雷加英，邵 燕

反流性食管炎（Reflux esophagitis，RE）是指十二指腸和胃的內(nèi)容物反復(fù)倒流所引起食管黏膜損傷的炎癥疾病。其臨床表現(xiàn)多樣，可見胸痛、胃灼熱、胸骨后存在燒灼感、反酸、口苦咽干、腹脹等典型癥狀，且具有病程長(zhǎng)和易反復(fù)的特點(diǎn)，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量［1，2］。臨床上治療RE主要以抗反流手術(shù)或質(zhì)子泵抑制劑（PPI）藥物干預(yù)，兩種方法短期效果確切，但遠(yuǎn)期療效不明。筆者結(jié)合對(duì)食管下括約肌內(nèi)細(xì)胞因子的最新認(rèn)識(shí)，采用清膽抑酸湯聯(lián)合PPI雙管齊下的方式對(duì)RE患者進(jìn)行干預(yù)，并以血清IL-4、IL-6作為評(píng)估指標(biāo)，分析清膽抑酸湯聯(lián)合PPI治療RE患者的臨床價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017年5月—2019年2月筆者所在醫(yī)院的反流性食管炎患者作為研究對(duì)象。入選標(biāo)準(zhǔn)：（1）經(jīng)內(nèi)鏡檢查相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)確診為RE者，且符合中醫(yī)辨證分型中的具體體征；（2）年齡≥18歲；（3）入組前3個(gè)月內(nèi)未使用過胃酸及胃黏膜保護(hù)劑者；（4）患者及家屬均對(duì)本研究知情，且自愿簽署同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）妊娠或哺乳期婦女；（2）除RE外，合并有嚴(yán)重的心、肝、腎、腦等系統(tǒng)疾病者；（3）合并精神病者；（4）伴有消化道惡性腫瘤或其他疾病者；（5）對(duì)該研究使用藥物過敏者；（6）凝血功能異常者；（7）存在嚴(yán)重溝通障礙。剔除標(biāo)準(zhǔn)：（1）在用藥期間發(fā)生其他嚴(yán)重疾病，無法繼續(xù)治療者；（2）在治療過程中出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)者。符合上述標(biāo)準(zhǔn)的患者共有96例，通過隨機(jī)數(shù)字法將其分為觀察組和對(duì)照組，每組48例。其中觀察組男25例，女23例；年齡 20~67 歲，平均（42.32±14.51）歲。 對(duì)照組男24 例，女 24 例；年齡 19~66 歲，平均（41.89±13.87）歲。兩組患者的性別、年齡等基線資料對(duì)比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。該研究獲得醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)同意。

1.2 治療方法 要求兩組患者在治療期間改變生活方式，如戒煙戒酒、避免食用可能增加或誘發(fā)反流癥狀的食物、避免疲勞等。在上述干預(yù)的基礎(chǔ)上，對(duì)照組接受雷貝拉唑鈉腸溶片（生產(chǎn)廠家：海南中化聯(lián)合制藥工業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20110160）治療，10 mg/次，1次/d，連續(xù)治療8周。觀察組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上增加清膽抑酸湯治療，清膽抑酸湯藥物（一劑）組成：柴胡 10 g、黃芩 12 g、木香 15 g、竹茹20 g、枳殼 12 g、人參 15 g、甘草 6 g、大棗 12 g、郁金12 g、海螵蛸20 g、茯苓12 g。上述藥物以水煎服，一劑煎取藥液300 ml（采用透明且?guī)в锌潭鹊谋乇b），服用150 ml/次，以早飯和晚飯后0.5 h口服，連續(xù)治療8周。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 血清學(xué)指標(biāo) 分別于早晨（7：00~9：00）時(shí)間段內(nèi)，在無菌條件下，抽取兩組患者治療前后的空腹外周血4 ml，置于EDTA抗凝管內(nèi)，并在20 min內(nèi)，以3000 r/min離心15 min，提取血清，采用酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）及配套試劑盒檢測(cè)血清中細(xì)胞因子IL-4及IL-6水平。試劑盒購自解放軍總醫(yī)院科技開發(fā)中心放免研究所，檢測(cè)人員嚴(yán)格按照試劑盒說明書進(jìn)行操作。

