耿麗娟，劉晨菲，董 慈，李 冬，劉惠苗，顧 平

(河北醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科，河北 石家莊 050031)

帕金森病(Parkinson's disease,PD)是一種慢性、進(jìn)展性的神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，除了以靜止性震顫、肌強(qiáng)直、姿勢步態(tài)異常等為典型的運(yùn)動(dòng)癥狀外，還有晝夜節(jié)律失調(diào)性睡眠-覺醒障礙(CRSWDs)、認(rèn)知功能障礙、自主神經(jīng)功能障礙等非運(yùn)動(dòng)癥狀。大量研究發(fā)現(xiàn)，PD患者運(yùn)動(dòng)癥狀及非運(yùn)動(dòng)癥狀均存在異常的晝夜波動(dòng)，提示PD患者普遍存在晝夜節(jié)律紊亂，如CRSWDs、運(yùn)動(dòng)癥狀波動(dòng)(下午、夜間較重)、自主神經(jīng)功能障礙(血壓、心率等)、視覺異常以及多巴胺能藥物治療應(yīng)答的波動(dòng)等，隨著疾病的發(fā)展，它們還可能出現(xiàn)季節(jié)性的波動(dòng)[1]。

晝夜節(jié)律是生命活動(dòng)以24小時(shí)左右為周期進(jìn)行的生物活動(dòng)，人體內(nèi)幾乎所有的行為和生理過程(如睡眠-覺醒、體溫、血壓、攝食、激素分泌等)都受晝夜節(jié)律的調(diào)控。晝夜節(jié)律是生物鐘控制的內(nèi)源性節(jié)律，同時(shí)接受自然環(huán)境、社會(huì)因素和工作時(shí)間等外源性授時(shí)因子的誘導(dǎo)和影響，當(dāng)內(nèi)源性節(jié)律或外源性授時(shí)因子發(fā)生改變或失調(diào)時(shí)，出現(xiàn)晝夜節(jié)律紊亂。CRSWDs是晝夜節(jié)律紊亂中最具代表性的表現(xiàn)，也是PD最常見的非運(yùn)動(dòng)癥狀之一，不僅影響了PD患者的日?；顒?dòng)，而且降低了睡眠對α-突觸核蛋白(α-synuclein,α-Syn)等代謝廢物的清除作用、對細(xì)胞與組織損傷的修復(fù)作用等，可發(fā)生于運(yùn)動(dòng)癥狀出現(xiàn)之前，成為PD的預(yù)警因素，亦可發(fā)生在PD運(yùn)動(dòng)癥狀出現(xiàn)之后，加速疾病進(jìn)展[2-3]，目前仍不能明確闡述兩者間的因果關(guān)系。

1 PD晝夜節(jié)律失調(diào)性睡眠-覺醒障礙的發(fā)病機(jī)制

1.1視交叉上核結(jié)構(gòu)與功能損害 下丘腦視交叉上核(suprachiasmatic nucleus,SCN)是人體晝夜節(jié)律的調(diào)控中樞，是最重要的節(jié)律起搏器。SCN的內(nèi)源性自主節(jié)律由遺傳決定，并隨環(huán)境中光信號(hào)等外源性授時(shí)因子的變化而進(jìn)行適應(yīng)性調(diào)整。光是最重要的授時(shí)因子，SCN接收視網(wǎng)膜下丘腦束的光信號(hào)，通過光感受性視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞將光信號(hào)轉(zhuǎn)化為神經(jīng)或體液(褪黑素、皮質(zhì)醇等)信號(hào)，以下丘腦為中繼站通過多種通路(藍(lán)斑、中縫背核等)來傳遞信息，從而控制人體生物節(jié)律，使得機(jī)體最大程度地適應(yīng)外界環(huán)境的變化，SCN損傷將導(dǎo)致一系列生理及行為節(jié)律紊亂。Kudo等[4]發(fā)現(xiàn)α-Syn過表達(dá)的轉(zhuǎn)基因小鼠日間SCN神經(jīng)元的興奮性明顯降低，以致SCN周期節(jié)律的發(fā)放明顯減弱，引起晝夜節(jié)律紊亂；神經(jīng)影像學(xué)檢查[5]也發(fā)現(xiàn)PD患者下丘腦體積明顯減少，可能與SCN損傷有關(guān)。

