張長升 胡晶 占志兵 董錚 柳琦 陶佳意

黃岡市中心醫(yī)院（湖北黃岡438000）

新型冠狀病毒肺炎（COVID-19）患者分型多為輕型和普通，約20%的患者病情嚴重。研究［1］顯示，COVID-19 重型患者病死率高于普通型和輕型，診斷時間越晚，死亡風險越高。胱抑素C（Cys-C）作為早期腎損傷、心血管事件的預測指標已被廣泛應用，且文獻［2］報道Cys-C 可用于評估膿毒血癥的患者生存率。本研究通過分析ICU 32 例確診COVID-19 患者的資料，探討Cys-C 與COVID-19 患者預后的相關性。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取大別山區(qū)域醫(yī)療中心南二ICU 病區(qū)2020年1月30日至2月14日收治的32 例重 癥 確 診COVID-19 患者，年齡35 ～81 歲，平均（58.16±12.04）歲。其中男20 例，女12 例。32 例COVID-19 患者，26 例轉入普通病房，死亡6 例。收集納入患者的性別、年齡、吸煙史、有無冠心病、高血壓、腦卒中、糖尿病、慢性阻塞性肺疾?。–OPD）等資料。

1.2 研究方法所有患者確診后收入院當日采集靜脈血，測定血肌酐（Scr）和Cys-C 值。

1.3 統(tǒng)計學方法采用SPSS 22.0 軟件進行統(tǒng)計分析。計量資料用均數±標準差表示，兩組間比較行獨立樣本t檢驗；計數資料用百分比表示，行χ2檢驗；采用Kaplan-meier 法繪制生存曲線，組間比較行Log-rank 檢驗；對變量與預后的關系型多因素Cox 回歸分析。P＜0.05 為差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組一般臨床資料與A 組比較，B 組糖尿病患病率較高（P＜0.05），且B 組的Scr、Cys-C 水平明顯高于A 組（P＜0.01）。而兩組在性別、吸煙史、慢性疾病（高血壓、COPD）史及腫瘤個人史上比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05，表1）。

表1 兩組一般臨床資料比較Tab.1 Comparison of general clinical data of 2 groups

2.2 Cys-C水平與COVID-19患者ICU住院15 d的預后Kaplan-meier 生存分析將納入研究患者的Cys-C 平均值分為Ⅰ組（Cys-C ＜1.2 mg/L）、Ⅱ組（1.2 mg/L≤Cys-C＜1.9mg/L）、Ⅲ組（Cys-C≥1.9mg/L）。Kaplan-meier 生存分析顯示，Ⅲ組在診療過程中，住院時間明顯大于Ⅰ組、Ⅱ組（P＜0.05，圖1），同時Cys-C水平高的COVID-19患者死亡事件發(fā)生率高。

圖1 COVID-19 患者的Kaplan-meier 生存曲線Fig.1 Kaplan-meier survival curve for COVID-19 patients

2.3 COVID-19 患者死亡事件發(fā)生影響因素分析將年齡、吸煙史、高血壓病史、糖尿病史、COPD 史、惡性腫瘤個人史和Cys-C 水平引入多因素Cox 風險回歸模型，結果顯示糖尿病、COPD、Cys-C 是COVID-19 患者轉歸時間及預后的獨立危險因素（P＜0.05，表2）。

表2 COVID-19 患者死亡事件發(fā)生影響因素分析Tab.2 Analysis of influencing factors of death events in COVID-19 patients

3 討論

COVID-19 屬于新發(fā)呼吸道傳染病，具有潛伏期長、傳染性強特征。由于對該疾病認識不夠，且尚無特效針對性藥物治療，防控仍是現階段的主要工作。

Cys-C 是一種生成速度穩(wěn)定且只通過腎臟代謝的低分子量非糖基化堿性蛋白，血液中Cys-C 水平不受年齡、體質量、性別、種族、飲食和肌肉含量等因素的影響［3-4］。Cys-C 涉及衰老、細胞死亡、細胞的增殖與遷移、白細胞介素和NO 的合成，參與炎性反應以及抗原加工和呈遞的過程［5-6］。ZHANG 等［7］研究表明，在COPD 恢復期和急性加重期，Cys-C 與C 反應蛋白（CRP）呈正相關，且急性加重期COPD 患者Cys-C 水平顯著升高。