1.3.2 療效指標(biāo) （1）治療效果。兩組患者治療8周后進(jìn)行內(nèi)鏡復(fù)查，并根據(jù)《臨床疾病診斷依據(jù)治愈好轉(zhuǎn)標(biāo)準(zhǔn)》進(jìn)行評(píng)估。其中痊愈：臨床癥狀及內(nèi)鏡顯示炎癥完全消失；顯效：炎癥及臨床癥狀明顯改善；有效：臨床癥狀及炎癥=有所緩解；無效：臨床癥狀及炎癥均未得到改善，或較治療前更嚴(yán)重。（痊愈+顯效+有效）/總例數(shù)×100%=總有效率。 （2）不良反應(yīng)。統(tǒng)計(jì)兩組患者在用藥過程中的不良反應(yīng)情況，如：頭痛、腹瀉等。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 應(yīng)用SPSS 24.0對(duì)該研究數(shù)據(jù)進(jìn)行分析處理，其中計(jì)量資料以（）表示，采用成組設(shè)計(jì)t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用率（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)。通過ROC曲線下面積 （area under the cure，AUC）評(píng)價(jià)血清IL-4、IL-6指標(biāo)在預(yù)測(cè)清膽抑酸湯聯(lián)合PPI治療RE患者的效能。P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后的IL-4、IL-6水平對(duì)比 兩組治療前的IL-4、IL-6水平對(duì)比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；觀察組治療后的IL-4水平明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；觀察組治療后的IL-6水平明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。 見表 1。

2.2 兩組的療效對(duì)比 觀察組治療后的總有效率為93.75%明顯高于對(duì)照組的79.17%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.360，P＜0.05）。 見表 2。

2.3 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較 兩組在治療過程中均未發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)，觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率為8.33%，其中2例腹瀉、2例頭痛；對(duì)照組不良反應(yīng)發(fā)生率為6.25%，其中2例腹瀉、1例頭痛。兩組的不良反應(yīng)發(fā)生率對(duì)比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P＞0.05）。

2.4 血清IL-4、IL-6表達(dá)水平在預(yù)測(cè)清膽抑酸湯聯(lián)合PPI治療RE效果的ROC曲線分析 血清IL-4、IL-6指標(biāo)在預(yù)測(cè)清膽抑酸湯聯(lián)合PPI治療RE 效果的 AUC 面積分別為：IL-4 （0.846）、IL-6（0.789），詳見圖 1 及表 3。

圖1 血清IL-4、IL-6表達(dá)水平在預(yù)測(cè)清膽抑酸湯聯(lián)合PPI治療RE效果的ROC曲線分析

3 討論

RE屬于一種免疫性疾病，RE食管壁黏膜受損的原因主要是食管對(duì)胃腸內(nèi)容物的免疫防御減弱，導(dǎo)致胃腸內(nèi)容物對(duì)食管壁攻擊力增加，致使食管壁上的黏膜受損［3-5］。眾所周知，炎癥是免疫反應(yīng)與機(jī)體炎性反應(yīng)的失衡表現(xiàn)。當(dāng)RE患者食管黏膜受損后，會(huì)有大量的嗜酸性粒細(xì)胞、中性粒細(xì)胞等炎癥細(xì)胞的快速浸潤(rùn)，從而進(jìn)一步促使炎癥作用放大［6］。由此可見，RE的發(fā)生及其慢性化和后期的復(fù)發(fā)可能與炎性因子和抗炎因子的失衡有關(guān)。

表1 兩組治療前后的IL-4、IL-6水平對(duì)比（）

表1 兩組治療前后的IL-4、IL-6水平對(duì)比（）

IL-6（pg/mL）治療前 治療后 治療前 治療后對(duì)照組 48 182.31±27.98 218.54±33.76 18.53±3.11 15.38±2.87觀察組 48 183.65±28.26 246.74±35.68 18.67±3.23 11.76±2.43 t值 - 0.167 14.785 0.121 11.893 P值 - 1.563 0.000 1.735 0.000組別 n IL-4（pg/mL）