1.2睡眠-覺醒通路神經(jīng)退行性改變 睡眠-覺醒周期依靠腦內(nèi)多個(gè)區(qū)域(腦干、下丘腦、基底前腦等)的共同作用來調(diào)節(jié)，這些區(qū)域涉及多個(gè)核團(tuán)，如藍(lán)斑、腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)、背外側(cè)被蓋核、腹側(cè)被蓋區(qū)、腦橋腳核、韁核、中縫背核等，這些核團(tuán)大多參與了PD患者CRSWDs的發(fā)生[6]，根據(jù)Braak分期，這些區(qū)域的變性可能發(fā)生在黑質(zhì)變性前。Szot等[7]發(fā)現(xiàn)PD患者藍(lán)斑去甲腎上腺素能神經(jīng)元丟失與REM期睡眠減少有關(guān)，藍(lán)斑與腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)、背外側(cè)被蓋核、腦橋腳核等存在纖維聯(lián)系，均與REM期睡眠密切相關(guān)，它們的變性可能是REM期睡眠行為障礙的病理基礎(chǔ)[8]。韁核具有半自主節(jié)律性，與SCN、藍(lán)斑及中縫背核等有相互聯(lián)系的纖維，共同參與晝夜節(jié)律的調(diào)節(jié)，Sourani等[9]發(fā)現(xiàn)PD模型鼠韁核神經(jīng)元活動(dòng)度增加，提示韁核可能與PD的CRSWDs有關(guān)。PD患者中縫背核5-羥色胺的減少與慢波睡眠減少有關(guān)[10]，中縫背核與多個(gè)參與睡眠-覺醒調(diào)節(jié)的腦區(qū)有相互聯(lián)系，如大腦皮層、基底前腦、下丘腦(結(jié)節(jié)乳頭核等)、腦干核團(tuán)(藍(lán)斑、腹側(cè)被蓋區(qū)等)，在調(diào)節(jié)晝夜節(jié)律尤其是睡眠-覺醒周期中發(fā)揮著重要作用。

1.3時(shí)鐘基因表達(dá)紊亂 在分子水平上晝夜節(jié)律由一系列時(shí)鐘基因組成的轉(zhuǎn)錄-翻譯反饋環(huán)通過周期性振蕩及信號(hào)級聯(lián)放大的機(jī)制調(diào)控[11]，時(shí)鐘基因包括晝夜節(jié)律運(yùn)動(dòng)輸出周期基因(circadian locomotor outout cycle kaput,Clock)、腦和肌肉芳香烴受體核轉(zhuǎn)位蛋白基因(brain and muscle ARNT-like 1,Bmal1)、周期蛋白基因(period，包括Per1、Per2和Per3)、隱花色素基因(cryptochrome，包括Cry1和Cry2)、孤兒核受體(Rev-erbα/Ror)等，其中Clock和Bmal1是最核心的基因，時(shí)鐘基因在人體絕大多數(shù)細(xì)胞中均有表達(dá)，除SCN外，還包括整個(gè)大腦及外周組織的細(xì)胞。時(shí)鐘基因異常會(huì)引起CRSWDs，PD患者Bmal1基因的節(jié)律表達(dá)明顯減弱，可發(fā)生在PD早期，與PD的嚴(yán)重程度相關(guān)[3,12]，可能是其啟動(dòng)子甲基化所致，如Clock的同源物Npas2啟動(dòng)子的低甲基化可發(fā)生在PD早期階段[13]，使Npas2表達(dá)增多，激活Ror和Rev-erbα而影響B(tài)mal1基因的表達(dá)，Bmal1基因缺失的小鼠活動(dòng)量明顯減少、睡眠增多[14]。此外，時(shí)鐘基因異?？赡軙?huì)引起神經(jīng)元的變性死亡，如Bmal1[15]、Per[16]、Cry[17]，Cai等[12]發(fā)現(xiàn)Bmal1變異與震顫型PD相關(guān)，Per1變異主要與強(qiáng)直型PD(姿勢不穩(wěn)和步態(tài)障礙)有關(guān)，中國人群中Bmal1和Per1變異與PD風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)[18]，這些均提示時(shí)鐘基因表達(dá)紊亂不僅改變了節(jié)律周期、加速了疾病進(jìn)展，而且可能是PD發(fā)病機(jī)制之一。外周血時(shí)鐘基因表達(dá)異常可成為預(yù)測PD患者CRSWDs的生物學(xué)指標(biāo)之一。

