于一嬌，杜 娟，李 薇，蔡藝靈，朱 琳，路冬煦，劉 麗

(戰(zhàn)略支援部隊特色醫(yī)學(xué)中心 神經(jīng)內(nèi)科，北京 100101)

血管內(nèi)大B細胞淋巴瘤(IVLBCL)是一種罕見的非霍奇金淋巴瘤，最早于1959 年由Pfleger及Tappeiner等[1]首先以“皮膚系統(tǒng)性血管內(nèi)皮瘤病”報道，是結(jié)外彌漫性大 B 細胞淋巴瘤(DLBCL)的亞型，其特點是瘤細胞僅存在于小血管內(nèi)，特別是毛細血管腔內(nèi)[2]。IVLBCL的臨床表現(xiàn)非特異性，與腫瘤細胞累及的部位相關(guān)，最常累及皮膚和中樞神經(jīng)系統(tǒng)，可累及全身多系統(tǒng)，常表現(xiàn)為皮膚斑片狀或皮下結(jié)節(jié)，進展性認(rèn)知功能障礙等神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，易被延誤診斷，而該病侵襲性強，預(yù)后差[3]。以脊髓病變?yōu)槭装l(fā)表現(xiàn)的病例報道較少。戰(zhàn)略支援部隊特色醫(yī)學(xué)中心神經(jīng)內(nèi)科于2019年7月收治1例以脊髓病變?yōu)槭装l(fā)表現(xiàn)，累及顱內(nèi)、脊髓多病灶性IVLBCL患者，現(xiàn)回顧性總結(jié)并分析其診治經(jīng)過，以期提高臨床醫(yī)生對此病的認(rèn)識、診斷及治療水平。

1 臨床資料

患者男，64歲，北京籍。因“進行性雙下肢麻木無力2個月”于2019年7月4日入院。患者緣于2019年5月1日勞累后(長途旅行)出現(xiàn)雙下肢麻木乏力，以右下肢為著，癥狀較輕，未予以重視。隨后無力感逐漸加重，出現(xiàn)行走拖沓，遂于6月24日至外院就診，考慮腰椎病變，未予特殊治療。7月1日出現(xiàn)排尿費力，排便無力，同時雙下肢無力進行性加重，無法自主行走。7月3日至外院就診，行胸椎磁共振平掃及增強提示頸7～胸6節(jié)段脊髓異常信號，無明顯增強。病程期間無發(fā)熱、頭痛、頭昏、肢體抽搐、惡心、嘔吐、視力下降。一般情況好，體重?zé)o明顯下降。

既往有高血壓、糖尿病、高脂血癥病史。曾有左側(cè)大腿外側(cè)麻木病史1年余，未系統(tǒng)診治。曾有右側(cè)肘部疼痛，伴有右手小指、無名指麻木(具體時間不詳)。

入院查體：體溫36.6 ℃，脈搏72次/min，呼吸16次/min，血壓140/90 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，全身淺表淋巴結(jié)未觸及腫大，全身皮膚未見皮疹及結(jié)節(jié)。心肺聽診未聞及明顯異常。腹部膨隆，無壓痛及反跳痛，肝脾肋下未及。神經(jīng)系統(tǒng)查體：意識清楚，言語流利，記憶力、定向力、計算力正常，查體合作。顱神經(jīng)檢查正常。四肢無肌萎縮，雙上肢肌力Ⅴ級，左下肢近端肌力Ⅱ級，遠端肌力Ⅲ級，右下肢肌力0級，雙上肢肌張力正常，雙下肢肌張力減低。雙側(cè)指鼻、輪替試驗正常。T10平面以下深淺感覺減退。雙側(cè)肱二頭肌腱及肱三頭肌腱反射正常，雙側(cè)膝腱及跟腱反射活躍。腹壁反射消失，提睪反射消失。雙側(cè)巴彬斯基征陽性。腦膜刺激征陰性。已導(dǎo)尿。

