿PLT、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)和PLR比較 2組PLT水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；研究組血漿淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)顯著低于對(duì)照組(P<0.05)，PLR顯著高于對(duì)照組(P<0.05)。見表3。

組別PLT(×109/L)淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)(×109/L)PLR研究組(n=52)250.90±41.041.79±0.54140.17±31.92對(duì)照組(n=50)244.33±43.462.36±0.68103.53±33.46t值0.7854.6985.660P值0.434<0.001<0.001

2.4 缺血性腦卒中老年患者不良預(yù)后危險(xiǎn)因素分析 以出院后30 d不良預(yù)后作為因變量，將入院高血壓、吸煙史、飲酒史，TG、TC、HDL、LDL、NIHSS、PLR、D-二聚體水平由低到高納入Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，高血壓、吸煙史、飲酒史、TG、TC、LDL、PLR、血清D-二聚體水平、NIHSS評(píng)分為不良預(yù)后的危險(xiǎn)因素(P<0.05)，而HDL是其保護(hù)性因素(P<0.05)。見表4。

2.5 血漿PLR對(duì)缺血性腦卒中老年患者預(yù)后的預(yù)測(cè)分析 入院時(shí)血漿PLR預(yù)測(cè)不良預(yù)后的曲線下面積為0.809(95%CI：0.726～0.892，P<0.05)，當(dāng)入院PLR為106.475時(shí)，獲得最大Youden指數(shù)0.486，對(duì)應(yīng)敏感度為0.846，特異性為0.640。見圖1。

圖1 PLR對(duì)缺血性腦卒中老年患者預(yù)后的預(yù)測(cè)分析

3 討論

目前，缺血性腦卒中已嚴(yán)重影響人們的健康，早期預(yù)防、診斷及準(zhǔn)確預(yù)后尤為關(guān)鍵。腦卒中的危險(xiǎn)因素有高血壓、心房顫動(dòng)、高血脂癥、吸煙等，本研究顯示缺血性腦卒中老年患者中高血壓人數(shù)較健康對(duì)照組高。有研究表明，缺血性腦卒中發(fā)生與動(dòng)脈粥樣硬化關(guān)系密切，而由氧化應(yīng)激所致的血管損傷及血管內(nèi)皮功能障礙是引起缺血性腦卒中發(fā)病的基本因素[6]。細(xì)胞在自由基的調(diào)節(jié)下做出相應(yīng)免疫應(yīng)答，同時(shí)引起部分炎癥細(xì)胞游移，炎性因子及部分粘附分子水平升高，加重血管內(nèi)皮細(xì)胞的損傷，最終引起動(dòng)脈粥樣硬化。另有研究顯示，血脂異常也會(huì)引起血管損傷，大量血脂在血管累積，氧化型低密度脂蛋白水平升高，引發(fā)內(nèi)皮功能障礙[7]。血脂水平增加導(dǎo)致血液中脂肪酸水平增加，誘導(dǎo)LDL浸潤(rùn)，導(dǎo)致血管內(nèi)壁粗糙，嚴(yán)重者出現(xiàn)血管管腔硬化和漸狹窄[8]。高三酰甘油通過極低密度脂蛋白膽固醇轉(zhuǎn)變?yōu)長(zhǎng)DL，降低HDL水平，協(xié)調(diào)血液凝集，促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化，引起血管損傷，最終成為缺血性腦卒中的危險(xiǎn)因素。本研究結(jié)果顯示，研究組血清TG、TC、LDL水平顯著高于對(duì)照組，HDL水平顯著低于對(duì)照組，提示血清TG、TC、LDL水平升高可能與缺血性腦卒中發(fā)病有關(guān)。缺血性腦卒中發(fā)病不是單一因素引起的，隨著研究進(jìn)展，越來越多的因素引起人們的關(guān)注。