圖1 時(shí)鐘基因的作用機(jī)制a.主循環(huán)由Clock、Bmal1、Per及Cry基因及其轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物組成，分為正反饋和負(fù)反饋。正反饋：在白天起始階段，Clock的轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物CLOCK蛋白和Bmal1的轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物BMAL1蛋白形成CLOCK-BMAL1異二聚體，結(jié)合到基因Per和Cry啟動(dòng)子的E盒元件(E-box)上激活它們的轉(zhuǎn)錄形成Per和Cry蛋白。負(fù)反饋：隨轉(zhuǎn)錄翻譯進(jìn)行，在夜間起始階段，日間不斷積聚的Per和Cry蛋白在細(xì)胞質(zhì)形成PER-CRY蛋白復(fù)合物，轉(zhuǎn)入細(xì)胞核中抑制CLOCK-BMAL1異二聚體的形成，從而下調(diào)自身的表達(dá)，在夜間Per和Cry蛋白被降解，對BMAL1-CLOCK的抑制作用降低，開始新一天的晝夜節(jié)律。b.輔助循環(huán)由Clock、Bmal1、Rev-erbα和Ror基因及其轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物組成，CLOCK-BMAL1異二聚體促進(jìn)Rev-erbα和Ror的表達(dá)，它們的轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物REV-ERBα/ROR與Bmal1的啟動(dòng)子REV-ERB/ROR效應(yīng)元件(REV-ERB/ROR response element，RRE)結(jié)合，反過來抑制/活化Bmal1的轉(zhuǎn)錄，從而對上述環(huán)路進(jìn)行強(qiáng)化及微調(diào)，以保證整個(gè)循環(huán)過程的穩(wěn)定。

1.4多巴胺能系統(tǒng) PD典型的病理改變是黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元的變性及α-Syn等蛋白異常沉積形成路易小體(lewy body)。多巴胺能神經(jīng)元與各個(gè)區(qū)域影響睡眠覺醒調(diào)節(jié)的神經(jīng)元如去甲腎上腺能神經(jīng)元、膽堿能神經(jīng)元等形成突觸，不僅參與了PD發(fā)病，對維持覺醒狀態(tài)也起著重要作用，在調(diào)節(jié)睡眠和晝夜穩(wěn)態(tài)中起著關(guān)鍵作用。多巴胺(dopamine，DA)能系統(tǒng)和晝夜節(jié)律系統(tǒng)互相調(diào)節(jié)，機(jī)制較復(fù)雜。一方面，DA在光適應(yīng)、褪黑素和時(shí)鐘基因等的節(jié)律性表達(dá)中起著重要作用。DA可調(diào)節(jié)視覺對比敏感度的生理反應(yīng)，并參與視網(wǎng)膜光適應(yīng)。PD患者視力的晝夜節(jié)律波動(dòng)，可能是由于視網(wǎng)膜DA能系統(tǒng)調(diào)節(jié)受損所致[19]。此外，DA可通過不同的受體亞型對時(shí)鐘基因發(fā)揮不同的調(diào)控作用。DA受體主要分為D1型(D1/D5)和D2型(D2/D3/D4)受體，D1型受體的激活可提高警覺性而促進(jìn)覺醒，減少慢波睡眠和REM期睡眠，而D2型受體的激活呈現(xiàn)與劑量相關(guān)的雙向作用。Imbesi等[20]發(fā)現(xiàn)D1受體對時(shí)鐘基因的調(diào)控主要起促進(jìn)作用，而D2/D3受體主要起抑制作用，也有研究發(fā)現(xiàn)D2受體與CLOCK-BMAL1異二聚體[21]、Per2基因[22]的節(jié)律性表達(dá)有關(guān)，這些均提示PD患者DA的減少直接影響生物鐘的基因環(huán)路，引起晝夜節(jié)律紊亂。另一方面，DA能系統(tǒng)受時(shí)鐘基因的調(diào)控[11]，時(shí)鐘基因通過控制DA轉(zhuǎn)錄相關(guān)基因來調(diào)控DA能系統(tǒng)，如編碼酪氨酸羥化酶(tyrosine hydroxylase，TH)、膽囊收縮素(cholecystokinin，CCK)的基因，機(jī)制較復(fù)雜(圖2)。此外，Kim等[23]發(fā)現(xiàn)REV-ERBα缺乏會(huì)加劇DA能神經(jīng)元丟失，進(jìn)一步證明DA能系統(tǒng)與晝夜節(jié)律系統(tǒng)的相關(guān)性。