入院診斷：①脊髓病變：脫髓鞘性疾?。考顾柩懿?？脊髓腫瘤？②高血壓?、蠹?極高危組)；③2型糖尿?。虎芨咧Y。

入院后完善相關(guān)的輔助檢查：

血常規(guī)提示：白細胞11.46×109/L↑，其余正常。凝血指標(biāo)正常。血生化提示氯97.7 mmol/L↓、a-巖藻糖苷酶2.70 U/L↓、甘油三酯2.76 mmol/L↑、肌酸激酶同工酶(CKMB)30 U/L↑、糖7.20 mmol/L↑、血清同型半胱氨酸19.41 μmol/L↑，肝功轉(zhuǎn)氨酶、腎功能正常。糖化血紅蛋白8.90%↑。N-端腦利鈉肽、心肌3項正常。血沉正常。尿常規(guī)、糞便常規(guī)均正常。甲狀腺功能7項提示：總T3：0.92 nmol/L↓，其余正常。輸血十項提示：乙型肝炎核心抗體1.25 S/CO↑，其余正常。腫瘤標(biāo)記物十項正常。免疫球蛋白、補體、C反應(yīng)蛋白、抗核抗體譜正常。

腦脊液：腰穿壓力：175 mmH2O(1 mmH2O=0.0098 kPa)，常規(guī)提示：白細胞為4×106/mm3，紅細胞為0。革蘭、墨汁染色、抗酸染色均為陰性。生化：腦脊液糖5.30 mmol/L↑、腦脊液蛋白0.78 g/L↑。腦脊液脫落細胞學(xué)、副腫瘤標(biāo)志物(抗Ri、抗Hu、抗Yo抗體)、寡克隆區(qū)帶、水通道蛋白4抗體、NMO-IgG、堿性髓鞘蛋白未見異常。

頸椎MRI(2019-7-11)：頸5～6，頸6～7椎間盤突出，脊髓受壓。頸7～胸3節(jié)段脊髓增粗，并T2信號延長。

胸椎MRI(2019-7-3，外院)：頸7～胸6節(jié)段脊髓增粗并長T2異常信號，未見明顯強化。

胸部CT平掃及增強(2019-7-5)：左下肺占位，考慮錯構(gòu)瘤可能性大，建議組織學(xué)檢查；雙肺小支氣管壁彌漫略增厚。2019-8-26復(fù)查胸部CT較前未見明顯變化。

脊髓血管及腦血管造影(2019-7-15)：未見明顯異常。

顱腦MRI平掃及增強(2019-7-8)：顱內(nèi)多發(fā)皮層下改變,未見明顯強化病變征象。

腦血流圖：未見明顯異常。

神經(jīng)電生理檢查：右腓總神經(jīng)運動神經(jīng)傳導(dǎo)速度減退，右脛神經(jīng)F波延長，軀體感覺誘發(fā)電位均正常。

腹部CT檢查：脂肪肝。

診治經(jīng)過：結(jié)合以上檢查排除脊髓血管病，考慮脊髓脫髓鞘病變？占位待除外。建議行PET-CT檢查，家屬拒絕，向家屬交待病情，按免疫相關(guān)的脊髓炎予以治療。2019-7-16開始給予免疫球蛋白25 g，1次/d，甲潑尼龍沖擊治療：自1 000 mg/d起，每3天用量遞減一半，至60 mg/d后改為口服遞減。同時輔以B族維生素營養(yǎng)神經(jīng)、降壓、降糖、降脂、預(yù)防下肢靜脈血栓、康復(fù)訓(xùn)練等治療?；颊卟∏槿猿蔬M行性加重，2019-7-21感覺平面上升至肋緣水平，雙下肢肌力下降至0級。2019-7-31復(fù)查頸椎MRI：頸7-胸3節(jié)段脊髓增粗并T2信號延長，對比2019-7-12頸椎MRI掃描，頸7-胸3脊髓增粗程度略減輕；胸椎MRI掃描：頸7-胸3節(jié)段脊髓增粗并T2信號延長，骨質(zhì)增生,與2019-7-8相對比病變節(jié)段縮短；顱腦MRI與2019-7-8相對比無明顯變化。2019-8-16患者無明顯誘因突發(fā)言語不能，而后出現(xiàn)意識喪失伴左側(cè)肢體抽搐，考慮癲癇大發(fā)作，繼發(fā)性癲癇，給予丙戊酸鈉、魯米那、咪達唑侖對癥治療后抽搐停止，患者意識清楚，無肢體抽搐發(fā)作。次日復(fù)查顱腦MRI，提示顱內(nèi)原有病灶消失，未見新發(fā)病變。2019-8-20給予免疫球蛋白 25g，1次/d，靜脈滴注5天。2019-8-25患者出現(xiàn)言語含糊，四肢抽搐，伴左上肢活動欠靈活。2019-8-26復(fù)查顱腦MRI提示雙側(cè)腦室旁、額頂及右側(cè)枕、顳、島葉長T1長T2信號，以右側(cè)顳頂葉為著，彌散加權(quán)像未見明顯異常信號改變,考慮異常占位可能性大。2019-8-27于外院行右側(cè)顳葉立體定向腦穿刺活檢，病理提示：部分小血管及毛細血管腔內(nèi)見異型淋巴細胞阻塞，伴環(huán)周點片狀新鮮出血，星形細胞增生。免疫組化結(jié)果：CD20(異型大細胞+)、CD3(小T淋巴細胞+)、PAX-5(+)、CD5(小T淋巴細胞+)、MM-1(個別+)、GFAP(+)、S-100(+)、CD99(+)、EGFR(+)、EMA(-)、P53(-)、CD10(-)、BCL-2(部分+)、Olig-2(+)、VGEF (+)。結(jié)合免疫組化結(jié)果考慮血管內(nèi)大B細胞淋巴瘤。予以化療(具體治療不詳)，臨床癥狀未見好轉(zhuǎn)，于2019年9月死亡。見圖1～6。

