王奇龍，陳南征，呂鐵升

結(jié)直腸癌是我國(guó)發(fā)病率位居第3位的惡性腫瘤，據(jù)國(guó)家癌癥中心發(fā)布的最新數(shù)據(jù)顯示，我國(guó)結(jié)直腸癌的發(fā)病率為9.88%，相比于往年有明顯增長(zhǎng)趨勢(shì)[1]。盡管目前結(jié)直腸癌的5年生存率有了很大提高，但這一數(shù)據(jù)在近十年來(lái)少有突破，究其原因?yàn)榻Y(jié)直腸癌患者就診時(shí)疾病已發(fā)展至晚期，且治療后復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移率較高[2-3]。腫瘤標(biāo)志物是惡性腫瘤的診斷參考指標(biāo)，已被廣泛應(yīng)用于惡性腫瘤的臨床診斷。癌胚抗原(CEA)、糖類多肽抗原19-9(CA19-9)、糖類多肽抗原242(CA242)是臨床常用的惡性腫瘤標(biāo)志物，在結(jié)直腸癌診斷中有較高的應(yīng)用價(jià)值[4-6]，但其對(duì)結(jié)直腸癌轉(zhuǎn)移、預(yù)后的評(píng)估價(jià)值仍有待進(jìn)一步研究證實(shí)。本研究收集了行結(jié)直腸癌手術(shù)治療患者的臨床資料，測(cè)定患者血清CEA、CA19-9、CA242水平，并進(jìn)行術(shù)后隨訪，探討各血清腫瘤標(biāo)志物對(duì)結(jié)直腸癌患者術(shù)后轉(zhuǎn)移及預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值，旨在為結(jié)直腸癌的術(shù)后治療、預(yù)后評(píng)估提供參考。具體內(nèi)容報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇2014年2月—2017年1月于西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院接受手術(shù)治療的325例結(jié)直腸癌患者作為研究對(duì)象。①納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡≥18歲；經(jīng)臨床、病理學(xué)檢查明確診斷為結(jié)直腸癌，均行結(jié)直腸切除術(shù)；臨床資料以及隨訪資料均完整。②排除標(biāo)準(zhǔn)：合并其他惡性腫瘤者；并發(fā)感染、糖尿病、高血壓病等全身性疾病者；臨床或隨訪資料不完整者。根據(jù)結(jié)直腸癌患者是否出現(xiàn)轉(zhuǎn)移分為轉(zhuǎn)移組和未轉(zhuǎn)移組。

1.2方法

1.2.1資料收集：查閱電子病歷，收集患者的一般資料(年齡、性別、家族史等)以及臨床資料(腫瘤部位、腫瘤直徑、分化程度、臨床分期、浸潤(rùn)深度等)。

1.2.2血清學(xué)檢查：采集術(shù)前晨起空腹靜脈血，離心分離血清，CEA、CA19-9、CA242采用蛋白芯片檢測(cè)試劑盒進(jìn)行測(cè)定，檢測(cè)試劑盒均購(gòu)自上海數(shù)康生物科技有限公司，檢測(cè)嚴(yán)格按照試劑盒說(shuō)明書進(jìn)行操作。檢測(cè)指標(biāo)參考值：CEA<5.0 μg/L、CA19-9<35 kU/L、CA242<20 kU/L為陰性，超過(guò)上述參考值為陽(yáng)性。

1.2.3術(shù)后隨訪：術(shù)后對(duì)所有患者進(jìn)行隨訪，以門診隨訪為主，隨訪檢查項(xiàng)目主要包括血常規(guī)、血清腫瘤標(biāo)志物、肺部CT、腹部增強(qiáng)CT及腸鏡檢查?？偵鏁r(shí)間為患者手術(shù)時(shí)間至隨訪死亡、失訪或最后1次隨訪時(shí)間。

2 結(jié)果

2.1患者臨床資料及術(shù)后轉(zhuǎn)移情況 本研究共入組325例結(jié)直腸癌患者，其中男186例，女139例；年齡23～75(57.41±10.27)歲；腫瘤位于直腸174例，位于結(jié)腸151例；腫瘤直徑≤5 cm者188例，>5 cm者137例；病理浸潤(rùn)深度：黏膜和肌層62例，漿膜55例，全層208例；分化程度：高分化28例，中分化267例，低分化30例；術(shù)前血清CEA濃度為(14.02±4.12)μg/L，陽(yáng)性率為64.92%(211/325)；術(shù)前血清CA19-9濃度為(39.68±10.24)kU/L，陽(yáng)性率為30.15%(98/325)；術(shù)前血清CA242濃度為(54.75±14.71)kU/L，陽(yáng)性率為52.00%(169/325)；共有152例患者出現(xiàn)轉(zhuǎn)移，其中肝臟轉(zhuǎn)移42例，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移109例。