圖2 DA能系統(tǒng)的時(shí)鐘基因調(diào)節(jié)機(jī)制a.DA的合成與代謝。DA的合成：酪氨酸(tyrosine)經(jīng)TH轉(zhuǎn)化為左旋多巴(L-DOPA)，再經(jīng)芳香族氨基酸脫羧酶脫羧酶(AADC)轉(zhuǎn)化為DA，后經(jīng)囊泡單胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(VMAT)釋放至突出間隙作用于突觸后膜的DA受體(DR)，CCK是突觸前釋放的抑制DA釋放的神經(jīng)肽；DA的代謝：DA經(jīng)DA轉(zhuǎn)運(yùn)體(DAT)重吸收至神經(jīng)末梢，被單胺氧化酶(MAO)降解為3-4二羥基苯乙酸(DOPAC)，釋放至突觸間隙后被兒茶酚-氧位-甲基轉(zhuǎn)移酶(COMT)分解為高香草酸(HVA)。b.DA能系統(tǒng)的時(shí)鐘基因調(diào)節(jié)機(jī)制。時(shí)鐘基因?qū)H轉(zhuǎn)錄的調(diào)控：CLOCK-BMAL1異二聚體將沉默信息調(diào)節(jié)因子1(SIRT1)募集到TH啟動(dòng)子的E-box上，通過cAMP反應(yīng)元件結(jié)合蛋白(CREB)抑制轉(zhuǎn)錄，CREB與CRE位點(diǎn)結(jié)合激活TH轉(zhuǎn)錄。此外，REV-ERB通過在NURR1結(jié)合基序NBRE上與轉(zhuǎn)錄因子NURR1反相結(jié)合RRE來抑制轉(zhuǎn)錄。時(shí)鐘基因?qū)CK轉(zhuǎn)錄的調(diào)控：CLOCK可通過與CCK啟動(dòng)子的E-box結(jié)合促進(jìn)CCK的轉(zhuǎn)錄?；旌舷蛋籽〉鞍?(MLL1)也被招募到CLOCK-BMAL1異二聚體中，通過組蛋白乙?；龠M(jìn)CCK的轉(zhuǎn)錄。

