吳松齡，張美澤，劉佳慧，詹巧惠

廈門醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院乳腺外科，福建廈門 361021

前哨淋巴結(jié)（sentinel lymph node，SLN）是原發(fā)腫瘤引流區(qū)域淋巴結(jié)中的一組特殊淋巴結(jié)，是原發(fā)腫瘤發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移所必經(jīng)的第一組淋巴結(jié)。超過(guò)90%乳腺癌患者的SLN 位于腋下淋巴結(jié)群，特別是腫瘤位置處于乳房外側(cè)象限的患者。20 世紀(jì)90年代，隨著乳腺癌前哨淋巴結(jié)活檢（sentinel lymph node biopsy，SLNB）技術(shù)的廣泛開(kāi)展，對(duì)SLN 陰性患者可免行腋窩淋巴結(jié)的清掃（axillary lymph node dissection，ALND）［1］，即替代腋窩淋巴結(jié)清掃術(shù)已為廣大醫(yī)師所認(rèn)同，并被列入最新版中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)乳腺癌臨床診療規(guī)范中。但在長(zhǎng)期臨床工作中發(fā)現(xiàn)，部分SLN 陽(yáng)性患者進(jìn)一步的腋窩手術(shù)中并沒(méi)有找到前哨以外的轉(zhuǎn)移病灶，而數(shù)據(jù)表明這樣的比例髙達(dá)一半［2］。美國(guó)外科學(xué)會(huì)腫瘤小組ACOSOGZ2011 隨機(jī)試驗(yàn)結(jié)果顯示，僅有1～2 枚陽(yáng)性SLN 的患者，配合其他輔助治療手段，可不需要進(jìn)一步行腋窩手術(shù)［3］。因此，本研究的目的是回顧性分析在SLN 陽(yáng)性的乳腺癌中，研究非前哨淋巴結(jié)（nonsentinel lymph node，NSLN）轉(zhuǎn)移的相關(guān)高危因素，篩選出NSLN 轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)較低的患者，使其免于ALND，避免過(guò)度治療。

1 資料與方法

1.1 病例資料

回顧性分析2015年3月—2018年12月就診于廈門醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院成功行SLNB，且SLN病理結(jié)果為陽(yáng)性，隨即又行ALND 的98例乳腺癌患者的臨床病理資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合Z2011 試驗(yàn)納入標(biāo)準(zhǔn)的cT1-2N0浸潤(rùn)性導(dǎo)管乳腺癌；（2）行SLNB 并成功檢出SLN，且繼續(xù)行ALND；（3）術(shù)前未行新輔助放化療；（4）病理資料完整。雙側(cè)乳腺癌、行新輔助化療的患者排除在外。

1.2 SLNB方法

患者全麻后，將示蹤劑（亞甲藍(lán)注射液2 mL 聯(lián)合納米碳混懸注射液1 mL）注射于患側(cè)乳腺乳暈區(qū)皮下、腫物周圍皮下組織或原發(fā)腫瘤殘腔附近組織中。局部按摩10～15 min。自原發(fā)腫瘤部位外緣做弧形切口，潛行游離皮瓣，分離脂肪、結(jié)締組織，尋找藍(lán)染的淋巴管后，追蹤至藍(lán)染淋巴結(jié)，標(biāo)記為SLN，取出后行術(shù)中冰凍，若診斷為陽(yáng)性，則一期行ALND；若術(shù)中冰凍切片診斷為SLN 陰性，所有組織送病理檢查，石蠟切片病理發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移則二期行ALND。

1.3 淋巴結(jié)狀態(tài)評(píng)估

SLN 陽(yáng)性定義為術(shù)中冰凍切片陽(yáng)性，或石蠟切片常規(guī)HE 染色，病理診斷為陽(yáng)性。根據(jù)美國(guó)癌癥聯(lián)合委員會(huì)（American Joint Committee on Cancer，AJCC）第7版乳腺癌分期標(biāo)準(zhǔn)，SLN轉(zhuǎn)移灶大小包括孤立腫瘤細(xì)胞群（ITCs，轉(zhuǎn)移灶≤0.2 mm）、微轉(zhuǎn)移（轉(zhuǎn)移灶＞0.2 mm 且≤2 mm）和宏轉(zhuǎn)移（轉(zhuǎn)移灶＞2 mm）。

1.4 受體狀態(tài)