圖1 頸椎MRIa.頸5～6，頸6～7椎間盤突出，脊髓受壓。頸7～胸3節(jié)段脊髓增粗，T2加權(quán)像長T2信號(2019-7-11)；b.頸7～胸3節(jié)段脊髓增粗稍減輕，T2加權(quán)像仍提示長T2信號(2019-7-30)

圖2 胸椎MRIa.胸1～6節(jié)段脊髓增粗，T2加權(quán)像長T2信號(2019-7-3)；b.增強像無強化征象(2019-7-3)；c.胸1～3節(jié)段脊髓增粗，T2加權(quán)像長T2信號(2019-7-31)；d.軸位橫貫性損傷(2019-7-31)

圖4 顱腦MRIa.多發(fā)陳舊性腔隙性腦梗死及部分脫髓鞘樣改變(2019-7-8)；b.原異常信號消失(2019-8-11)；c.新發(fā)右側(cè)枕、顳、島葉長T1長T2信號，以右側(cè)顳頂葉為著(2019-8-26);d.DWI像稍高信號(2019-8-26)

圖5 腦組織病理學(xué)檢查部分小血管及毛細血管腔內(nèi)見異型淋巴細胞阻塞(箭頭)；圖6 CD20免疫組織化學(xué)染色可見血管腔內(nèi)異型大細胞(箭頭)

2 討 論

IVLBCL是一類罕見的血管內(nèi)惡性結(jié)外淋巴瘤，臨床表現(xiàn)非特異性，最常受損為中樞神經(jīng)系統(tǒng)及皮膚，亦可累及淋巴結(jié)、肝、肺、腎臟等全身其它器官，具有多面性及多變性[4]。發(fā)病平均年齡多在64歲左右，有報道41%～52%的IVLBCL累及到中樞神經(jīng)神經(jīng)系統(tǒng)，20%首發(fā)表現(xiàn)累及到皮膚，可累及全身其他部位[3,5]，本例的發(fā)病年齡與文獻報道相近，累及的部位是中樞神經(jīng)系統(tǒng)，肺部可疑累及。

