舒陽(yáng)春 楊 曙 莫賢毅

廣東藥科大學(xué)附屬第一醫(yī)院腫瘤科，廣東 廣州 510000

胃癌是高發(fā)且惡性程度高的腫瘤之一，其發(fā)病率、死亡率占所有惡性腫瘤的第二位，僅次于肺癌[1]。目前，胃癌根治主要靠手術(shù)手段，但絕大多數(shù)胃癌在明確診斷前已喪失手術(shù)根治機(jī)會(huì)，5年生存率不到40%，因此化療作為全身治療方案，是晚期胃癌治療的基石[2]。其中，DCF方案是晚期胃癌的標(biāo)準(zhǔn)一線治療，但由于不良反應(yīng)以及耐藥等原因，該藥治療的有效率及患者的生存時(shí)間仍不盡人意。近年來(lái)，赫賽汀在抗腫瘤轉(zhuǎn)移方面上的應(yīng)用受到國(guó)內(nèi)外學(xué)者關(guān)注，該藥對(duì)Her-2過(guò)表達(dá)胃癌表現(xiàn)有效的抑制作用，能有效抑制癌細(xì)胞增殖及促進(jìn)細(xì)胞凋亡等[3]。此外亦有研究顯示，曲妥珠單抗和多西紫杉醇對(duì)HER-2轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者有生存優(yōu)勢(shì)[4]。本研究采用赫賽汀聯(lián)合DCF方案治療晚期HER-2陽(yáng)性胃癌，并與DCF方案組對(duì)照，比較兩種治療方案在HER-2陽(yáng)性胃癌治療中的療效、生存分析及不良反應(yīng)，進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析如下。

1 資料與方法

1.1臨床資料

分析2014年6月—2017年6月我院腫瘤科收治的62例經(jīng)病理學(xué)確診的HER-2陽(yáng)性晚期胃癌患者，隨機(jī)分成赫賽汀聯(lián)合DCF方案實(shí)驗(yàn)組(30例)和DCF方案對(duì)照組(32例)。所有入組患者均未行放化療或生物治療，治療前血常規(guī)，肝、腎功能等指標(biāo)均處于正常范圍，Karnofsky評(píng)分≥60分，有可測(cè)量病灶，預(yù)計(jì)生存期>3個(gè)月。

1.2治療方法

對(duì)照組(DCF方案): 多西他賽75 mg/m2，每療程中的第一天使用; 順鉑75mg/m2，每療程中的第一天使用; 5-Fu為2.4 g/m2，每療程中的第一至五天(120h)持續(xù)靜脈滴注;實(shí)驗(yàn)組(赫賽汀聯(lián)合DCF方案): 赫賽汀首個(gè)周期為8 mg/kg，后續(xù)周期為6 mg/kg 維持，均為每周期的1天用藥；DCF方案用量同對(duì)照組；兩組均21 d為一周期，每例患者至少治療2個(gè)周期。

1.3藥物療效及不良反應(yīng)評(píng)價(jià)

按RECIST1.1實(shí)體瘤評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)對(duì)上述兩種治療方案進(jìn)行療效、生存分析和不良反應(yīng)評(píng)價(jià)。其中療效分為完全緩解(CR)，部分緩解(PR)，穩(wěn)定(SD)和進(jìn)展(PD)。使用生存期(OS)、中位生存時(shí)間(MST)、腫瘤進(jìn)展時(shí)間(TTP)進(jìn)行生存分析。不良反應(yīng)按WHO急性及亞急性毒性標(biāo)準(zhǔn)分為0～4級(jí)。其中，腫瘤進(jìn)展時(shí)間(time to progression，TTP)指從化疔開(kāi)始到腫瘤出現(xiàn)進(jìn)展的時(shí)間。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 17.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)處理，組間差異采用χ2檢驗(yàn)，生存分析用 Kaplan-Meier 法檢驗(yàn)，以P≤0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1療效對(duì)比

治療后經(jīng)評(píng)價(jià)，對(duì)照組有效率為37.5%，實(shí)驗(yàn)組有效率為53.3%，組間對(duì)比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。詳見(jiàn)表1。

2.2生存分析

兩組TTP、MST對(duì)比表2。

2.3不良反應(yīng)

不良反應(yīng)有骨髓抑制、神經(jīng)毒性、口腔炎及肝功能異常等，無(wú)因不良反應(yīng)而終止治療的病例。兩組中腹瀉、皮疹、肝功損害等不良反應(yīng)均較輕，兩組均無(wú)治療相關(guān)性死亡。兩組不良反應(yīng)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，詳見(jiàn)表3。

表1 兩組療效對(duì)比

表2 生存分析對(duì)比

表3 對(duì)照組和實(shí)驗(yàn)組的不良反應(yīng)比較

3 討 論

目前，化療是治療晚期胃癌的重要手段。CF方案是美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)推薦用于晚期胃癌的化療方案。研究顯示，DCF方案治療胃癌化療有效率為38.7%，生存期為10.2個(gè)月[5]。近年來(lái)Her-2在胃癌中表達(dá)受到廣泛關(guān)注。研究表明，Her-2下游的信號(hào)傳導(dǎo)途徑主要包括Ras-MAPK和PI3K-Akt途徑，Ras-MAPK與細(xì)胞有絲分裂有關(guān)；PI3K-Akt與細(xì)胞的存活和凋亡有關(guān)。Her-2通過(guò)PI3K/AKT轉(zhuǎn)導(dǎo)通路參與胃癌的浸潤(rùn)、轉(zhuǎn)移及預(yù)后[6]。赫賽汀是一種人源化單克隆抗體，該藥物以Her-2癌基因?yàn)榘悬c(diǎn)，于1998年被美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于晚期乳腺癌治療。近年來(lái)，赫賽汀在Her-2陽(yáng)性的胃癌中的應(yīng)用受到廣泛關(guān)注。赫賽汀能特異性結(jié)合Her-2受體結(jié)合，下調(diào)Her-2蛋白表達(dá)，下調(diào)PI3K/Akt 信號(hào)通路，提高化療藥物敏感性。Kim等研究發(fā)現(xiàn)，抑制胃癌細(xì)胞增殖是通過(guò)誘導(dǎo)G1期停滯，并降低S期細(xì)胞比例[7]。Fujimoto-Ouchi等研究也表明，赫賽汀對(duì)Her-2陽(yáng)性胃癌細(xì)胞能產(chǎn)生抗體依賴細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性效應(yīng)[8]。一項(xiàng)國(guó)際ToGA試驗(yàn)的顯著結(jié)果顯示聯(lián)合赫賽汀治療可顯著地延長(zhǎng)該侵略性胃癌患者的生存期?；谠擁?xiàng)試驗(yàn)，歐盟委員會(huì)及美國(guó)已批準(zhǔn)在治療HER2陽(yáng)性胃癌患者化療時(shí)聯(lián)合使用赫賽汀(曲妥珠單抗)[9]。本實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果表明，實(shí)驗(yàn)組總有效率優(yōu)于對(duì)照組。

綜上所述，赫賽汀聯(lián)合DCF方案治療HER-2陽(yáng)性晚期胃癌較單一使用DCF方案好，不良反應(yīng)未見(jiàn)明顯增加，安全性較高，有延長(zhǎng)生存的優(yōu)勢(shì)，值得在臨床推廣使用。