根據(jù)免疫組化（immuno histochemistry，IHC）或熒光原位雜交（fluorescencein situhybridization，F(xiàn)ISH）檢測(cè)方法確定雌激素受體（ER）、孕激素受體（PR）及HER2 狀態(tài)。ER 和PR+即視為陽(yáng)性；HER2+++才視為陽(yáng)性。如果患者HER2 為++，則再行熒光原位雜交技術(shù)檢測(cè)，結(jié)果為有擴(kuò)增則同樣視為陽(yáng)性。Ki-67指數(shù)小于14%被認(rèn)為是負(fù)數(shù)。

1.5 臨床病理特征

本研究納入分析NSLN 轉(zhuǎn)移的因素包括患者的年齡、體質(zhì)量指數(shù)（BMI）、絕經(jīng)狀態(tài)、腫瘤位置、原發(fā)腫瘤直徑、SLN 陽(yáng)性數(shù)目、受體狀態(tài)、組織學(xué)分級(jí)、Ki-67 指數(shù)、脈管浸潤(rùn)情況等信息。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

數(shù)據(jù)應(yīng)用SPSS 22.0 統(tǒng)計(jì)軟件分析。對(duì)兩組間臨床病理資料采用χ2檢驗(yàn)或Fisher 精確概率法進(jìn)行單因素分析。在單因素分析中有意義因素納入logistic 回歸進(jìn)行多因素分析。P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般情況

患者性別均為女性，中位年齡47（33～78）歲，平均年齡（51.3±4.7）歲，98例SLN 病理結(jié)果為陽(yáng)性的乳腺癌患者中，NSLN 陽(yáng)性33例，NSLN 陰性65例。有89例患者為SLN 宏轉(zhuǎn)移，其中42例發(fā)生NSLN 轉(zhuǎn)移，有7例患者為SLN 微轉(zhuǎn)移，其中4例發(fā)生NSLN轉(zhuǎn)移，有2例患者為SLN 孤立腫瘤細(xì)胞群，未發(fā)現(xiàn)NSLN轉(zhuǎn)移。

2.2 NSLN轉(zhuǎn)移的單因素分析

本研究收集98例SLN 陽(yáng)性乳腺癌患者的年齡、BMI、絕經(jīng)狀態(tài)、腫瘤位置、原發(fā)腫瘤直徑、SLN 陽(yáng)性數(shù)目、受體狀態(tài)、組織學(xué)分級(jí)、Ki-67 指數(shù)、脈管浸潤(rùn)情況進(jìn)行單因素分析。結(jié)果顯示：組織學(xué)分級(jí)（P=0.021）、SLN 陽(yáng)性個(gè)數(shù)≥3（P=0.013）、和脈管浸潤(rùn)（P=0.000）是NSLN 轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)因素。年齡（P=0.631）、BMI（P=0.698）、絕經(jīng)狀態(tài)（P=0.302）、腫瘤位置（P=0.593）、原發(fā)腫瘤直徑（P=0.258）、受體狀態(tài)（P=0.258）、Ki-67 指數(shù)（P=0.131）與NSLN 轉(zhuǎn)移無(wú)關(guān)，見(jiàn)表1。

表1 早期乳腺癌NSLN轉(zhuǎn)移相關(guān)危險(xiǎn)因素的單因素分析Tab.1 The univariate analysis of risk factors related to NSLN metastasis in early breast cancer

2.3 影響乳腺癌患者NSLN 轉(zhuǎn)移的多因素logistic回歸分析

以NSLN 有無(wú)轉(zhuǎn)移作為因變量，將上述單因素分析有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的組織學(xué)分級(jí)、SLN 陽(yáng)性個(gè)數(shù)和脈管浸潤(rùn)3 種因素作為自變量納入logistic 回歸模型，結(jié)果顯示脈管浸潤(rùn)情況（OR=1.95，95%CI2.33～4.58，P=0.001）對(duì)NSLN 病理結(jié)果有影響，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），是預(yù)測(cè)NSLN 轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

3 討論

SLN 是原發(fā)腫瘤轉(zhuǎn)移所累及的第一站淋巴結(jié)，自20 世紀(jì)90年代開(kāi)展SLNB 以來(lái)，大量臨床研究表明，其在評(píng)估乳腺癌患者腋窩淋巴結(jié)狀態(tài)方面，具有安全性、有效性與準(zhǔn)確性［4］。對(duì)于SLN 陰性的早期患者無(wú)需實(shí)施ALND，當(dāng)SLN 活檢陽(yáng)性時(shí)，需要進(jìn)一步行ALND。但大量數(shù)據(jù)提示，大約40%～70%的SLN 陽(yáng)性乳腺癌患者腋窩NSLN 未發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移［5］，對(duì)這部分患者來(lái)說(shuō)，僅切除前哨淋巴結(jié)即可達(dá)到治療作用，進(jìn)一步行ALND 不起任何治療作用，反而增加腋窩淋巴結(jié)清掃術(shù)并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。本研究中98例SLN 活檢陽(yáng)性患者中66.3%（65/98）的患者腋窩NSLN 未發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移，提示這部分患者無(wú)需進(jìn)一步行ALND。其中SLN 1～2 枚陽(yáng)性的患者中，NSLN 陽(yáng)性者僅占28.0%（21/75）。