1.5褪黑素與皮質(zhì)醇 褪黑素(melatonin，MT)主要由松果體分泌，是晝夜節(jié)律調(diào)節(jié)和促進(jìn)睡眠的激素，其分泌受SCN的調(diào)控遵循晝夜節(jié)律變化，夜間分泌增加而日間分泌減少。SCN與松果體相互作用。日間SCN接受光刺激后作用于松果體，抑制MT的分泌，產(chǎn)生警覺信號(hào)有助于維持清醒狀態(tài)；夜間缺乏光照SCN對松果體的抑制作用解除，分泌MT與SCN上的MT1受體結(jié)合，SCN警覺信號(hào)減弱，從而促進(jìn)睡眠。研究[3,24]發(fā)現(xiàn)，PD患者M(jìn)T的分泌水平及峰值下降，分泌相位提前，未服藥的PD患者早期也可出現(xiàn)上述變化[25]，伴日間思睡的PD患者更加明顯[24]。PD患者M(jìn)T水平下降可能與下丘腦(尤其是SCN)變性和疾病嚴(yán)重程度有關(guān)[5]。另外，MT和DA之間的相互作用很復(fù)雜，尚未完全闡明。一方面，DA能藥物使PD患者M(jìn)T分泌量增加，但MT分泌時(shí)間與入睡時(shí)間間隔延長，故DA能治療可能對晝夜節(jié)律產(chǎn)生雙向影響[2]。另一方面，MT有清除自由基、抗氧化、抗炎癥反應(yīng)、神經(jīng)保護(hù)等多種作用[26]，有研究[27]發(fā)現(xiàn)褪黑素受體抑制DA再攝取，提示MT對DA能系統(tǒng)有神經(jīng)保護(hù)作用，故MT節(jié)律性分泌的異?？赡軙?huì)加重PD疾病進(jìn)展。

皮質(zhì)醇的分泌主要受下丘腦-垂體-腎上腺素(hypothalamic-pituitary-adrenal，HPA)軸的支配，而HPA軸又受到SCN的調(diào)節(jié)。Soares等[28]發(fā)現(xiàn)PD患者存在與皮質(zhì)醇水平相關(guān)的HPA軸功能障礙，可能與下丘腦的退行性變有關(guān)，且皮質(zhì)醇分泌量增加與較高的統(tǒng)一帕金森病評定量表(UPDRS)評分、抑郁、藥物(如左旋多巴)等有關(guān)。Raison等[25]也發(fā)現(xiàn)PD患者與對照組相比，皮質(zhì)醇分泌的總量增加、峰值增高，且在PD早期就已經(jīng)存在。

2 臨床表現(xiàn)

2.1運(yùn)動(dòng)癥狀的晝夜節(jié)律紊亂 運(yùn)動(dòng)癥狀波動(dòng)在PD患者中很常見，一般清晨較輕，下午或夜間加重。PD患者早期可能僅表現(xiàn)為活動(dòng)減少，晚期出現(xiàn)日間活動(dòng)變異性消失，在左旋多巴藥物動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定情況下，仍存在運(yùn)動(dòng)癥狀對藥物反應(yīng)的下降及波動(dòng)[29]，提示其發(fā)生可能與晝夜節(jié)律對DA能系統(tǒng)的調(diào)節(jié)有關(guān)，而與DA能藥物無關(guān)。

2.2非運(yùn)動(dòng)癥狀的晝夜節(jié)律紊亂 PD患者的非運(yùn)動(dòng)癥狀，如自主神經(jīng)功能障礙、體溫失衡等，均存在明顯晝夜節(jié)律。研究發(fā)現(xiàn)PD患者自主神經(jīng)功能障礙的節(jié)律發(fā)生改變，主要包括血壓和心率的改變，如血壓的晝夜節(jié)律逆轉(zhuǎn)，日間變異性增加，餐后低血壓和夜間高血壓，心率變異性和交感神經(jīng)晨峰也喪失[29]，可能與腦干網(wǎng)狀系統(tǒng)及下丘腦等病變有關(guān)。PD患者的體溫明顯降低，波動(dòng)幅度低平[29]，可能與SCN病變有關(guān)。