新型冠狀病毒屬于冠狀病毒譜系B（β-coronavirus Lineage B），其基因序列顯示與嚴重急性呼吸系統(tǒng)綜合征冠狀病毒（SARS）、中東呼吸綜合征冠狀病毒（MERS）相似。研究［8-9］證實，新型冠狀病毒可通過其表面刺突的S 蛋白與肺組織細胞膜上的血管緊張素轉換酶2（ACE2）結合，侵襲宿主細胞，引起嚴重的炎癥反應、氧化應激、細胞缺氧等。炎癥損傷肺泡和肺毛細血管內皮細胞，導致肺泡微血管膜通透性增加，肺泡腔內滲出富含蛋白質的液體，進而導致肺水腫及透明膜的形成，這與XU 等［10］報道的COVID-19 患者死亡肺組織病理學檢查結果一致，同時劉茜等［11］解剖COVID-19 死亡患者，發(fā)現其肺部炎性病變重，肉眼觀呈斑片狀，可見灰白色病灶及暗紅色出血，切面可見大量粘稠的分泌物從肺泡內溢出，并可見纖維條索。生理條件下，Cys-C 的主要功能是抑制內源性的半胱氨酸蛋白酶的活性，參與細胞內外蛋白水解的調控，發(fā)揮膠原代謝作用，影響中性粒細胞的吞噬性和趨化性，參與并調節(jié)炎癥反應。研究［12］發(fā)現，Cys-C 水平與IL-1β、IL-6、TNF-α及hsCRP 等微炎性反應指標呈正相關，并促使炎性反應的發(fā)生、發(fā)展。炎癥介質的刺激促進彈性組織蛋白離解酶快速生成，使得具有促彈性組織離解特性的Cys-C 在動脈彈力蛋白損傷處過度表達［13］。因此在新型冠狀病毒侵襲肺組織的這種病理狀態(tài)下，Cys-C大量合成、釋放，血清Cys-C 水平增加，調節(jié)從壞死或炎癥細胞釋放出來的組織蛋白酶活性。本研究結果顯示，B 組患者中，確診當日的Cys-C 水平明顯高于A 組，且Cys-C 水平低的患者在ICU 住院時間較短，預后較好。Cox 風險回歸分析也顯示，Cys-C 是COVID-19 患者轉歸時間及預后的影響因素。另外，COVID-19 患者由于缺氧或高碳酸血癥降低腎血流量，引起急性腎損傷（AKI）；也有研究指出COVID-19 相關的炎癥效應可直接損傷心臟、腎臟等器官［14-15］，Cys-C 是早期腎損傷的敏感指標，可用于判斷腎臟受損情況，警惕早期腎損傷，及時進行臨床干預。本次研究發(fā)現B 組Cys-C、肌酐水平顯著高于A 組。

此外，本次研究發(fā)現COPD 和糖尿病是COVID-19 患者預后情況的獨立危險因素。無論COPD 處于穩(wěn)定期或急性加重期，肺部本身存在不同程度的炎癥反應，一旦感染新型冠狀病毒，炎癥介導急性肺損傷，發(fā)生呼吸衰竭、急性呼吸窘迫綜合癥（acute respiratory distress syndrome，ARDS），致使多器官功能障礙甚至死亡。血管病變是糖尿病最為嚴重的并發(fā)癥，可累及全身微血管及大血管，COVID-19 患者的血管壁可能某種程度上參與了炎癥反應，同時各種炎性因子使血管收縮和末梢毛細血管痙攣，末梢循環(huán)障礙，細胞缺氧釋放更多炎性因子，加重了靶器官損傷。

目前，對于COVID-19 的認識及治療，在臨床實踐中還應不斷探索和完善。本研究發(fā)現Cys-C水平可提示患者的預后情況，且糖尿病和COPD慢性疾病史可影響COVID-19 患者的預后。筆者建議在COVID-19 的臨床診療過程中，密切監(jiān)測Cys-C 水平，同時對于糖尿病、COPD 患者需高度警惕。當然該結論仍需大量的臨床資料進一步論證。