2.2血清學(xué)指標(biāo)比較 轉(zhuǎn)移組血清CEA、CA19-9、CA242水平顯著高于未轉(zhuǎn)移組(P<0.01)。見(jiàn)表1。

表1 轉(zhuǎn)移組和未轉(zhuǎn)移組結(jié)直腸癌患者的血清CEA、CA19-9和CA242水平比較

注：CEA為癌胚抗原，CA19-9為糖類多肽抗原19-9，CA242為糖類多肽抗原242

2.3血清CEA、CA19-9、CA242單獨(dú)或聯(lián)合預(yù)測(cè)結(jié)直腸癌患者術(shù)后轉(zhuǎn)移的價(jià)值 ROC曲線分析結(jié)果顯示，血清CEA、CA19-9、CA242單獨(dú)預(yù)測(cè)結(jié)直腸癌患者術(shù)后轉(zhuǎn)移的曲線下面積(AUC)分別為0.799、0.678、0.750，其中CEA預(yù)測(cè)效能最高；CEA+CA19-9、CEA+CA242、CA19-9+CA242以及三者聯(lián)合預(yù)測(cè)結(jié)直腸癌患者術(shù)后轉(zhuǎn)移的AUC分別為0.830、0.870、0.807、0.895，三者聯(lián)合預(yù)測(cè)效能最高。見(jiàn)圖1、2和表2。

圖1 CEA、CA19-9、CA242單獨(dú)預(yù)測(cè)結(jié)直腸癌患者術(shù)后轉(zhuǎn)移的ROC曲線
CEA為癌胚抗原，CA19-9為糖類多肽抗原19-9，CA242為糖類多肽抗原242

圖2 CEA、CA19-9、CA242水平聯(lián)合預(yù)測(cè)結(jié)直腸癌患者術(shù)后轉(zhuǎn)移的ROC曲線
CEA為癌胚抗原，CA19-9為糖類多肽抗原19-9，CA242為糖類多肽抗原242

表2 CEA、CA19-9、CA242水平單獨(dú)或聯(lián)合預(yù)測(cè)結(jié)直腸癌患者術(shù)后轉(zhuǎn)移的價(jià)值

注：CEA為癌胚抗原，CA19-9為糖類多肽抗原19-9，CA242為糖類多肽抗原242

2.4血清CEA、CA19-9、CA242與結(jié)直腸癌患者預(yù)后的關(guān)系 所有入組患者的隨訪截止時(shí)間為2019年12月，隨訪時(shí)間為7～62個(gè)月，中位隨訪時(shí)間為32個(gè)月。經(jīng)Kaplan-Meier法繪制生存曲線及Log-rank檢驗(yàn)分析結(jié)果顯示，血清CEA陰性、CA19-9陰性以及CA242陰性結(jié)直腸癌患者的總體生存率均顯著高于血清CEA陽(yáng)性、CA19-9陽(yáng)性以及CA242陽(yáng)性的患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)圖3～5。

圖3 CEA陽(yáng)性和陰性結(jié)直腸癌患者Kaplan-Meier生存曲線
CEA為癌胚抗原

圖4 CA19-9陽(yáng)性和陰性結(jié)直腸癌患者Kaplan-Meier生存曲線
CA19-9為糖類多肽抗原19-9

圖5 CA242陽(yáng)性和陰性結(jié)直腸癌患者Kaplan-Meier生存曲線
CA242為糖類多肽抗原242

2.5結(jié)直腸癌患者的預(yù)后影響因素分析 經(jīng)多因素Cox模型分析顯示，在矯正腫瘤直徑、分化程度、術(shù)后轉(zhuǎn)移、化療等因素后，血清CEA、CA19-9、CA242陽(yáng)性均為影響結(jié)直腸癌患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05或P<0.01)。見(jiàn)表3。