2.3睡眠的晝夜節(jié)律紊亂

2.3.1失眠 失眠是PD患者最常見的睡眠障礙，在PD患者中的患病率是27%～80%[30-31]。PD患者中睡眠維持障礙和早醒較入睡困難更為常見[32]，隨著疾病的進(jìn)展，PD患者失眠的患病率增加[30]，可能與年齡增長、睡眠-覺醒中樞結(jié)構(gòu)和遞質(zhì)改變、焦慮抑郁情緒、夜間運(yùn)動(dòng)障礙及并發(fā)癥(疼痛、夜尿增多等)、抗PD藥物以及合并其他睡眠障礙(REM期睡眠行為障礙、周期性腿動(dòng)、睡眠呼吸暫停等)等有關(guān)。

2.3.2日間過度思睡(excessive daytime sleepiness，EDS)和睡眠發(fā)作 EDS是指患者在日間覺醒期間無法維持清醒和警覺狀態(tài)，以致無意識(shí)地在不恰當(dāng)?shù)臅r(shí)間或地點(diǎn)入睡，在PD中的患病率為21%～76%[31,33]。睡眠發(fā)作為EDS的一種極端形式，指患者在清醒期突然發(fā)生的、無先兆的、不可抗拒的、發(fā)作性的、無意識(shí)的、短暫性睡眠，在PD中的患病率為0.8%～30.5%[33]，未經(jīng)治療的PD患者與健康對照組的EDS患病率相似[34]，隨病程延長EDS在PD中的患病率增加，而健康對照組無明顯變化，其發(fā)生可能與DA能神經(jīng)元及與睡眠相關(guān)神經(jīng)元變性、抗PD藥物等有關(guān)。

2.3.3晝夜節(jié)律失調(diào)性睡眠-覺醒障礙 PD患者CRSWDs主要表現(xiàn)為睡眠時(shí)相提前障礙、睡眠時(shí)相延遲障礙及無晝夜節(jié)律的睡眠障礙，目前發(fā)病率暫無報(bào)道。睡眠時(shí)相提前障礙是PD常見的CRSWDs，是指入睡與覺醒的時(shí)間習(xí)慣性地、不自覺地比正常的作息時(shí)間提前幾個(gè)小時(shí)，其發(fā)生可能與Per2基因病變有關(guān)。睡眠時(shí)相延遲障礙指患者的睡眠晝夜節(jié)律比預(yù)期推遲3～6小時(shí)，入睡后睡眠結(jié)構(gòu)、質(zhì)量基本正常，其發(fā)生可能與Per3、Clock基因病變有關(guān)。若強(qiáng)迫患者在理想作息時(shí)間醒來，睡眠時(shí)間會(huì)逐漸縮短，出現(xiàn)夜間失眠、日間思睡并影響生活和工作。無晝夜節(jié)律的睡眠障礙指患者晝夜節(jié)律喪失，無規(guī)律可循，在24小時(shí)周期內(nèi)難以分辨睡眠或覺醒時(shí)期。

3 治療

首先應(yīng)明確CRSWDs類型和可能因素，針對病因進(jìn)行治療，同時(shí)選擇光照治療、褪黑素、運(yùn)動(dòng)鍛煉等多種方法相結(jié)合的綜合治療，幫助PD患者建立規(guī)律的睡眠-覺醒節(jié)律，提高生活質(zhì)量。

3.1非藥物治療 非藥物治療是PD患者CRSWDs的一線治療。

3.1.1睡眠衛(wèi)生教育及認(rèn)知行為治療(CBT-I) 應(yīng)在建立良好睡眠衛(wèi)生習(xí)慣的基礎(chǔ)上選擇CBT-I，包括睡眠限制、刺激控制、放松訓(xùn)練等[31]。

3.1.2時(shí)間療法 時(shí)間療法可調(diào)節(jié)CRSWDs患者的晝夜節(jié)律，睡眠時(shí)相延遲障礙患者可將睡眠-覺醒周期設(shè)定為27 h，每天延遲3 h入睡，睡眠時(shí)相提前障礙患者可每2 d提前3 h入睡，直至達(dá)到預(yù)期的睡眠計(jì)劃后保持不變，但臨床的可行性有限，療效尚不確切[35]。