表2 兩組的療效對(duì)比［例（%）］

表3 血清IL-4、IL-6指標(biāo)的ROC曲線分析結(jié)果

IL-6作為Th2型細(xì)胞因子，可誘導(dǎo)B淋巴細(xì)胞增殖、分化，促使其產(chǎn)生IgG和IgE抗體，抑制Th1型自身反應(yīng)性的T淋巴細(xì)胞活化，從而介導(dǎo)的免疫反應(yīng)。使Th1/Th2細(xì)胞因子的平衡向Th2型細(xì)胞因子偏移，因此，IL-6參與機(jī)體的多種免疫病理過程。在食管炎癥中，IL-6能夠提升食管內(nèi)的細(xì)胞黏附分子表達(dá)水平，誘發(fā)炎性細(xì)胞浸潤(rùn)，進(jìn)而加重食管炎癥反應(yīng)，促使疾病快速發(fā)展［7］。 Li等［8］動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究了不同類型反流性食管炎大鼠食管黏膜IL-6和蛋白表達(dá)水平與反流性食管炎黏膜損傷的關(guān)系，他們發(fā)現(xiàn)IL-6是反流性食管炎黏膜損傷中的炎癥因子。IL-4通常由嗜堿性粒細(xì)胞、Th2細(xì)胞、肥大細(xì)胞、單核細(xì)胞所產(chǎn)生，IL-4在對(duì)T淋巴細(xì)胞和B淋巴細(xì)胞的分化及活化的調(diào)節(jié)過程中，可促進(jìn)Th2細(xì)胞為特征的免疫應(yīng)答，并由Th2細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)向Th1偏移引起的炎癥疾病產(chǎn)生抑制作用。因此，IL-4是典型的抗炎與抑制性因子，在食管壁黏膜的內(nèi)環(huán)境中發(fā)揮積極抑制效應(yīng)［9］。但隨著IL-4表達(dá)水平降低，其抑制炎癥效應(yīng)明顯減弱，從而使機(jī)體的自身免疫穩(wěn)態(tài)被破壞，促使疾病進(jìn)一步發(fā)展。

隨著中醫(yī)中藥的大力發(fā)展，越來越多炎癥疾病采用中藥治療，且均取得不錯(cuò)效果［10，11］。 有研究報(bào)道，清膽抑酸湯具有清膽泄熱、疏肝理氣、和胃降逆的獨(dú)特功效，在自身免疫疾病的治療中，可顯著減輕患者的臨床癥狀，改善其炎癥狀況［12］。而RE在臨床上可見反酸胃灼熱、噯氣反流、胸骨后不適、口苦咽干等癥狀，屬于“噎隔”“反胃”“吐酸”“胃脘痛”等范疇［13］。清膽抑酸湯為治療RE引起的綜合征的有效組方，組方出自張仲景《傷寒論》，其主要參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》，肝胃郁熱證：反酸，胃灼熱，胃脘灼痛，胸痛連及脅肋，胃脘嘈雜，大便不爽，口干，舌紅，苔白或黃，脈弦數(shù)。即柴胡疏肝解郁，能清透少陽之邪；黃芩善清肝膽之熱，亦能燥濕；柴胡與黃芩配合，可達(dá)到一散一清的效應(yīng)，清疏少陽內(nèi)郁之熱［14］；木香可健脾消食，竹茹可除煩止嘔，枳殼可寬中除脹［15，16］；人參、大棗、甘草、郁金、海螵蛸及茯苓作為佐藥，具有刺激消化道的蠕動(dòng)、提升免疫功能、增強(qiáng)胃腸平滑肌張力及促進(jìn)消化的作用［17-19］。雷貝拉唑鈉是較新的質(zhì)子泵抑制劑，其抗胃酸分泌活性優(yōu)于原始質(zhì)子泵抑制劑，具有較強(qiáng)的抑酸作用［20］。該研究發(fā)現(xiàn)，清膽抑酸湯不僅可使RE患者機(jī)體內(nèi)的促炎因子IL-6水平下降，還能迅速提高抑制因子IL-4水平，從而確保IL-4/IL-7及Th1/Th2細(xì)胞因子之間的動(dòng)態(tài)平衡。這也為RE的發(fā)病機(jī)制提供了一種新的理念。通過繪制ROC曲線發(fā)現(xiàn)，血清IL-4、IL-6表達(dá)水平在預(yù)測(cè)大劑量甲強(qiáng)龍沖擊治療AON患兒效果的AUC面積分別為IL-4（0.846）、IL-6（0.712），以最大約登指數(shù)計(jì)算出血清IL-4、IL-6表達(dá)水平最大AUC面積的截?cái)嘀捣謩e為：IL-4截?cái)嘀禐?3.522 pg/ml。提示了血清IL-4、IL-6表達(dá)水平在預(yù)測(cè)大劑量甲強(qiáng)龍沖擊治療AON患兒療效具有較高的靈敏度和特異性，可作為AON患兒行大劑量甲強(qiáng)龍沖擊治療效果研判指標(biāo)。

綜上所述，清膽抑酸湯聯(lián)合質(zhì)子泵抑制劑可顯著改善RE患者的炎癥狀況，提升IL-4的抑制作用，降低IL-6的炎性反應(yīng)，且血清IL-4、IL-6表達(dá)水平還可預(yù)測(cè)清膽抑酸湯聯(lián)合質(zhì)子泵抑制劑治療RE患者的療效。