脈管浸潤(rùn)是腫瘤的血管浸潤(rùn)及淋巴管浸潤(rùn)，癌細(xì)胞通過(guò)淋巴管或血管最終轉(zhuǎn)移至區(qū)域淋巴結(jié)和遠(yuǎn)處器官。有研究顯示，脈管浸潤(rùn)是NSLN 轉(zhuǎn)移的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素［6-7］。這與我們的研究一致，脈管浸潤(rùn)使發(fā)生NSLN 轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)明顯增加（OR=1.95，95%CI2.33～4.58，P=0.001），是NSLN 的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。脈管浸潤(rùn)患者NSLN 轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)是脈管浸潤(rùn)陰性患者的數(shù)倍。因此有脈管浸潤(rùn)時(shí)，應(yīng)慎重保留腋窩淋巴組織。

SLN 陽(yáng)性個(gè)數(shù)在MSKCC、Turkish 等列線圖模型中均為獨(dú)立危險(xiǎn)因素［8-9］。在MSKCC 列線圖中，NSLN 轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)隨著SLN 陽(yáng)性個(gè)數(shù)的增加而增大［8］。本研究單因素分析結(jié)果顯示：SLN 陽(yáng)性個(gè)數(shù)1～2 或≥3 患者中，NSLN 轉(zhuǎn)移的患者分別為26.6%、63.2%，與Tan等［10］的報(bào)道一致。

組織學(xué)分級(jí)與乳腺癌的生物學(xué)特征密切相關(guān)，一般認(rèn)為隨著癌細(xì)胞分化程度由高、中、低、未排列，其惡性程度逐漸增高。乳腺癌Nootingham 聯(lián)合組織學(xué)分級(jí)（NCHG）根據(jù)腺管形成、細(xì)胞核的多形性及核分裂計(jì)數(shù)三方面來(lái)綜合評(píng)估。本研究單因素分析結(jié)果顯示：組織學(xué)分級(jí)（P=0.021）提示與NSLN 轉(zhuǎn)移相關(guān)，與王文彥等［11］的研究符合。

眾所周知，SLN 陽(yáng)性大小對(duì)NSLN 轉(zhuǎn)移有重要意義，SLN 轉(zhuǎn)移為ITCs 中只有一小部分患者發(fā)生NSLN 轉(zhuǎn)移的研究表明，SLN 為微轉(zhuǎn)移時(shí)，即使接受ALND 的患者在總生存時(shí)間（OS）方面也沒(méi)有任何顯著優(yōu)勢(shì)［12］。本研究中，并未發(fā)現(xiàn)SLN 轉(zhuǎn)移大小和NSLN之間的關(guān)系。

本研究分析結(jié)果顯示，HER2 表達(dá)的乳腺癌患者NSLN 轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)并未增加。類似地，Gur等［13］的研究也同樣證實(shí)HER2 的表達(dá)陽(yáng)性患者NSLN 轉(zhuǎn)移的可能性并未顯著增加。另外，盡管有研究表明Ki-67對(duì)乳腺癌預(yù)后及化療敏感性評(píng)估具有重要臨床意義［14］，但從本研究結(jié)果看，Ki-67 顯然尚不是NSLN轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，這與大量研究并未發(fā)現(xiàn)NSLN 轉(zhuǎn)移與Ki-67 相關(guān)的觀點(diǎn)一致［15］。這可能與Ki-67僅針對(duì)乳腺癌的部分亞型患者有關(guān)。

基于以上結(jié)果我們可以發(fā)現(xiàn)，脈管是否浸潤(rùn)預(yù)測(cè)乳腺癌NSLN 轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)因素。然而有眾多因素都會(huì)對(duì)乳腺癌NSLN 轉(zhuǎn)移產(chǎn)生影響，依然需要更為廣泛的基礎(chǔ)性與臨床性研究，以期能夠以我國(guó)乳腺癌患者的臨床病理表現(xiàn)為基礎(chǔ)構(gòu)建出相應(yīng)預(yù)測(cè)模型，為乳腺癌患者的治療提供更合理的個(gè)體化治療方案。