3.1.3光療法(light therapy,LT) LT不僅不良反應(yīng)小、耐受性好、成本低、可行性高，而且可改善PD患者睡眠質(zhì)量，減少夜間覺醒時(shí)間，增加日間覺醒度及調(diào)節(jié)精神情緒[36]，也有研究發(fā)現(xiàn)LT可以改善PD患者的運(yùn)動(dòng)癥狀[37]，適用于PD患者的CRSWDs，其作用機(jī)制可能與光照增加視網(wǎng)膜DA活性有關(guān)。總之，現(xiàn)有研究表明LT對于PD患者運(yùn)動(dòng)及非運(yùn)動(dòng)癥狀均有積極的療效，清晨LT有利于睡眠時(shí)相延遲障礙患者，夜間LT有利于睡眠時(shí)相提前障礙患者，然而對于PD患者最佳的光照時(shí)間、強(qiáng)度、持續(xù)時(shí)間等問題仍需進(jìn)一步研究。LT不良反應(yīng)很小，較為常見的有視疲勞、頭痛、惡心等，一般無需特殊處理。

3.1.4運(yùn)動(dòng)鍛煉 應(yīng)鼓勵(lì)患者在日間進(jìn)行適當(dāng)運(yùn)動(dòng)鍛煉，如探戈舞[38]、太極拳[39]等，有利于改善PD患者運(yùn)動(dòng)及非運(yùn)動(dòng)癥狀，延緩疾病進(jìn)展，改善睡眠質(zhì)量。

3.1.5其他調(diào)節(jié)晝夜節(jié)律的方法，如重復(fù)經(jīng)顱磁刺激、生物反饋療法、音樂療法及深部腦刺激術(shù)(deep brain simulation,DBS)等，仍需進(jìn)一步研究。

3.2藥物治療

3.2.1褪黑素及褪黑素受體激動(dòng)劑 MT不僅可改善PD患者睡眠情況，而且可延緩PD疾病進(jìn)展，在PD等退行性疾病中取得了一定療效[26]，睡眠時(shí)相延遲障礙患者建議夜間服用MT，而睡眠時(shí)相提前障礙患者建議清晨服用MT，需注意可能會(huì)引起日間嗜睡、頭痛等，一般很輕微[35]。褪黑素受體激動(dòng)劑(阿戈美拉汀、雷美替胺等)對PD患者的CRSWDs缺乏循證學(xué)證據(jù)。

3.2.2多巴胺受體激動(dòng)劑 若CRSWDs與運(yùn)動(dòng)癥狀波動(dòng)(翻身困難、肢體僵硬等)或出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥(劑末現(xiàn)象、異動(dòng)癥等)有關(guān)，可以通過改進(jìn)給藥方式或給予長半衰期的DA受體激動(dòng)劑(羅替戈汀貼劑、普拉克索緩釋片、羅匹尼羅緩釋片等[40])，即通過持續(xù)性DA能刺激的方法改善運(yùn)動(dòng)癥狀，減少運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥，從而改善睡眠及晝夜節(jié)律紊亂。

綜上所述，PD的病理生理改變是CRSWDs發(fā)生的原因之一，CRSWDs是PD發(fā)生、發(fā)展的一個(gè)重要的危險(xiǎn)因素，兩者相互作用，嚴(yán)重影響了PD患者及照料者的生活質(zhì)量。許多研究發(fā)現(xiàn)內(nèi)源性生物節(jié)律標(biāo)志物，如時(shí)鐘基因、褪黑素、皮質(zhì)醇等的節(jié)律性表達(dá)可在外周血中檢測出來，因此對PD患者CRSWDs的發(fā)病機(jī)制及其與神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病的患病風(fēng)險(xiǎn)和疾病進(jìn)展的關(guān)系的進(jìn)一步理解和研究，不僅有利于PD的早期診斷和病情評估，而且調(diào)節(jié)生物節(jié)律可能成為PD治療的新靶點(diǎn)，然而如何更有效的改善晝夜節(jié)律紊亂及能否延緩神經(jīng)退行性疾病的進(jìn)展仍需進(jìn)一步探索。