表3 影響結(jié)直腸癌患者預(yù)后的單因素和多因素Cox模型分析

注：CEA為癌胚抗原，CA19-9為糖類多肽抗原19-9，CA242為糖類多肽抗原242

3 討論

腫瘤標(biāo)志物臨床應(yīng)用的基本原理為這些標(biāo)志物在惡性腫瘤中具有較高的表達(dá)，釋放入血后可引起血液中分子濃度的升高，通過(guò)檢測(cè)這些分子的水平即可為臨床診斷提供參考。目前認(rèn)為，惡性腫瘤轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)、預(yù)后情況與腫瘤負(fù)荷、侵襲性等密切相關(guān)，檢測(cè)這些腫瘤標(biāo)志物水平或可為患者病情、復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移的臨床評(píng)估提供一定參考[7-9]。本研究結(jié)果顯示，發(fā)生肝臟轉(zhuǎn)移及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的結(jié)直腸癌患者血清CEA、CA19-9、CA242水平較高，提示上述腫瘤標(biāo)志物水平可能與結(jié)直腸癌患者術(shù)后復(fù)發(fā)相關(guān)。CEA是一種具有胚胎抗原決定簇的大分子酸性蛋白，在內(nèi)胚層來(lái)源的惡性腫瘤中均可檢出[10-11]。國(guó)內(nèi)有研究證實(shí)，高水平CEA表達(dá)與結(jié)直腸癌患者轉(zhuǎn)移具有相關(guān)性[12]。CA19-9是一種神經(jīng)節(jié)糖苷酯，屬于類黏蛋白糖蛋白，但該分子識(shí)別譜相對(duì)較窄，在結(jié)腸癌診斷中特異度不理想[13]。CA242是一種唾液酸化黏蛋白脂類抗原，在多種惡性腫瘤患者血液中均能檢出，在診斷方面的特異度不佳[14]。既往劉以俊等[15]研究證實(shí)，血清CEA、CA19-9水平與原發(fā)性十二指腸癌患者的分化程度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移等均顯著相關(guān)。劉啟志等[16]研究證實(shí)，術(shù)前CEA、CA19-9水平是影響直腸癌患者生存預(yù)后的獨(dú)立因素，但并非患者復(fù)發(fā)的獨(dú)立因素。本研究與前者研究結(jié)果類似，與后者研究結(jié)果有一定差異的原因可能為患者病情差異及血清指標(biāo)檢測(cè)水平差異所致。本研究結(jié)果顯示，血清CEA、CA19-9、CA242單獨(dú)預(yù)測(cè)結(jié)直腸癌患者術(shù)后轉(zhuǎn)移的AUC分別為0.799、0.678、0.750，其中CEA預(yù)測(cè)效能最高；CEA+CA19-9、CEA+CA242、CA19-9+CA242、三者聯(lián)合預(yù)測(cè)的AUC分別為0.830、0.870、0.807、0.895，其中三者聯(lián)合預(yù)測(cè)效能最高。提示在臨床應(yīng)用中可結(jié)合多種指標(biāo)進(jìn)行預(yù)測(cè)及評(píng)估，從而指導(dǎo)結(jié)直腸癌患者的臨床治療[17]。

本研究結(jié)果還顯示，血清CEA、CA19-9、CA242陰性患者總體生存率顯著高于陽(yáng)性患者，提示較高的血清CEA、CA19-9、CA242水平或預(yù)示不良的預(yù)后；多因素Cox模型分析也提示，在矯正其他與預(yù)后相關(guān)的因素后，血清CEA、CA19-9、CA242陽(yáng)性患者預(yù)后不良風(fēng)險(xiǎn)分別是陰性患者的1.394、1.335、1.223倍，這一結(jié)果與劉啟志等[16]、張?chǎng)螙|等[18]提出的血清CEA、CA19-9是影響結(jié)直腸癌患者生存時(shí)間的危險(xiǎn)因素的結(jié)論類似，可能原因?yàn)檠錍EA、CA19-9、CA242水平與腫瘤負(fù)荷、病情分期相關(guān)，較高水平提示患者病情處于中晚期階段，必然會(huì)導(dǎo)致患者預(yù)后欠佳。

綜上所述，血清CEA、CA19-9、CA242與結(jié)直腸癌患者術(shù)后轉(zhuǎn)移及預(yù)后密切相關(guān)，上述指標(biāo)可單獨(dú)或聯(lián)合用于評(píng)估患者術(shù)后轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)及預(yù)后情況，在一定程度指導(dǎo)術(shù)后的輔助治療，幫助改善患者預(yù)后。本研究局限性在于樣本量較小，且缺乏對(duì)患者術(shù)后飲食、其他治療情況資料的分析，這些因素也可能對(duì)患者轉(zhuǎn)移、預(yù)后造成一定影響，未來(lái)仍有待進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量進(jìn)行研究。