IVLBCL的中樞神經(jīng)系統(tǒng)臨床表現(xiàn)多樣化。累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)者主要根據(jù)累及的部位而有不同的表現(xiàn)。多表現(xiàn)為有亞急性腦病的特點，臨床癥候常表現(xiàn)為進展性認(rèn)知功能障礙，迅速出現(xiàn)的意識障礙以及局灶性的神經(jīng)功能缺失，部分患者可出現(xiàn)全面性癲癇發(fā)作，亦有患者表現(xiàn)為多灶性腦血管病，如多發(fā)腦梗死，少數(shù)患者腫瘤細胞還可累及脊髓及周圍神經(jīng)[5-6]。以脊髓為首發(fā)起病的IVLBCL少見，僅見一些個案報道[7-9]，而有學(xué)者針對文獻報道有神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的IVLBCL 654例進行總結(jié)，發(fā)現(xiàn)脊髓病僅16例，占5.78%[5]。本例患者以亞急性起病，以脊髓受累癥狀起病，表現(xiàn)為雙下肢麻木無力，伴尿便障礙，癥狀進行性加重，同時在病程中合并有顱腦受損癥狀，后復(fù)查顱腦MRI發(fā)現(xiàn)動態(tài)變化，后行腦穿刺活檢查才明確診斷?；颊咴诓〕讨性凶髠?cè)大腿外側(cè)及右手的麻木，可能與脊髓受損或者是神經(jīng)根受損有一定的關(guān)系。患者的腰椎MRI提示存在馬尾粘連，曾有文獻報道以馬尾粘連綜合征為首發(fā)表現(xiàn)的IVLBCL[7]。以脊髓發(fā)病的病例在IVLBCL中多因其他部位活檢而明確診斷[8]。我國華西醫(yī)院的學(xué)者曾報道2例以截癱為首發(fā)起病的IVLBCL，后發(fā)現(xiàn)全身多系統(tǒng)包括脊髓組織的血管腔內(nèi)均發(fā)現(xiàn)淋巴瘤細胞[9]。因腫瘤位于血管內(nèi)生長，故腦脊液細胞學(xué)的檢查通常為陰性，這也為疾病的診斷增加了難度。此例患者入院時神經(jīng)電生理提示右腓總神經(jīng)損害，右脛神經(jīng)F波延長，考慮存在周圍神經(jīng)及神經(jīng)根受損，符合既往文獻報道[10]。

IVLBCL影像學(xué)表現(xiàn)無特異性。有學(xué)者對33例IVLBCL的顱腦MRI影像學(xué)進行總結(jié)，發(fā)現(xiàn)有以下幾個特點：橋腦長T2信號，梗死樣病變，非特異性白質(zhì)病變，腦膜增厚或增強[11]?；仡櫿麄€病史經(jīng)過，患者早期的顱腦MRI病灶是淋巴瘤組織可能性大，其消失有可能與激素的應(yīng)用相關(guān)。該病人在發(fā)病初提示為非特異白質(zhì)病變可能性大，后期出現(xiàn)為團塊狀，DWI上無明顯高信號，故考慮非急性梗死，但類梗死樣改變。此患者病情早期病灶無明顯增強，這在IVLBCL中亦比較常見，但對于團塊狀病灶，一般多有信號增強[12]。患者最后一次顱腦MRI因轉(zhuǎn)院未行顱腦MRI增強掃描為遺憾之一。另外患者脊髓MRI的表現(xiàn)未見明顯增強，有可能與腫瘤細胞在毛細血管內(nèi)造成脊髓缺血有關(guān)。

IVLBCL的確診需要病理診斷，主要是異型淋巴細胞選擇性生長于小血管，特別是毛細血管內(nèi)，相應(yīng)B細胞抗原陽性。50%患者的確診來源于尸檢，隨著關(guān)注度的升高，組織活檢如皮膚、腦組織、骨髓、相應(yīng)部位的腫塊成為確診的主要手段[4]。此例患者以腦立體定向活檢而明確診斷。治療上包括全身性治療及針對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的治療，中樞神經(jīng)系統(tǒng)治療可以根據(jù)特定部位采取不同的治療，如鞘內(nèi)注射，化療及放療等[5]。此病預(yù)后差，在預(yù)后評價上，有學(xué)者發(fā)現(xiàn)累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)者與未累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)相對比復(fù)發(fā)率高，1年復(fù)發(fā)的風(fēng)險為25%，平均存活18個月。而未累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)者，2年后中樞神經(jīng)系統(tǒng)復(fù)發(fā)率為12%[13]。

針對此病例，在診治過程中存在以下幾個遺憾及體會：①針對胸部CT提示的病灶，未能及時及早進行肺穿刺活檢；②早期曾勸說家屬行全身PETCT檢查，家屬拒絕，應(yīng)更積極一些；③最后一次顱腦MRI因患者家屬積極要求轉(zhuǎn)院未能行增強掃描；④在未明確診斷之前激素及丙球應(yīng)慎用，有可能激素的應(yīng)用導(dǎo)致了病情的進展，但此病例激素應(yīng)用后出現(xiàn)顱內(nèi)病灶的反復(fù)才使診斷更為明確，是否為病程進展所致，有待于進一步探討。