D-二聚體形成與纖維蛋白原有關(guān)，分子量為184 000～202 000。纖維蛋白原產(chǎn)生纖維蛋白單體，在鈣離子等因素作用下，產(chǎn)生交聯(lián)纖維蛋白，經(jīng)纖溶酶降解產(chǎn)生D-二聚體，老年人血清D-二聚體水平高于年輕人[9]。D-二聚體與患者的腦梗死面積和疾病嚴(yán)重程度關(guān)系密切[10]。高濃度的D-二聚體大量聚集損傷血管，產(chǎn)生內(nèi)皮功能障礙，嚴(yán)重者引起患者動(dòng)脈粥樣硬化。同時(shí)，D-二聚體通過調(diào)節(jié)血小板水平，血液維持高凝狀態(tài)，是反映體內(nèi)凝血/纖溶系統(tǒng)功能的理想指標(biāo)。研究顯示，缺血性腦卒中患者血漿D-二聚體水平與患者神經(jīng)功能損傷程度存在一定相關(guān)性，血清D-二聚體水平升高表明血管內(nèi)血栓形成，人體內(nèi)凝血/纖溶失衡加劇[11]。另有研究表明，血漿D-二聚體與頸動(dòng)脈內(nèi)-中膜厚度正相關(guān)，隨著動(dòng)脈粥樣硬化加重，血漿D-二聚體水平顯著上升[12]。本研究結(jié)果顯示，研究組血清D-二聚體水平顯著高于對(duì)照組，提示血清D-二聚體水平與缺血性腦卒中老年患者發(fā)病有關(guān)。D-二聚體可以誘導(dǎo)粘附分子-1與血管內(nèi)皮結(jié)合，導(dǎo)致血管痙攣，通過協(xié)調(diào)機(jī)體全血黏度，聚集大量紅細(xì)胞，調(diào)節(jié)機(jī)體血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖，抑制血管內(nèi)皮功能，加速動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生[13]。

研究表明，炎性反應(yīng)在缺血性腦卒中發(fā)病機(jī)制中起關(guān)鍵作用[14]。當(dāng)血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷或功能減退時(shí)，血管壁通透性增加，對(duì)炎性反應(yīng)的防御作用減退。炎癥在腦部血管板塊形成、進(jìn)展、破裂等導(dǎo)致血栓形成的過程中有重要推動(dòng)作用。動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展不僅是血管脂質(zhì)沉積，與腦血管壁細(xì)胞遭受各種因子誘導(dǎo)的慢性炎癥有關(guān)，在此過程中，腦血管內(nèi)皮細(xì)胞合成、釋放炎性細(xì)胞因子，對(duì)腦缺血后腦梗死的形成有重要作用[15]。既往研究證實(shí)，血小板參與腦梗死發(fā)病過程，腦梗死后局部血管不完全或完全閉塞導(dǎo)致血管內(nèi)皮損傷、微血管系統(tǒng)系統(tǒng)變形能力下降，并促進(jìn)流經(jīng)的血小板破壞，促使血小板表面膜糖蛋白粘附于血管壁并相互聚集，進(jìn)一步加重腦缺血[16]。PLR是新的炎性指標(biāo)，PLR升高反應(yīng)機(jī)體內(nèi)存在炎癥炎癥，急性冠脈綜合征患者入院時(shí)的PLR明顯與冠脈硬化嚴(yán)重程度和復(fù)雜性正相關(guān)[17]。本研究結(jié)果顯示，研究組血漿淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)顯著低于對(duì)照組，PLR顯著高于對(duì)照組，提示高PLR與缺血性腦卒中老年患者發(fā)病有關(guān)，淋巴細(xì)胞參與免疫應(yīng)答反應(yīng)，與炎性反應(yīng)有關(guān)，本研究結(jié)果進(jìn)一步反應(yīng)炎癥機(jī)制可能參與缺血性腦卒中發(fā)病。

Logistic回歸分析結(jié)果顯示，高血壓、吸煙史、飲酒史、TG、TC、LDL、PLR、血清D-二聚體水平、NIHSS評(píng)分是預(yù)后不良的危險(xiǎn)因素，HDL是保護(hù)性因素；ROC曲線分析顯示，當(dāng)入院PLR為106.475時(shí)，最大Youden指數(shù)為0.486，敏感度為0.846，特異性為0.640，PLR較高對(duì)缺血性腦卒中老年患者出院30 d時(shí)不良預(yù)后具有一定預(yù)測(cè)價(jià)值，提示高PLR、高血清D-二聚體水平可作為缺血性腦卒中老年患者不良預(yù)后的生物標(biāo)志。高PLR、血清D-二聚體水平均可以促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化形成及發(fā)展、血栓形成，NIHSS評(píng)分越高，表明神經(jīng)功能受損越嚴(yán)重。

綜上所述，研究組血清D-二聚體水平、PLR顯著高于對(duì)照組，缺血性腦卒中老年患者血清D-二聚體水平、PLR可作為患者不良預(yù)后的生物標(biāo)志。